알캅톤뇨증이란?

알캅톤뇨증(Alkaptonuria)은 호모겐티시트 1,2 디옥시게나제(HGD)의 결핍으로 인해 발생하는 드문 상염색체 열성 유전 질환 중 하나입니다. HGD 유전자는 간, 신장, 전립선, 소장 및 대장에서 발현됩니다. 이 효소는 호모겐티시트산(HGA)을 말레이트와 아세토아세트산으로 전환하는 티로신 대사에 관여합니다. HGD가 없으면 간에서 과도하게 생성된 호모겐티시트산이 오크론틱 색소 폴리머로 산화됩니다. 이 색소가 다양한 조직에 축적되면 전신 질환으로 이어집니다. 이 과정을 오크로노시스라고 합니다. 알캅톤뇨증은 멘델의 열성 유전 원칙을 따르는 것으로 밝혀진 최초의 인간 유전 질환 중 하나였습니다. 역사적으로, 1908년 아치볼드 개러드는 그의 크루니언 강의에서 "선천적 대사 이상"의 원리를 설명하기 위해 알캅톤뇨증을 사용했습니다. 그러나 이집트 미라 하르와는 기원전 1500년경으로 거슬러 올라가는 알캅톤뇨증의 첫 임상 사례로 여겨집니다. 알캅톤뇨라는 용어는 아랍어 단어 "알칼리"에서 유래했습니다. 또한, 보에데커는 1859년에 환자의 소변에서 비정상적인 감소 특성을 발견한 후 이 이름을 만들었습니다. 1866년 비르초우는 현미경으로 관찰했을 때 HGA 색소가 옅은 갈색 노란색(오크르와 같은)으로 보이는 것을 발견하여 오크로노시스를 발견했습니다.

알캅톤뇨증의 원인

호모겐티시트 1,2 디옥시게나제(HGD)는 신장, 간, 소장 등 신체의 다양한 조직에서 발현됩니다. HGD는 호모겐티시트산(HGA)을 말레일아세토아세트산으로 전환하는 티로신 경로에서 중요한 역할을 합니다. HGD는 염색체 3q13.33에 위치한 445개의 아미노산으로 구성된 단백질입니다. HGD 유전자의 돌연변이는 HGD 효소의 결핍을 초래하여 호모겐티시트산(HGA)의 축적을 초래합니다. 이 돌연변이는 특정 엑손 부분에서 발생합니다. 정상적인 HGD는 각각 철 원자를 포함하는 두 개의 트리머로 배열된 여섯 개의 소단위체(헥사머)를 가지고 있습니다. 다양한 돌연변이는 HGD의 기능, 구조 또는 용해도에 영향을 미칠 수 있습니다. 드물게, 이 유전 질환은 상염색체 우성 방식으로 유전될 수 있으며, 이러한 경우 다른 유전자에서의 결함이 원인일 가능성이 있습니다.

알캅톤뇨증의 발생 빈도

알캅톤뇨증은 전 세계적으로 유병률이 낮은 드문 질환입니다. 알캅톤뇨의 전 세계 유병률은 100,000명당 1명에서 250,000명당 1명입니다. 미국에서의 유병률은 백만 명당 1건입니다. AKU 협회와 DevelopAKUre 컨소시엄에 따르면, 미국 내 알캅톤뇨 환자 수는 92명입니다. 주로 도미니카 공화국과 슬로바키아에서 보고되고 있습니다. 모든 인종에서 발생하며 아프리카 인구에서 약간 더 많이 발생합니다. 이 질환은 남성과 여성 모두에게 영향을 미치지만, 남성에서 질환의 중증도가 더 높습니다.

