엔젤만 증후군이란?

1965년 영국의 소아과 의사 해리 앤젤먼은 "꼭두각시 아이들"을 묘사했으며, 이후 이 질환은 앤젤먼 증후군(AS)으로 이름이 변경되었습니다. 앤젤먼은 학습 장애, 최소한의 또는 없는 언어, 운동 실조 및 경련성 움직임, 그리고 행복한 사회적 성향을 가진 세 명의 아이들을 묘사했습니다. 앤젤먼 증후군은 드문 신경성 질환입니다. 이는 유전체 각인이 고전적인 예로, 유전체 영역의 발현이 염색체의 부모 기원에 따라 다릅니다. AS는 주로 신경계를 영향을 미치는 신경발달 장애로, 지적 및 발달 장애, 꼭두각시 같은 운동 실조 및 표현형, 수면 장애, 과잉 활동을 동반합니다. AS의 원인 중 하나는 1987년 고해상도 염색체 밴딩 기술을 통해 발견되었으며, 이는 염색체 15번의 긴 팔의 11-13 영역(15q11-13)에서 새로운 미세 결실을 밝혀냈습니다. 이후 15q11-13 영역을 포함하는 결실 외에도 여러 메커니즘이 AS를 유발할 수 있음이 밝혀졌습니다. 현재 우리는 앤젤먼 증후군의 주요 원인이 뇌에서 주로 모계에서 발현되는 유비퀴틴-라이게이스 E3A(UBE3A)의 선택적 기능 상실이라는 것을 알고 있습니다.

엔젤만 증후군의 원인

엔젤만 증후군(AS)은 신경 세포에서 모계 염색체의 UBE3A 유전자의 병리학적 발현 부족과 부계 염색체의 생리학적 유전체 각인 또는 침묵화의 조합에 의해 발생합니다. UBE3A 유전자는 부모의 기원에 따라 특정 방식으로 발현되기 때문에 각인된 유전자의 예입니다. 부계 UBE3A 유전자는 주로 신경 세포에서 각인되며, 신체의 나머지 부분에서는 어느 정도 발현됩니다. AS는 일반적으로 염색체 15q11-13에 위치한 모계 유전자 UBE3A(유비퀴틴 경로의 일부)의 산발적인 새로운 돌연변이에 의해 발생합니다. 약 70~75%의 경우는 이 유전자를 포함하는 염색체 15q11-q13 내의 모계 결실에서 발생합니다. 약 2%~3%는 부계 단일 부모 이염색체성(UPD), 각인 센터 결함(3%~5%), 또는 모계 UBE3A 대립 유전자의 단일 유전자 점 돌연변이(5~10%)로 인해 발생할 수 있습니다. AS의 유전적 원인은 대부분 UBE3A 돌연변이(주로 어머니의 부계 유전된 대립 유전자에서 발생)로 인해 발생하며, 이는 아기에게 유전되며 각인 결함의 하위 유형인 각인 센터의 미세 결실로 인해 발생합니다.

엔젤만 증후군의 발생 빈도

엔젤만 증후군(AS)의 발생률은 출생아 20,000명 중 1명에서 12,000명 중 1명까지 다양합니다. 성별에 따른 차이는 없으며, AS는 남성과 여성 모두에게 동일하게 영향을 미칩니다. 그러나 많은 사례가 보고되지 않거나 오진으로 인해 진단되지 않을 수 있습니다.

