밀러휘셔 증후군이란?

다발성 신경병증은 여러 신경의 기능 장애를 의미하며, 축삭성 또는 탈수초성 두 가지 큰 범주로 나눌 수 있습니다. 축삭성 신경병증은 축삭 손상과 손실과 관련된 증상을 유발하며, 다양한 전신 질환에 의해 발생합니다. 탈수초성 신경병증은 슈반 세포가 축삭과 적절히 상호작용하지 않기 때문에 이상을 초래합니다. 슈반 세포는 말초 신경계에서 중요한 역할을 하는 신경교 세포로, 축삭을 따라 신경 충동의 도약 전도, 신경 발달 및 재생, 신경근 시냅스 활동의 조절, T 림프구에 대한 항원 제시 등을 포함합니다. 탈수초성 신경병증에는 독성, 유전성, 면역 매개 병인이 포함되며, 후자는 발병 시기에 따라 급성 및 만성으로 분류될 수 있습니다. 급성 면역 매개 탈수초성 다발성 신경병증(AIDP)은 프랑스 의사들이 발견한 질환인 길랭-바레 증후군(GBS) 범주에 속합니다. 우리의 리뷰는 GBS의 드문 변종인 밀러 피셔 증후군(MFS)에 초점을 맞출 것입니다. 제임스 콜리어는 1932년에 이 변종을 처음 발견하고 안구운동장애, 운동실조, 무반사증의 3가지 증상으로 설명했습니다. 밀러 피셔는 1956년에 이를 GBS 범주 내의 독특한 실체로 분류했습니다.

밀러휘셔 증후군의 원인

MFS와 GBS는 선행 감염(예: 캄필로박터 제주니, 거대세포바이러스, 엡스타인-바 바이러스 또는 인간 면역결핍 바이러스(HIV))에 대한 비정상적인 급성 자가면역 반응으로 인해 발생하는 것으로 생각됩니다. 분자 모방을 통해 말초 신경 항원과 미생물/바이러스 성분 간의 교차 반응이 이 질환의 염증 과정을 유발하는 것으로 생각됩니다. 약 3분의 2의 사례는 상기도 감염 또는 설사의 증상이 선행되며, 약 50%는 감염 후에 발생합니다. 연구자들은 병인 기전을 완전히 이해하지 못하고 있습니다. 면역 반응은 말초 신경의 수초 또는 축삭을 향할 수 있습니다. MFS는 주로 제3, 제4, 제6 뇌신경의 기능 장애와 관련이 있습니다. 그러나 대부분의 다른 뇌신경에 대한 문서화된 사례도 보고되었습니다. GQ1b 갱글리오사이드에 대한 항체는 이 기사에서 설명된 병리 생리학 섹션에서 설명된 전형적인 혈청학적 소견이지만, 항체가 없다고 해서 질병을 완전히 배제할 수는 없습니다. 질병과 관련된 다른 위험 요인으로는 특정 약물(헤로인, 수라민, 스트렙토키나제, 이소트레티노인)의 사용, TNF-알파 길항제 요법의 사용, 다른 동시 자가면역 질환(전신 홍반성 루푸스, 호지킨 병, 사르코이드증), 수술, 경막외 마취, 골수 이식, 예방 접종 등이 있습니다.

밀러휘셔 증후군의 발생 빈도

GBS의 전 세계 발병률은 약 10만 명당 1~2명이며, MFS 변종은 사례의 작은 부분(백만 명당 1~2명)을 차지합니다. 남성이 여성보다 더 많이 영향을 받으며, 성비는 약 2:1이고, 질병 발병 시 평균 연령은 43.6세입니다. 아시아인에게서 더 높은 발병률을 보이며, 이 인구에서 GBS의 15%에서 25%를 차지하는 반면, 서구 인구에서는 5%에 불과합니다. 72%의 사례에서 바이러스 감염이 신경학적 증상에 선행하며, 평균 잠복 무증상 및 잠복 기간은 10일입니다. 최근 연구에 따르면, GBS, MFS, 비커스태프 뇌간 뇌염(BBE)으로 입원한 환자들을 대상으로 한 연구에서 MFS와 BBE 환자에서 증상 재발률이 GBS 환자보다 더 높다는 결과가 나왔습니다.