알캅톤뇨증의 발생과 진행 과정

호모겐티스산 산화효소는 티로신과 페닐알라닌의 대사에 관여합니다. 티로신은 주로 멜라닌, 호르몬, 여러 단백질과 같은 특정 기능에 필요하지만, 대부분은 사용되지 않고 최종적으로 아세토아세트산과 말산을 생성합니다. 알캅톤뇨증에서는 HGD가 호모겐티스산으로부터 4-말레일아세토아세트를 형성할 수 없으므로, 혈액 내 호모겐티스산의 수준이 정상보다 100배 증가합니다. 비록 신장이 많은 양을 제거하더라도 말입니다. HGD는 벤조퀴논 아세트산으로 변환되어 피부 색소 멜라닌과 일치하는 폴리머를 생성합니다. 이러한 폴리머는 콜라겐에 축적됩니다. 이 침착 과정은 오크로노시스라고 합니다. 오크로노틱 색소 침착은 다양한 기관의 결합 조직에 결합하여 관절, 판막, 혈관 내막의 파괴를 초래합니다. 오크로노시스의 병리학적 영향에는 관절염, 신장, 전립선, 담낭 결석의 발생 증가, 근육, 힘줄, 인대의 파열이 포함됩니다.

병력 및 신체검사

병력 알캅톤뇨증은 상염색체 열성 유전 질환입니다. 가족 유전 분석에서는 다른 영향을 받은 구성원이 없습니다. 알캅톤뇨증의 전형적인 증상은 오랜 시간 동안 서 있거나 기저귀에 어두운 소변 얼룩이 생기는 것입니다. 이는 호모겐티스산의 산화 및 중합에 의한 것입니다. 이는 소아 연령대에서 알캅톤뇨증을 시사하는 유일한 특징일 수 있습니다. AKU를 가진 사람들 중 상당수는 검은 소변을 나타내지 않을 수 있으며, 이는 신뢰할 수 없습니다. 가장 빈번한 증상은 주로 척추, 엉덩이, 무릎에 국한된 관절염 특징 중 하나입니다. 실제로 AKU를 가진 모든 사람들은 결국 관절염을 경험합니다. 요통, 흉통 또는 둘 다의 발병은 특히 30세 전후에 빈번합니다. 진행성 척추측만증, 디스크 공간 감소, 척추관 협착증, 압박성 척수병증이 나이가 들면서 발생할 수 있습니다. 신체 소견 알캅톤뇨증은 여러 임상 스펙트럼을 가지고 있습니다. 오크로노시스, 호모겐티스산뇨증, 오크로노틱 골관절염은 알캅톤뇨증의 삼합체라고 불립니다. 오크로노시스는 일반적으로 30대 또는 40대에 나타나며, 이는 세포 외 및 세포 내 결합 조직에 벤조퀴논 아세트산이 침착되는 것으로 발전합니다. 결국, 오크로노틱 관절염은 히알린 관절 연골 내에 호모겐티신산 폴리머가 축적됨에 따라 발생합니다. 임상 특징은 오크로노시스에 이차적입니다: 일반: 귀 연골 또는 공막의 회색 색소 침착, 피부 변색 뼈와 관절: 요통(강직증), 관절염으로 인한 관절 삼출, 관절 이동성 감소, 척추 및 흉부 이동성 장애로 인한 장애. 골감소증에 이차적인 골절 발생률 증가. 호흡기: 호흡 예비력 감소 및 제한성 폐 질환. 심장: 대동맥 협착증(더 흔함), 대동맥 역류, 승모판 협착증과 같은 판막 심장 질환; 심장 부정맥; 심부전, 관상동맥 질환 발생률 증가. 신경학적: 말초 신경병증, 이명, 복시, 뇌졸중 발생률 증가. 대사: 신장, 담낭, 전립선 결석 발생률 증가.

알캅톤뇨증의 진단

AKU의 진단 및 평가는 중증도 점수 시스템을 기반으로 할 수 있습니다. AKU 중증도 점수 지수(AKUSSI): 이는 중증도의 객관적 측정을 위한 임상 점수 시스템입니다. 이는 정량적으로 검증된 다학제적 평가를 기반으로 합니다. 임상 목표에는 다음이 포함됩니다: 눈과 귀의 색소 침착 전립선 및 침샘 결석 골감소증 뇌졸중 대동맥 판막 심장 질환, 심부전, 심방 세동 실험실 진단 HGA에 대한 소변 검사는 알캅톤뇨증을 진단하는 금표준 검사입니다. 24시간 소변에서 호모겐티스산의 양은 가스 크로마토그래피-질량 분석(GC-MS) 분석을 통해 검출됩니다. AKU 환자에서 매일 배출되는 HGA의 양은 일반적으로 1에서 8그램 사이입니다. 소변 색의 변화는 비특이적입니다. 분자 유전 검사는 HGD의 이형성 이상 및 가족 상담에 도움이 될 수 있는 다른 돌연변이를 식별할 수 있습니다. CT 스캔 또는 MRI와 같은 다양한 영상 기법은 관절 침범의 중증도를 평가하는 데 도움이 됩니다. 2D-심초음파는 판막 이상을 감지할 수 있습니다. CT 혈관조영술은 관상동맥 혈관의 석회화를 감지할 수 있습니다.

