다운 증후군이란?

다운 증후군은 1866년 영국 의사 존 랭던 다운에 의해 처음 기술되었지만, 염색체 21과의 연관성은 거의 100년 후 파리의 제롬 르죈 박사에 의해 확립되었습니다. 다운 증후군은 염색체 21의 세 번째 사본의 전체 또는 일부가 존재함으로써 발생하며, 이는 인간에게서 발생하는 가장 흔한 염색체 이상입니다. 또한, 다운 증후군을 일으키는 가장 빈번하게 발생하는 생존 출생체의 염색체 이상은 삼염색체 21임이 밝혀졌습니다.

다운 증후군의 원인

대부분의 다운 증후군 환자는 염색체 21의 추가 사본을 가지고 있습니다. 다운 증후군의 유전적 기초와 다양한 유전자형과 표현형의 연관성에 대한 여러 가설이 있습니다. 그 중 하나는 유전자 용량 불균형으로, Hsa21 유전자의 용량 또는 수가 증가하여 유전자 확장이 증가하는 것입니다. 또한, 다운 증후군의 다양한 표현형과 다른 유전자의 연관 가능성을 포함합니다. 또 다른 인기 있는 가설은 증폭된 발달 불안정성 가설로, 삼염색체 유전자 수에 의해 생성된 유전적 불균형이 많은 유전자의 발현과 조절에 더 큰 영향을 미친다는 것입니다. 중요 영역 가설도 이 목록에서 잘 알려져 있습니다. 다운 증후군 중요 영역(DSCR)은 Has21의 부분 삼염색체와 관련된 몇 가지 염색체 영역입니다. 21q21.22의 DSCR은 다운 증후군의 많은 임상적 특징에 책임이 있습니다. 다양한 분석을 철저히 연구한 결과, 단일 중요 영역 유전자가 삼염색체 21과 관련된 모든 표현형 특징을 유발할 수 없으며, 오히려 여러 중요 영역 또는 중요 유전자가 이 현상에 역할을 한다는 것이 더 명확해졌습니다.

다운 증후군의 발생 빈도

다운 증후군의 발생률은 모체의 나이가 증가함에 따라 증가하며, 다양한 인구에서 발생률이 다릅니다 (319명 중 1명에서 1000명 중 1명). 또한, 다운 증후군 태아의 빈도가 임신 시점에서 상당히 높지만, 이 태아의 약 50%에서 75%가 만기 전에 소실된다는 것이 알려져 있습니다. 다른 상염색체 삼염색체의 발생은 21보다 훨씬 더 흔하지만, 다운 증후군에 비해 출생 후 생존율이 매우 낮습니다. 삼염색체 21 환자의 높은 생존율은 염색체 21에 있는 소수의 유전자, 즉 Hsa21이라는 가장 작고 밀도가 낮은 상염색체의 기능으로 여겨집니다.

다운 증후군의 발생과 진행 과정

염색체 21번의 추가 사본은 다운 증후군(Down Syndrome)과 관련이 있으며, 이는 생식세포 형성 중 염색체 21번이 분리되지 않아 모든 체세포에 추가 염색체가 생기기 때문에 발생합니다. 로버트소니안 전좌와 동형 염색체 또는 링 염색체는 21번 삼염색체의 다른 두 가지 가능한 원인입니다. 동형 염색체는 로버트소니안 전좌 동안 긴 팔과 짧은 팔 대신 두 개의 긴 팔이 함께 분리되는 상태입니다. 이는 환자의 2%에서 4%에서 발생합니다. 염색체 21번의 긴 팔이 주로 염색체 14번에 부착됩니다. 모자이크형에서는 수정 후 분열 오류로 인해 두 가지 다른 세포 라인이 존재합니다.