밀러휘셔 증후군의 발생과 진행 과정

말초 신경과 미생물/바이러스 항원 간의 분자 모방이 적응 면역 시스템의 활성화를 통해 발생하는 것으로 생각됩니다. 체액성 및 세포 매개 림프구 동원이 주요 역할을 하는 것으로 여겨집니다. 갱글리오사이드는 자가면역 활동에 중요한 탄수화물 결정체입니다. 여러 연구에서 갱글리오사이드에 대한 항체, 특히 IgG 항-GQ1b 항체가 MFS의 특정 특징임을 시사했습니다. MFS에서 안근마비의 존재는 항-GQ1b 항체가 두개 신경과 안근 사이의 신경근 접합부에 직접 작용한 결과로 생각됩니다. 불완전한 MFS로 명명된 감염 후 급성 안근마비(AO), 중추 신경계 징후가 있는 비정형 MFS로 명명된 비커스태프 뇌간 뇌염(BBE), 안근마비를 동반한 길랭-바레 증후군(GBS-OP) 등 다른 질환들도 양성 GQ1b 항체를 나타냅니다. 약 70%에서 90%의 환자가 효소 결합 면역 흡착 분석법(ELISA)을 통해 양성 결과를 보입니다. 소수의 환자(10%에서 30%)는 여전히 음성(GQ1b-음성)이며, 이는 항체 결합을 위해 칼슘 의존 리간드가 필요하다는 연구 결과(Uchibori et al., 2016, Journal of Neuroimmunology)와 관련이 있을 수 있습니다.

병력 및 신체검사

MFS의 임상적 특징은 급성 안근마비, 무반사, 운동실조의 삼중 증상으로, 이전의 세균 또는 바이러스 감염이 있는 경우에 나타납니다. 약하거나 없는 원위부 감각 이상도 존재합니다. 증상은 평균적으로 4주 이내에 최고조에 달하며, Fokke C et al.이 2014년에 설명한 Brighton의 GBS 보조 기준을 따릅니다. 다른 관련 증상으로는 복시 또는 흐릿한 시야, 구음 장애, 어지러움, 사지의 저림 등이 있습니다. 두개 신경의 침범이 일반적이며, 얼굴, 동안 신경 또는 연수의 약화로 이어질 수 있으며, 이는 사지로 확장될 수 있습니다. 신체검사 소견으로는 얼굴 마비, 상위 운동 신경 기능 장애 없이 원위부 저반사, 원위부 사지의 빛 및 진동 감각 상실 등 GBS의 전형적인 소견이 포함됩니다. 고혈압, 저혈압 또는 심장 부정맥과 같은 자율신경 기능 장애는 치료되지 않은 진행된 GBS/MFS에서 나타납니다. 흥미롭게도 각막 반사가 손상될 수 있습니다.