엔젤만 증후군의 발생과 진행 과정

엔젤만 증후군(AS)의 발견은 대부분 신경계에 국한됩니다. 이는 생리학적으로 아버지의 UBE3A가 뇌에서만 각인되기 때문입니다. 따라서 어머니의 UBE3A에 병리학적 기능 상실 돌연변이가 있으면 주로 뇌에 영향을 미칩니다. UBE3A는 E6 관련 단백질(E6-AP)이라는 유비퀴틴 리가제를 코딩합니다. E6-AP는 뉴런의 정상적인 기능과 시냅스 가소성에 필수적인 유비퀴틴-프로테아좀 경로의 기능에 중요합니다. E6-AP의 기능 상실 돌연변이는 많은 단백질의 유비퀴틴-프로테아좀 분해를 손상시킵니다. E6-AP의 많은 표적 중 확인된 것은 p53, p27, Arc, ephexin5입니다. p53과 p27은 신경계에서 세포 생존 조절에 중요합니다. Arc 수준의 증가는 표면 AMPA 수용체의 내재화를 증가시켜 시냅스 후 흥분성 전달을 손상시킵니다. 시냅스 형성을 조절하는 ephexin5의 발현 증가는 시냅스 형성을 감소시킵니다. Arc와 ephexin5의 수준 증가가 경험 의존적 시냅스 재구성을 감소시켜 신경학적 결손을 초래합니다. 어머니 유전자의 UBE3A를 제거한 AS의 쥐 모델은 운동 실조, 발작, 뇌 크기 감소, 운동 이상을 보였습니다. 이 모델들은 또한 해마 장기 강화(LTP)의 결손을 보여 AS 환자의 기억과 학습 결손을 설명합니다. 또한, 여러 실험에서 비정상적인 수상돌기 형태와 척추 밀도 감소를 보여주었습니다. 이는 AS의 운동 및 인지 결손을 설명할 수 있습니다. UBE3A의 기능 상실을 초래하는 주요 메커니즘은 삭제, 돌연변이, 각인, 단친 이염색체성입니다. 가장 심각한 증상은 삭제 아형에서 나타나며, 그 중 클래스 1이 가장 심각한 임상 표현형을 보입니다. 여기에는 전반적인 발달 지연, 소두증, 발작, 언어 없음, 피부 및 눈의 저색소증이 포함됩니다. 발작에 대한 감수성 증가는 일부 GABA 유전자가 삭제 돌연변이에서 삭제되기 때문에 나타납니다. OCA1 유전자의 삭제와 UBE3A의 MC1R에 대한 조절 효과의 결합이 피부 및 눈의 저색소증을 설명할 수 있습니다.

병력 및 신체검사

병력 및 신체검사 엔젤만 증후군(AS)의 주요 특징은 운동 및 균형 장애(운동실조), 언어 결핍(없거나 최소한의 언어), 정신운동 지연, 손을 흔들며 부적절한 발작적 웃음(행복한 인형), 발작으로 특징지어집니다. 정신운동 지연 발달 지연은 생후 6개월에 나타날 수 있습니다. 소두증은 3세 이전에 나타나지만 모든 경우에 나타나는 것은 아닙니다. 이는 AS의 결실 아형에서 더 흔합니다. 대부분의 엔젤만 증후군 아동은 3세까지 보행을 달성하지 못하며, 일부는 걷지 못하고 휠체어에 의존하게 됩니다. 걸음걸이는 발끝으로 걷고 팔을 경련적으로 움직이는 운동실조성 걸음걸이입니다. 일부는 팔을 팔꿈치에서 굽힌 채로 들어 올리기도 합니다. 특징적인 행동 AS 환자는 독특한 행동적 표현형을 가지고 있습니다. 그들은 부적절하고 과도한 웃음을 동반한 행복한 표정을 지으며, 손을 흔들며 사지의 떨림을 자주 보입니다. 주의 집중 시간이 짧아 쉽게 산만해지며, 이는 집중력 저하로 이어집니다. 또한 쉽게 흥분합니다. 발작 3세가 되면 환자의 80%가 발작을 경험하며, 발작 활동이 없을 때도 이상한 EEG 스파이크가 나타납니다(무운동 발작). 발작은 사춘기 동안 개선되지만 성인기에 재발합니다.   수면 문제 AS 환자는 수면 문제를 겪을 수 있습니다. 총 수면 시간이 줄어들고 밤에 자주 깨어납니다.   기타 소견  돌출된 혀 혀 밀기; 빨기/삼키기 장애 영아기 동안의 먹이기 문제 몸통 저긴장증 하악 전돌증  넓은 입, 넓게 간격이 벌어진 치아 잦은 침 흘림 과도한 씹기/입에 물기 행동 사시 저색소증—가족에 비해 밝은 피부, 머리카락, 눈 색깔(결실 사례에서만 나타남) 과활성 하부 사지 심부 건반사 넓은 기반의 걸음걸이와 내반 또는 외반 위치의 발목 특히 걷는 동안 팔을 들어 올리고 굽힌 자세 열에 대한 민감성 증가 수면 장애 물에 대한 매력/집착 음식 관련 이상 행동 소아기 비만 척추측만증  엔젤만 증후군 환자가 나이가 들면서 과활동이 감소하고 근육 경직이 증가하며 수면이 개선되고 집중력이 향상됩니다. 일부 AS 환자는 성인기에 비만이 발생합니다.