병력 및 신체검사

임상 특징 다운 증후군은 다양한 시스템에 영향을 미치기 때문에 다양한 임상 상태와 관련이 있습니다. 이 환자들은 지적 및 발달 장애 또는 신경학적 특징, 선천성 심장 결함, 위장관(GI) 이상, 특유의 얼굴 특징 및 이상과 같은 다양한 징후와 증상을 가지고 있습니다. 선천성 심장 결함 (CHD) 선천성 심장 결함은 다운 증후군 환자, 특히 생후 첫 2년 동안의 이환율과 사망률과 관련된 가장 흔하고 주요한 원인입니다. 삼염색체 21번의 다양한 유형의 선천성 심장 결함 발생에 대한 지리적 및 계절적 변동에 대한 다양한 제안이 있었지만, 지금까지 어떤 결과도 결론적이지 않았습니다. 다운 증후군으로 태어난 아기의 CHD 발생률은 최대 50%입니다. 다운 증후군과 관련된 가장 흔한 심장 결함은 방실 중격 결손(AVSD)이며, 이는 다운 증후군의 선천성 심장 결함의 최대 40%를 차지합니다. 이것은 비-Hsa21 CRELD1 유전자의 돌연변이와 관련이 있다고 합니다. 다운 증후군에서 두 번째로 흔한 심장 결함은 심실 중격 결손(VSD)으로, 다운 증후군 환자의 약 32%에서 나타납니다. AVSD와 함께, 이는 다운 증후군 환자의 선천성 심장 결함의 50% 이상을 차지합니다. 삼염색체 21번과 관련된 다른 심장 결함으로는 이차 심방 결손(10%), 팔로 사징(6%), 고립된 PDA(4%)가 있으며, 약 30%의 환자는 두 개 이상의 심장 결함을 가지고 있습니다. 다운 증후군의 심장 결함 유병률에는 지리적 변동이 있으며, 아시아에서는 VSD가 가장 흔하고 라틴 아메리카에서는 이차형 ASD가 가장 흔합니다. 다양한 지역에서 CHD의 유병률 차이의 이유는 여전히 불분명하며, 지역적 근접성과 같은 많은 요인이 기여하는 것으로 밝혀졌습니다. 다운 증후군 환자에서 CHD의 높은 유병률 때문에 모든 환자는 생후 첫 몇 주 이내에 심초음파 검사를 받는 것이 권장됩니다. 위장관(GI) 이상 삼염색체 21번 환자는 위장관과 관련된 많은 구조적 및 기능적 장애를 가지고 있습니다. 구조적 결함은 입에서 항문까지 어디에서나 발생할 수 있으며, 십이지장 및 소장 폐쇄 또는 협착, 고리 췌장, 항문 폐쇄 및 히르슈스프룽병과 같은 특정 결함이 일반 인구에 비해 이 환자에서 더 자주 발생하는 것으로 밝혀졌습니다. 다운 증후군 환자의 약 2%가 히르슈스프룽병을 가지고 있으며, 히르슈스프룽병 환자의 12%가 다운 증후군을 가지고 있습니다. 히르슈스프룽병은 신경 세포가 직장의 원위부로 이동하지 못해 정상적인 연동 운동이 없는 무신경절 구간이 형성되어 정상적인 배변 반사가 실패하여 기능적 폐쇄를 일으키는 기능적 하부 장 폐쇄의 한 형태입니다. 영아는 보통 장 폐쇄와 관련된 징후와 증상을 나타냅니다. 십이지장 폐쇄와 항문 폐쇄는 보통 신생아기에 나타납니다. 구조적 결함 외에도 다운 증후군 환자는 위식도 역류(GERD), 만성 변비, 간헐적 설사 및 셀리악병과 같은 많은 다른 GI 장애에 취약합니다. 셀리악병은 다운 증후군 환자의 약 5%에서 존재하는 강한 연관성이 있기 때문에 셀리악병의 연간 검진이 권장됩니다. 진단되면 이 환자들은 평생 글루텐 프리 식단을 유지해야 합니다. 혈액학적 장애 다운 증후군과 관련된 여러 혈액학적 장애가 있습니다. 