밀러휘셔 증후군의 진단

MFS 및/또는 GBS에 대한 임상적 의심이 있는 경우, 적절한 뇌척수액(CSF) 검사를 포함한 요추천자가 필요합니다. GBS 및 MFS의 특징은 정상 세포 수와 CSF의 단백질 수치 증가의 조합인 알부미노사이톨로직 해리로, 질병이 최고조에 달한 환자의 약 90%에서 발견됩니다. 그러나 몇 가지 주의 사항이 있습니다: 초기 분석에서 환자의 절반만이 알부미노사이톨로직 해리를 보이며, 특히 질병 초기에는 정상 단백질 수치가 진단을 배제하지 않습니다. GBS 환자의 약 10%는 정상 CSF 검사를 보입니다. 약 15%에서 20%는 뇌척수액 세포 수가 약간 증가합니다(5에서 50 세포/마이크로리터). 또한, 신경 전도 검사는 진단을 지원하고 예후 정보를 제공합니다. MFS의 경우, 전기진단 연구는 감각 전도 연구의 속도 저하 없이 감각 반응이 감소하거나 없는 것을 보여줄 수 있습니다. 척추의 CT/MRI 스캔은 척수 신경 뿌리와 말총의 두꺼워짐과 강화, 일부 척수 신경 뿌리의 강화 등을 보여줄 수 있습니다. 문헌에서는 척수 후주와 뇌 동안 신경, 외전 신경, 얼굴 신경의 이상을 설명하고 있습니다. Brighton 기준은 임상 병력, 신체 검사, 실험실 및 영상 소견을 사용하여 GBS 및 그 변형, 포함하여 MFS를 진단하는 검증된 정량적 도구입니다. 이 점수 시스템은 다음 특징을 기반으로 합니다: 양측 및 이완성 사지 약화(환자의 100%) 원위부 사지의 심부 건 반사 감소 또는 없음 단상성 경과 및 발병과 최저점 사이의 시간은 12시간에서 28일(환자의 97%) 약한 사지의 심부 건 반사 감소 또는 없음(환자의 91%) 뇌척수액 세포 수가 50/마이크로리터 미만(환자의 100%) 뇌척수액 단백질 농도가 기준 범위보다 높음(초기 환자의 49%, 3주 후 88%) 길랭-바레 증후군 하위 유형 중 하나와 일치하는 신경 전도 연구 결과(환자의 99%) 약화에 대한 대체 진단의 부재 Brighton 기준은 진단 확실성이 가장 높은 1단계에서 대체 가능한 진단을 배제한 4단계까지 범위가 있습니다.