엔젤만 증후군의 진단

엔젤만 증후군(AS)에 대한 첫 번째 평가는 성장 제한이 있는 태아를 평가할 때 산전 단계에서 시작할 수 있습니다. 현재 연구에 따르면 비침습적 산전 검사(NIPS) 기술이 산전 AS 진단에 매우 정확한 것으로 나타났습니다. 출생 후 AS 의심이 생기면 메틸화 연구로 작업을 시작해야 합니다. 메틸화 연구 - 일반적으로 SNRPN 엑손 1 영역/프로모터는 차별적으로 메틸화되며, 즉, 부계 대립 유전자는 메틸화되지 않고 모계 대립 유전자는 메틸화됩니다. AS 환자의 80%에서(결실, 각인 센터 결함 및 부계 이염색체 포함) 모계 메틸화 대립 유전자를 찾을 수 없습니다. FISH  - 메틸화 연구 후 FISH를 수행합니다. 이는 모계 염색체 15의 결실을 감지합니다. 음성인 경우 각인 결함 또는 부계 이염색체를 고려해야 합니다. 부계 이염색체는 DNA 마커 분석을 통해 확인됩니다. 음성인 경우 각인 센터 결함을 고려해야 하며 분자 연구를 통해 확인할 수 있습니다. DNA 시퀀싱 -  환자가 메틸화 연구에서 음성이지만 AS 의심이 높은 경우 DNA 시퀀싱을 수행할 수 있습니다. 이는 메틸화 연구에서 놓칠 수 있는 UBE3A의 돌연변이를 배제합니다. 음성인 경우 다른 대체 진단을 고려해야 합니다. EEG 는 AS의 특징적인 패턴과 간질 활동을 보여줄 수 있으며, 이는 AS 진단에 도움이 될 수 있습니다. 다중수면검사(수면 연구) 는 수면 장애를 진단하기 위해 수행됩니다.

엔젤만 증후군의 치료 및 관리

 엔젤만 증후군(AS)의 관리는 주로 증상 완화에 중점을 두며, 현재까지 치료법은 없습니다. AS 치료를 위한 치료 및 관리 지침 급식 문제 급식 어려움 - 빨기가 비효율적일 수 있어 모유 수유가 불가능할 때가 있습니다. 특수 젖꼭지 사용을 권장하며, 체중 증가를 모니터링하고 급식에 대한 조언과 훈련을 위해 전문 팀에 의뢰합니다. 위식도 역류 - 마그네슘 카보네이트와 알루미늄 하이드록사이드를 직립 자세에서 투여합니다. 변비 - 수분 섭취를 늘립니다. 젤리를 대안으로 사용할 수 있습니다. 섬유질이 풍부한 식단과 완하제도 사용할 수 있습니다. 비만 - 체중과 BMI를 정기적으로 점검합니다. 또한, 규칙적인 운동을 권장합니다. 식단 - 케톤 생성 식단이 도움이 되며 효과적입니다. 발달 지연 일반 발달 지연 - 초기, 개별화된, 적극적인 개입 프로그램을 조직합니다. 발달을 평가하기 위해 Bayle 척도를 사용해야 합니다. 대근육 및 소근육 발달 지연 - 운동 치료, 보조기구, 작업 치료가 필요하며, 운동 기술 개발, 자세 관리 및 구축 관리를 위해 필요합니다. 활발한 의사소통 부족 - 언어 및 언어 치료. 이는 언어적 및 비언어적 의사소통 방법을 사용하여 수행할 수 있습니다. 컴퓨터는 이 과정에서 크게 도움이 될 수 있습니다. 발작 가장 효과적인 약물은 발프로산 나트륨, 클로나제팜, 페노바르비탈입니다.  카르바마제핀 및 비가바트린과 같은 약물은 효과가 없으며 발작을 악화시킬 수 있습니다. 수면 문제 적절한 수면 위생과 멜라토닌이 효과적입니다. 시력 문제 눈 문제에 대한 시각 평가를 통해 상호작용을 증가시키고 자폐 경향을 줄입니다. 사시가 의심되면 안과 전문의에게 의뢰합니다. 새로운 치료 접근법 모든 AS 환자는 하나의 기능적이지만 침묵된 부계 UBE3A 사본을 가지고 있기 때문에, 부계 UBE3A 대립 유전자를 활성화하려는 많은 시도가 있었습니다. 부계 UBE3A 대립 유전자는 SNHG14 전사체로 인해 전사 간섭이 발생하여 침묵됩니다. 따라서 부계 대립 유전자를 활성화하는 방법 중 하나는 SNHG14 전사체의 형성을 방지하는 것입니다. 이는 토포테칸이라는 토포이소머라제 억제제를 사용한 쥐에서 성공적이었습니다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO)도 매우 유망합니다. 이들은 SNHG14에 대한 RNA 간섭을 통해 작용하여 이를 분해시킵니다.