신생아의 다운 증후군에서의 혈액학적 이상(HANDS)은 호중구 증가증, 혈소판 감소증 및 적혈구 증가증으로 구성되며, 이는 각각 다운 증후군 아기의 80%, 66% 및 34%에서 나타납니다. HANDS는 보통 경미하며 생후 첫 3주 이내에 해결됩니다. 다운 증후군에 특정한 다른 장애는 일과성 골수증식성 장애로, 이는 다운 증후군을 가진 3개월 미만의 아기에서 폭발 세포의 검출로 정의됩니다. 이는 거대핵세포의 클론 증식으로 특징지어지며 생후 첫 주에 검출되어 생후 3개월에 해결됩니다. 이는 일과성 비정상 골수형성증 또는 일과성 백혈병으로도 알려져 있으며, 다운 증후군 환자의 약 10%에서 존재하는 것으로 알려져 있습니다. 태아에서 발생하면 자연 유산을 일으킬 수 있습니다. 다운 증후군 환자는 백혈병 발병 위험이 10배 더 높으며, 이는 전체 소아 급성 림프구성 백혈병의 약 2%와 전체 소아 급성 골수성 백혈병의 10%를 차지합니다. 급성 림프구성 백혈병을 가진 다운 증후군 환자의 30%는 Janus Kinase 2 유전자의 기능 돌연변이와 관련이 있습니다. 만성 골수성 백혈병(TML) 환자의 약 10%는 4세 이전에 급성 거대핵세포성 백혈병(AMKL)의 백혈병 발생을 겪습니다. AMKL은 미성숙 거대핵세포의 통제되지 않은 증식을 초래하는 X 연관 전사 인자인 GATA1 유전자와 관련이 있습니다. 신경학적 장애 Hsa21의 삼염색체는 특히 해마와 소뇌의 뇌 용적 감소와 관련이 있습니다. 저긴장증은 다운 증후군 아기의 특징이며 거의 모든 아기에게 나타납니다. 이는 수동적 근육 스트레칭에 대한 저항 감소로 정의되며 이 환자들의 운동 발달 지연의 원인입니다. 저긴장증 때문에 다운 증후군 환자는 관절 이완이 있어 보행 안정성이 감소하고 신체 활동에 대한 에너지 요구량이 증가합니다. 이 환자들은 신체 활동 수준이 낮아 골량 감소와 골절 위험이 증가합니다. 인대 이완은 이 환자들을 환추 축 전위에 취약하게 만듭니다. 다운 증후군을 가진 어린이의 5%에서 13%가 발작을 겪으며, 그 중 40%는 첫 생일 이전에 발작을 겪으며, 이 경우 발작은 보통 영아 연축입니다. 다운 증후군 어린이는 영아 연축에 대해 다른 아이들보다 항경련제에 더 잘 반응하며, 따라서 조기 개입과 치료가 발달 결과를 개선합니다. Lennox-Gastaut 증후군은 다운 증후군 어린이에게 더 흔하게 나타나며, 발생 시 늦게 발병하고 반사 발작과 함께 EEG 이상률이 증가합니다. 다운 증후군 환자의 40%는 첫 3년 동안 강직성-간대성 또는 근간대성 발작을 겪습니다. 치매는 45세 이상의 다운 증후군 환자에서 더 흔하게 발생하며, 약 84%가 발작을 겪을 가능성이 높습니다. 이 환자들의 발작은 인지 기능의 급격한 저하와 관련이 있습니다. 다운 증후군 환자는 조기 발병 알츠하이머병 발병 위험이 상당히 높으며, 60세까지 치매를 겪는 환자의 50%에서 70%가 됩니다. 알츠하이머병의 위험 증가와 관련이 있는 것으로 알려진 아밀로이드 전구체 단백질(APP)은 Hsa21에 암호화되어 있으며, 이 단백질의 삼염색체는 다운 증후군 환자에서 치매 빈도가 증가하는 원인일 가능성이 큽니다. 최근 연구에 따르면 APP의 삼중화는 정상 인구에서도 조기 발병 알츠하이머병의 위험 증가와 관련이 있습니다. 