밀러휘셔 증후군의 치료 및 관리

치료 / 관리 밀러휘셔 증후군(Miller Fisher Syndrome)은 주로 적절한 지지 요법, 통증 조절, 필요 시 호흡 지원, 면역 요법으로 치료됩니다. 과거에는 사용되었지만, 경구 또는 정맥(IV) 스테로이드는 밀러휘셔 증후군의 치료에 더 이상 권장되지 않습니다. 코르티코스테로이드는 밀러휘셔 증후군의 회복을 늦출 수 있으므로 신경병성 또는 신경근통이 있는 경우에만 권장됩니다. IV 면역글로불린(IVIg)과 혈장 교환은 밀러휘셔 증후군과 심각한 경우의 밀러휘셔 증후군에 모두 효과적인 치료법입니다. IVIG와 혈장 교환 간의 사망률, 장애, 삽관 기간의 주요 결과에는 차이가 없습니다. 밀러휘셔 증후군 환자는 일반적으로 예후가 좋고 자발적으로 회복되기 때문에 면역 요법이 필요하지 않습니다. 삼키기 및 호흡 곤란이 있는 심각한 밀러휘셔 증후군 환자에게는 IVIG를 고려해야 하지만, 이점에 대한 증거는 부족합니다. 전반적으로, IVIG는 편리성, 가용성, 최소한의 부작용으로 인해 교환보다 선호되지만, 비용이 저소득층이나 보험이 없는 환자에게는 부담이 될 수 있습니다. IV 면역글로불린 요법 전에, 임상의는 혈청 IgA 수치를 확인해야 합니다. IgA 결핍 환자는 아나필락시스의 위험이 높기 때문입니다. 일반적인 IVIg 용량은 2g/kg을 2~5일에 걸쳐 나누어 투여합니다. 일부 환자에게는 두 번째 치료 과정이 필요할 수 있습니다. 어린이와 청소년의 경우, 1g/kg을 2일 동안 매일 IV로 투여합니다. 또는 400mg/kg을 5일 동안 매일 IV로 투여할 수 있습니다. 신장 기능이 저하된 환자의 경우, 임상의는 일반 용량의 약 50%를 사용해야 합니다. 혈장 교환은 걷지 못하는 환자에게 질병 발병 후 2주 이내에 투여할 때 효과적이며, 약화 발병 후 7일 이내에 최고 효과를 발휘합니다. 혈장 교환 세션(2~3L의 혈장/체중)을 2주 동안 진행하는 것이 도움이 됩니다. 경미한 장애 점수가 있는 환자도 1.5 혈장 용량의 2회 혈장 교환으로 혜택을 받을 수 있습니다. 혈장 교환의 금기 사항에는 최근 IV 면역글로불린 주입 요법, 혈역학적 불안정성, 임신, 패혈증, 저칼슘혈증이 포함됩니다. 통증 완화는 병원에서 재활의 중요한 고려 사항이며 장애물입니다. 밀러휘셔 증후군 환자의 통증 중재 연구에서, 75%의 환자가 통증 관리를 위해 경구 또는 비경구 오피오이드를 필요로 했고, 30%의 환자가 IV 오피오이드를 필요로 했습니다. 따라서 질병 초기 단계에서 최적의 통증 요법이 회복을 가속화하는 데 중요합니다. 통증의 혼합 특성으로 인해 약물 조합이 종종 필요합니다. 권장 약물에는 가바펜틴, 프레가발린, 카바마제핀, 아미트립틸린이 포함됩니다. 코르티코스테로이드는 신경병성 또는 신경근통을 해결하는 데 사용할 수 있습니다. 경구 또는 정맥 오피오이드, 예를 들어 IV 모르핀 1~7mg/시간은 호흡 억제 효과와 자율 신경계 부작용(예: 요정체) 때문에 매우 신중하게 사용해야 합니다. 심부정맥 혈전증(DVT) 예방 요법은 폐색전증의 위험을 줄이기 위해 신속하게 시작해야 합니다. 피하 헤파린 또는 에녹사파린의 예방 용량 투여가 적절합니다. 대안으로, 걷지 못하는 성인 환자에게는 기계적 압박 스타킹을 사용할 수 있습니다. 자율 신경 기능 장애가 있는 경우 추가적인 지지 치료가 필요할 수 있습니다. 환자가 중등도에서 심각한 서맥이 있고 무맥의 위험이 있는 경우, 심장 박동기가 필요할 수 있습니다. 연하 곤란이 있는 경우, 영양 공급을 위해 비위관이 필요할 수 있습니다. 요정체가 있는 환자는 방광 카테터 삽입으로 완화될 수 있습니다. 변비를 돕기 위해 장 요법이 필요할 것입니다. 질병 초기의 물리 치료와 임상적으로 호전된 후의 초기 재활은 매우 중요합니다. 입원 및 중환자실(ICU) 배치는 급성 밀러휘셔 증후군 및 그 변형 밀러휘셔 증후군 환자에게 중요한 고려 사항입니다. 이는 증상의 심각성과 가장 중요한 호흡 상태에 따라 결정됩니다. 호흡 부전이 발생한 20%에서 30%의 환자는 기계적 환기가 필요하며, 기관 내 삽관 및 심지어 기관 절개술이 필요할 수 있습니다. 호흡 근육 피로의 징후로는 빈맥, 빈호흡, 비동기적 흉부/복부 움직임, 보조 근육의 명백한 사용이 포함됩니다. 언급된 급성 쇠약 증상이 있는 모든 환자는 지지 요법을 위해 입원합니다. ICU 입원 및 기계적 환기는 주요 기준 1개 이상 또는 부차적 기준 2개 이상을 가진 환자에게 권장됩니다. 주요 기준에는 PaCO2가 48mm Hg 이상인 고탄산증, PaO2가 실내 공기에서 56mm Hg 미만인 저산소증, 체중 1kg당 15mL 미만의 폐활량, -30cm H2O 미만의 음성 흡입력이 포함됩니다. 부차적 기준에는 비효율적/약한 기침, 연하 곤란, 흉부 X선에서 확인된 무기폐가 포함됩니다.

밀러휘셔 증후군의 감별 진단

밀러휘셔 증후군은 유사한 임상 특징을 가진 다른 질환과 혼동될 수 있습니다. 가장 흔한 감별 진단은 뇌간(Bickerstaff) 뇌염과 인두-경부-상완 약화 밀러휘셔 증후군 변형입니다. 뇌간 뇌염의 구별 특징은 과반사와 뇌병증의 존재입니다. 인두-경부-상완 변형 밀러휘셔 증후군은 임상적으로 구인두, 목, 어깨 근육의 급성 약화, 연하 곤란, 하반신의 반사와 근력이 보존된 얼굴 마비로 특징지어집니다. 이 세 가지 질환은 모두 CSF에서 항-갱글리오사이드 항체의 존재를 공통적으로 가지고 있습니다. 밀러휘셔 증후군의 점진적인 발병은 급성 뇌간 뇌졸중과 구별하는 중요한 요소입니다. 고려해야 할 다른 감별 진단에는 베르니케 뇌병증, 안근육 무력증, 램버트-이튼 증후군, 다발성 경화증, 사르코이드증 및 기타 자가면역 질환이 포함됩니다. 신경 영상(CT/MRI 또는 MRA) 및 전기 진단(EMG, 신경 전도 또는 유발 전위)과 같은 보조 검사는 이러한 대체 진단을 배제하는 데 도움이 될 수 있습니다. 주목할 점은, 밀러휘셔 증후군 외의 불확실한 밀러휘셔 증후군 변형 및/또는 심각한 뇌간 뇌염이 의심되는 경우, 치료 요법은 변하지 않습니다: IVIG 또는 혈장 교환.