엔젤만 증후군의 감별 진단

 다른 신경발달 장애를 배제하는 것이 중요합니다. 이는 앤젤만 증후군(AS)과 유사할 수 있는 다음과 같은 질환들을 포함합니다: 미세결실 증후군 펠란-맥더미드 증후군(22q13.3 결실) MBD5 반수불충분 증후군(2q23.1 결실)  KANSL1 반수불충분 증후군(17q21.31 결실)   단일 유전자 질환 피트-홉킨스 증후군( TCF4 반수불충분) 크리스티안슨 증후군( SLC9A6 돌연변이) 모왓-윌슨 증후군( ZEB2 반수불충분) 레트 증후군( MECP2 돌연변이) 클리프스트라 증후군 (EHMT1)

엔젤만 증후군의 예후

모든 앙겔만 증후군(AS) 환자들은 어느 정도의 발달 지연, 언어 및 운동 결핍을 겪게 됩니다. 그러나 이러한 증상의 심각성에는 많은 변동이 있습니다. 이는 AS의 유전적 원인(큰 결실이 있는 경우 예후가 더 나쁨), 진단 시기 및 중재에 따라 다릅니다. 일부 환자들은 더 높은 수준의 보행, 언어 및 일상 생활 과제에서의 독립성을 달성할 수 있습니다. 대부분의 AS 환자들은 정상적인 수명을 가집니다. 그들은 발달 퇴행을 보이지 않으며, 지원적인 돌봄을 통해 일부 자조 기술이 향상될 수 있습니다. 대부분의 환자들은 위험한 행동을 보이기 때문에 지속적인 돌봄과 주의가 필요합니다. 조기 진단과 언어, 물리, 작업 치료와 같은 중재를 통해 예후가 현저히 개선됩니다. AS의 증상은 나이에 따라 다릅니다. 대부분의 환자들은 나이가 들면서 발작 빈도 감소, 과잉 행동 감소, 수면 개선을 경험합니다. 그러나 나이가 들면서 비만이 될 수 있으며, 이는 척추측만증을 유발하고 이동성을 감소시킬 수 있습니다. 사춘기는 정상적인 성 발달과 함께 영향을 받지 않는 것으로 보입니다.

엔젤만 증후군의 합병증

엔젤만 증후군(AS) 환자에서 발생하는 주요 합병증은 동반 질환으로 인한 것입니다. 발작과 운동 실조로 인해 환자는 이러한 에피소드 동안 부상을 입을 수 있습니다. AS 환자의 과잉 행동, 탐구 행동, 지적 장애의 조합은 사고의 위험을 증가시킵니다. 이것은 AS 환자의 이환율과 사망률에 크게 기여합니다. 20%에서 80% 사이의 환자가 영양 평가 또는 심지어 수술적 개입, 비위관 삽입이 필요한 급식 어려움을 겪을 수 있습니다. 발달 지연은 다양한 범위에서 흔히 나타나지만, 대부분의 환자는 스스로를 돌볼 수 없습니다.

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

의료 팀 성과 향상 엔젤만 증후군(AS)은 복잡한 관리가 필요한 도전적인 질환입니다. 확실한 치료법이 없기 때문에 관리의 목표는 증상을 조절하고 삶의 질을 향상시키는 것입니다. AS가 의심되면 환자는 다학제 팀에 의해 평가되어야 합니다. 신생아 간호사는 AS의 신체적 특징에 주의를 기울여야 하며, 전체 신경학적 검사를 수행해야 합니다. 또한 부모에게 지원을 제공해야 합니다. 조기 진단과 치료는 AS 환자의 예후를 개선합니다. 소아과 의사는 AS 증상을 보이는 환자에 대해 높은 의심을 가져야 합니다. AS가 의심될 때, 메틸화 연구와 FISH 검사를 통해 진단을 확인해야 합니다. 진단이 확정되면 신경과 전문의, 발달 전문가, 언어 치료사, 유전학자로 구성된 다학제 팀을 포함하는 것이 중요합니다. 유전 상담은 AS의 미래 재발 위험을 계산하고 이후 임신을 계획하는 데 도움이 될 수 있습니다. 조기 개입, 발달 평가 및 치료는 유아기부터 시작되어야 하며, 환자의 최대 발달 능력을 향상시키고 도달할 수 있도록 해야 합니다. 가족 회의와 추적 관리는 부모가 환자의 관리에 적극적으로 참여할 수 있도록 도와줍니다. 다른 합병증은 각 전문 분야에서 평가하고 치료하여 추가 가능한 합병증을 예방해야 합니다. [Level5]