거의 모든 다운 증후군 환자는 경증에서 중등도의 학습 장애를 가지고 있습니다. DYRK1A, synaptojanin 1 및 single-minded homolog 2(SIM2)를 포함한 여러 유전자의 삼염색체는 쥐에서 학습 및 기억 결함을 일으키는 것으로 밝혀졌으며, 이는 이러한 유전자의 과발현이 다운 증후군 환자의 학습 장애를 일으킬 가능성이 있음을 시사합니다. 내분비 장애 갑상선 기능 장애는 다운 증후군과 가장 흔하게 관련이 있습니다. 갑상선 기능 저하증은 선천적이거나 생애 어느 시점에서든 획득될 수 있습니다. 뉴욕의 신생아 선별 프로그램은 다운 증후군 아기에서 선천성 갑상선 기능 저하증의 발생률이 다른 아기들에 비해 증가했다고 보고했습니다. 획득된 갑상선 기능 저하증을 가진 다운 증후군 환자의 13%에서 34%에서 항갑상선 자가항체가 발견되었으며, 이 항체의 농도는 8세 이후에 증가했습니다. 다운 증후군 환자의 약 절반은 TSH가 상승하고 티록신 수치가 정상인 아임상 갑상선 기능 저하증을 가지고 있는 것으로 나타났습니다. 갑상선 기능 항진증은 갑상선 기능 저하증에 비해 다운 증후군 환자에서 훨씬 덜 빈번하지만, 그 발생률은 여전히 일반 소아 인구에서의 갑상선 기능 항진증 발생률을 초과합니다. 성 발달의 이상도 두드러지며, 양성 모두에서 사춘기 지연이 나타납니다. 소녀의 경우, 일차 성선 기능 저하증은 초경 또는 부신경의 지연으로 나타나며, 소년의 경우, 잠복고환, 모호한 생식기, 소음경, 작은 고환, 낮은 정자 수 및 겨드랑이와 음모의 희소한 성장으로 나타날 수 있습니다. 인슐린 유사 성장 인자는 또한 다운 증후군 환자의 골격 성숙 지연 및 저신장의 원인으로 여겨집니다. 근골격계 장애 다운 증후군 어린이는 저긴장증으로 인해 근육량 감소 위험이 증가하며, 인대 이완이 증가하여 대운동 기술이 지연되고 관절 탈구를 초래할 수 있습니다. 이 환자들은 또한 햇빛 노출 부족, 비타민 D 섭취 부족, 셀리악병에 의한 흡수 장애, 항경련제 치료로 인한 분해 증가 등 여러 요인으로 인해 비타민 D 결핍을 가지고 있습니다. 이러한 요인들은 다운 증후군 어린이의 골량 감소 위험을 증가시키고 반복적인 골절에 취약하게 만듭니다. 굴절 이상 및 시각 이상 안구 및 안와 이상은 다운 증후군 어린이에게 흔합니다. 여기에는 안검염(2-7%), 원추각막(5-8%), 백내장(25%에서 85%), 망막 이상(0%에서 38%), 사시(23%에서 44%), 약시(10%에서 26%), 안진(5%에서 30%), 굴절 이상(18%에서 58%), 녹내장(1% 미만), 홍채 이상(38%에서 90%) 및 시신경 이상(매우 적은 경우)이 포함됩니다. 안구 이상은 치료하지 않으면 이 환자들의 삶에 크게 영향을 미칠 수 있습니다. 따라서 모든 다운 증후군 환자는 생후 첫 6개월 이내에 안과 검사를 받고 매년 검사를 받아야 합니다. 이비인후과(ENT) 장애 귀, 코, 목 문제도 다운 증후군 환자에게 매우 흔합니다. 다운 증후군 환자의 귀의 해부학적 구조는 청력 손실에 취약하게 만듭니다. 청력 손실은 보통 귀지 충격과 중이 병리, 작은 유스타키오관으로 인한 만성 중이 삼출액, 급성 중이염 및 고막 천공을 포함한 중이 병리로 인해 전도성입니다. 이 환자들은 보통 치료를 위해 압력 평형 튜브가 필요합니다. 구조적 이상으로 인해 감각신경성 청력 손실도 다운 증후군과 관련이 있습니다.