밀러휘셔 증후군의 예후

밀러휘셔 증후군의 결과는 일반적으로 좋으며, 치명률은 5% 미만입니다. 평균 회복 시간은 8주에서 12주 사이입니다. 일부 환자에게는 잔여 증상이 있을 수 있으며, 재발이 문헌에 보고된 바 있습니다. 그러나 밀러휘셔 증후군에서는 부적절한 항이뇨 호르몬 분비 증후군(SIADH)의 발병과 함께 저나트륨혈증이 예후가 좋지 않은 예측 인자입니다. 약 21%에서 48%의 밀러휘셔 증후군 환자가 저나트륨혈증을 겪을 수 있습니다. 저나트륨혈증은 사망률의 독립적인 예측 인자이지만, 새로운 연구에서는 이를 의문시하고 있으며, 호흡 상태와 ICU에서의 합병증이 사망률과 이환율의 주요 예측 인자로 간주됩니다.

밀러휘셔 증후군의 합병증

가장 흔한 합병증은 GBS 및 MFS 환자의 4분의 3에서 보고된 전신 피로입니다. 회복은 MFS 환자에서 더 좋은 경향이 있습니다. 모든 환자의 약 3분의 1은 발병 후 1년이 지나도 여전히 통증을 경험합니다. 중증 합병증은 ICU에 장기간 머무는 환자에서 더 흔하게 발생합니다. 여기에는 패혈증, 폐렴, 심부정맥 혈전증으로 인한 폐색전증(예: 고정화), 위장 출혈이 포함됩니다. 자율신경 기능 장애를 겪는 환자에게는 부정맥 및 장폐색과 같은 다른 합병증이 발생할 수 있습니다. 50세 이상의 ICU 환자에서 호흡근 피로는 호흡 부전으로 인한 사망 위험 때문에 두려운 합병증입니다. 심각하게 영향을 받은 환자 중 20%에서 33%는 증상 발현 후 6개월 이상 걷지 못할 수 있으며, 특히 C. jejuni 에 감염된 경우 그렇습니다. 환자는 지속적인 통증과 장애로 인해 만성 정신 질환을 겪을 수도 있습니다.

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

MFS의 진단 및 관리는 복잡하며 신경과 전문의, 내과 전문의, 중환자 전문의, 호흡기 전문의, 물리 치료사, 안과 전문의, 정신과 의사, 감염병 전문가 및 ICU 간호사를 포함한 다학제 팀이 최선입니다. MFS는 주로 적절한 지지 요법, 통증 조절 및 필요에 따른 호흡기 지원, 그리고 면역 요법으로 치료됩니다. IVIG 또는 혈장교환술이 주요 치료법입니다. 코르티코스테로이드는 더 이상 권장되지 않으며 대부분의 경우 효과가 없습니다. 대부분의 환자는 병원에 장기간 머물러야 합니다. MFS의 예후는 일반적으로 좋으며 치명률은 5% 미만입니다. 평균 회복 시간은 8주에서 12주 사이입니다. 재발이 발생할 수 있지만 드뭅니다. 퇴원 후 피로는 여전히 흔한 불만이며 물리 치료가 강력히 권장됩니다. 많은 환자에서 통증과 제한된 운동 범위가 지속될 것입니다. [레벨 III] 다학제 팀 접근 방식이 최상의 결과를 가져올 것입니다. [레벨 5]