알캅톤뇨증의 치료 및 관리

치료 / 관리 멘델의 법칙을 따르는 것으로 알려진 최초의 유전 질환 중 하나로 발견되었음에도 불구하고, 현재까지 알캅톤뇨증에 대한 효과적인 치료법은 없습니다. 따라서 알캅톤뇨증의 관리는 통증 조절, 물리 치료, 관절 수술을 포함한 완화 치료에 머물러 있습니다. 또한, 치료의 주요 초점은 HGA의 침착을 줄이는 것입니다. 아스코르브산(비타민 C) 일반적으로 권장되는 치료법은 아스코르브산, 즉 비타민 C를 포함합니다. 이는 호모겐티스산을 산화에 의해 벤조퀴논 아세트산으로 전환하는 것을 줄이는 효과가 있기 때문입니다. 그러나 이는 호모겐티스산의 소변 배출에 영향을 미치지 않습니다. 저단백 식이요법 저단백 식이요법은 티로신 부하를 줄이고 질병의 심각성을 줄일 수 있지만, 식이 요구 사항을 준수하는 것은 쉽지 않습니다. 효능은 입증되지 않았습니다. 질병 수정제 많은 연구에서 트리케톤 제초제인 니티시논이 알캅톤뇨증 치료에 상당한 영향을 미친다고 제안했습니다. 4-하이드록시페닐피루브산 디옥시게나제 효소는 하이드록시페닐피루브산을 HGA로 전환하는 역할을 하는 것으로 믿어집니다. 따라서 니티시논은 티로신을 호모겐티스산으로 전환하는 것을 억제합니다. 또한, 니티시논 치료(2 mg/일)는 소변과 혈장 HGA를 95% 이상 감소시키고, 체내 티로신 수치를 증가시키는 것으로 나타났습니다. 각막 자극 외에도 혈장 티로신 수치 상승과 관련된 다른 심각한 부작용으로는 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 포르피린증이 있습니다.

알캅톤뇨증의 감별 진단

골관절염 오크로노시스 멜라노사르코마 류마티스 관절염 판막 심장병 급성 포르피린증 강직성 척추염

알캅톤뇨증의 예후

이 질환은 수명에 영향을 미치지 않는 것으로 보입니다. 그러나 환자의 삶의 질에 큰 영향을 미칩니다. 예를 들어, 많은 알캅톤뇨증 환자들이 수면 부족, 통증, 호흡 곤란과 같은 증상을 경험했습니다. 이러한 특징은 40대에 시작됩니다.

알캅톤뇨증의 합병증

신장 및 전립선 결석 담낭 결석 침샘 결석 힘줄 및 인대 파열 골감소증 및 골절 대동맥 판막 석회화 및 협착 아밀로이드증

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

알캅톤뇨증은 전신에 영향을 미칩니다. 또한, AKU에 대한 효과적인 치료법이 없으며, 이는 환자의 삶의 질을 심각하게 저하시킬 수 있습니다. AKU에 관련된 장기는 심혈관계, 큰 관절, 신장, 샘, 큰 관절입니다. 초기 진단은 알캅톤뇨증을 성공적으로 치료하는 열쇠입니다. AKU의 관리는 간호사, 안과 의사, 생화학 유전학자, 물리 치료사, 류마티스 전문의, 정형외과 의사, 노인 환자를 위한 심장 전문의, 통증 전문가, 약사 및 내과 의사가 포함된 의료 전문가 팀에 의해 이상적으로 수행됩니다. 커뮤니티에서 질병을 조기에 진단하기 위해 선별 검사와 유전 상담이 이루어져야 합니다. 삶의 질을 향상시키고 이환율을 줄이는 것을 목표로 하는 다학제적 접근이 AKU 환자 치료의 우선순위가 되어야 합니다.