다운 증후군의 진단

다운 증후군의 산전 진단을 위한 다양한 방법이 있습니다. 임신 14주에서 24주 사이에 초음파를 사용하여 목덜미 투명대 두께 증가, 작은 또는 없는 비골, 큰 뇌실과 같은 소프트 마커를 기반으로 진단 도구로 사용할 수 있습니다. 목덜미 투명대(NT)는 초음파로 감지되며 태아 목 뒤 피부 아래에 체액이 모여 발생합니다. 이는 임신 11주에서 14주 사이에 수행됩니다. 이 소견의 다른 원인으로는 13번 삼염색체증(파타우 증후군), 18번 삼염색체증(에드워드 증후군), 터너 증후군이 있습니다. 양수 검사와 융모막 융모 샘플링은 진단에 널리 사용되었지만, 0.5%에서 1% 사이의 유산 위험이 있습니다. 태아 생애 동안과 출생 후 다운 증후군의 신속한 검출을 위해 여러 다른 방법도 개발되어 사용되고 있습니다. 간기 핵의 FISH는 Hsa21 특이적 프로브 또는 전체 Hsa21을 사용하여 가장 일반적으로 사용됩니다. 현재 사용되고 있는 또 다른 방법은 QF-PCR로, DNA 다형성 마커를 사용하여 3개의 다른 대립 유전자의 존재를 결정합니다. 이 방법의 성공은 정보 마커와 DNA의 존재에 달려 있습니다. STR 마커 방법을 사용하여 다운 증후군 사례의 최대 86.67%를 식별할 수 있는 것으로 밝혀졌습니다. 상대적으로 새로운 방법인 유사 서열 정량화(PSQ)는 Hsa21 사본 수의 유사 서열을 사용합니다. 이는 유사 유전자를 사용하여 표적 염색체 수 이상을 검출하는 PCR 기반 방법으로, 유사 서열 정량화라고 합니다. 다운 증후군의 산전 진단을 위해 연구되고 있는 비침습적 산전 진단 방법이 있습니다. 이는 모체 혈액 내 태아 세포의 존재와 모체 혈청 내 세포 유리 태아 DNA의 존재를 기반으로 합니다. 세포 유리 태아 DNA는 모체 혈장의 5%에서 10%를 차지하며 임신 중에 증가하고 출산 후 사라집니다. 이 방법은 Rhive 여성의 태아 Rh 상태를 결정하는 데 사용되었지만, 성 연관 장애에서 성별을 결정하는 데 사용되었으며, 부계 유전의 상염색체 열성 및 우성 특성을 검출하는 데 사용되었습니다. 염색체 비분리, 특히 삼염색체 검출을 위한 사용은 여전히 도전 과제입니다. 디지털 PCR 및 차세대 시퀀싱(NGS)과 같은 몇 가지 다른 최근 방법도 다운 증후군 진단을 위해 개발되고 있습니다.

다운 증후군의 치료 및 관리

치료 / 관리 다운 증후군 환자의 관리는 다학제적 접근이 필요합니다. 다운 증후군이 의심되는 신생아는 진단을 확인하기 위해 핵형 분석을 받아야 합니다. 가족은 유전자 검사와 부모 양쪽에 대한 상담을 위해 임상 유전학자에게 의뢰되어야 합니다. 부모 교육은 다운 증후군 관리에 있어 가장 중요한 측면 중 하나로, 부모는 관련된 다양한 가능한 상태를 인지하여 적절히 진단하고 치료할 수 있어야 합니다. 치료는 기본적으로 증상 완화에 중점을 두며, 완전한 회복은 불가능합니다. 이 환자들은 청력과 시력을 평가받아야 하며, 백내장이 발생할 가능성이 높기 때문에 적시에 수술이 필요합니다. 갑상선 기능 검사는 매년 실시해야 하며, 이상이 있을 경우 적절히 관리해야 합니다. 균형 잡힌 식단, 규칙적인 운동, 물리 치료는 최적의 성장과 체중 증가를 위해 필요하며, 심장 수술 후에는 먹는 문제도 개선됩니다. 모든 환자는 선천성 심장 질환의 임상 징후와 관계없이 심장 전문의에게 의뢰되어야 합니다. 만약 존재한다면, 이는 생후 첫 6개월 내에 교정되어야 아이의 최적의 성장과 발달을 보장할 수 있습니다. 기타 관련 전문 분야로는 발달 소아과 의사, 소아 폐 전문의, 위장병 전문의, 신경과 의사, 신경외과 의사, 정형외과 전문의, 아동 정신과 의사, 물리 및 작업 치료사, 언어 치료사, 청각사가 포함됩니다.

다운 증후군의 감별 진단

선천성 갑상선 기능 저하증 모자이크 삼염색체 21 증후군 부분 삼염색체 21(또는 21q 중복) 로버트소니안 삼염색체 21 삼염색체 18 젤웨거 증후군 또는 기타 퍼옥시좀 질환

다운 증후군의 예후

최근 의학적 발전, 선천적 장애 교정을 위한 수술 기술의 발전, 일반적인 관리의 개선으로 인해 다운 증후군 환자의 생존율과 기대 수명이 크게 증가했습니다. 약 60년 전 영국 버밍엄에서 수행된 연구에 따르면, 신생아의 45%가 첫 해를 생존했으며, 5년 후에는 40%만이 생존했습니다. 약 50년 후에 수행된 후속 연구에서는 선천성 심장 결함이 있는 다운 증후군 환자의 78%가 1년을 생존했으며, 이상이 없는 환자의 경우 96%가 생존했습니다. 이 환자들의 기대 수명은 의학 과학의 발전으로 인해 계속해서 크게 증가할 것으로 예상됩니다. 의료 시설은 이 환자들에게 적절하고 시기적절한 관리를 제공하여 그들이 충만하고 생산적인 삶을 살 수 있도록 돕는 것을 목표로 하고 있습니다.

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

다운 증후군 환자의 관리는 다학제적 접근이 필요합니다. 다운 증후군이 의심되는 신생아는 진단을 확인하기 위해 핵형 분석을 받아야 합니다. 가족은 유전자 검사와 부모 양쪽의 상담을 위해 임상 유전학자에게 의뢰되어야 합니다. 거의 모든 장기 시스템이 관련되기 때문에, 아이는 안과 의사, 정형외과 의사, 심장 전문의, 피부과 의사, 위장병 전문의, 물리 치료사, 정신 건강 간호사, 이비인후과 의사, 행동 전문가에게 진료를 받아야 합니다. 부모 교육은 다운 증후군 관리에 있어 가장 중요한 측면 중 하나로, 부모는 관련된 다양한 가능한 상태를 인지하여 적절히 진단하고 치료할 수 있어야 합니다. 치료는 기본적으로 증상 완화에 중점을 두며, 완전한 회복은 불가능합니다. 지난 30년 동안 수명이 증가했지만, 이들은 여전히 건강한 사람들에 비해 기대 수명이 짧습니다.