알렉산더병이란?

알렉산더병(Alexander disease)은 매우 드문 신경퇴행성 질환으로 일반적으로 영아기에 나타나지만, 다른 변종도 가끔씩 보입니다. 이 질환은 1949년 W. Stewart Alexander에 의해 처음 기술되었으며, 백질이영양증으로 알려진 신경학적 질환 그룹의 일부입니다. 이 질환들은 주로 중추신경계(CNS)의 백질에 영향을 미치는 드문 진행성 대사성 유전 질환(신경유전 질환)으로, 말초신경계의 관여 여부와 상관없이 수초의 비정상적인 발달 또는 파괴가 특징입니다. 알렉산더병은 섬유성 산성 교세포 단백질을 코딩하는 GFAP 유전자의 돌연변이에 의해 발생하며, 이는 교세포 세포에 영향을 미치는 유일한 유전 질환의 예입니다. 따라서 이는 교세포의 일차 질환의 예입니다. 이 질환은 신생아부터 성인까지 다양한 임상 형태를 가지며, 일반적으로 질환의 조기 발병은 중증도의 증가와 관련이 있습니다. 흥미롭게도, 유전적 특징이 잘 이해되기 전에는 '비수초형 백질이영양증', '탈수초형 백질이영양증', '교세포의 섬유성 변성', '로젠탈 섬유를 가진 백질이영양증'과 같은 다양한 이름이 알렉산더병의 특징을 설명하는 데 사용되었습니다. 그러나 이러한 용어는 더 이상 일반적으로 사용되지 않습니다. 진단은 임상 및 영상 특징을 기반으로 할 수 있습니다. 진단이 의심되면 유전 검사가 일반적으로 확인을 위해 수행됩니다. 알렉산더병의 치료는 주로 지지적입니다(예: 발작에 대한 항경련제). 환자의 기대 수명은 다양합니다. 신생아형은 2년 이내에 심각한 장애나 사망과 관련이 있습니다. 영아형(2-4세 사이)에 영향을 받은 어린이는 몇 주에서 몇 년 동안 생존합니다. 반면, 질환이 4-5세 이후에 시작되면(청소년 및 성인형), 생존 기간은 다양하며 30세 이상까지도 도달할 수 있습니다. 이 장에서는 알렉산더병의 원인, 임상 평가 및 관리 옵션을 설명하는 것을 목표로 합니다. 또한, 이 유전 질환에 영향을 받은 환자의 결과를 개선하기 위한 다학제 팀의 중요성도 다룹니다.

알렉산더병의 원인

알렉산더병은 일반적으로 GFAP 유전자의 돌연변이를 통해 발생합니다. 이 질환은 상염색체 우성 방식으로 유전됩니다. GFAP 유전자는 17q21 염색체 영역에서 확인되었습니다. 이 유전자(9개의 엑손, 길이 9.8 kb)는 중간 필라멘트 단백질에 속하는 432개의 아미노산 단백질을 코딩하며, 교세포의 형태와 운동성을 조절하고 교세포와 희소돌기아교세포 간의 상호작용에 역할을 하는 것으로 보입니다. 이러한 필라멘트는 반응성 교세포증 및 CNS 손상 동안 빠르게 합성됩니다. 정확한 메커니즘은 완전히 이해되지 않았습니다. GFAP 돌연변이는 중간 필라멘트의 이합체화를 방해하는 기능 획득 돌연변이로 작용하는 것으로 생각됩니다. 이로 인해 비정상적인 단백질 응집과 세포골격 붕괴가 발생합니다. GFAP 축적이 필라멘트 조립을 방해한다는 제안도 있습니다. 가장 빈번한 돌연변이는 엑손 1(54%), 엑손 4(31%), 엑손 8(7%), 엑손 6(4%), 엑손 5(3%)에 영향을 미치며, 전사 시작 지점이나 대체 RNA 스플라이싱에 의해 대체 전사체 및 다른 mRNA에 결합하는 점 돌연변이로 구성됩니다. 주목할 점은, 유전적 동질성에도 불구하고 다양한 임상 표현형이 존재한다는 것입니다.

알렉산더병의 발생 빈도

알렉산더병은 매우 드문 질환으로, 실제 유병률은 알려져 있지 않습니다. 알렉산더병이 처음 기술된 이후로 약 550건의 사례만이 보고되었습니다. 일본의 한 연구에서는 1/270만의 발생률을 추정했습니다. 또한, 알렉산더병은 백질이영양증의 약 1.6%를 차지하는 것으로 밝혀졌습니다.

알렉산더병의 발생과 진행 과정

GFAP의 변화와 증가된 발현은 성상세포 세포질 내 단백질 응집체(로젠탈 섬유)의 형성을 유도합니다. 그 결과, 반응성 교세포증과 성상세포 기능 장애는 뉴런과 다른 유형의 교세포에서 2차적인 변화를 유도합니다. 단백질 응집체의 축적(GFAP 독성) 외에도, 분해 장애와 GFAP가 프로테아좀의 기능을 방해하는 것과 같은 다른 메커니즘이 질병의 병인에 책임이 있을 수 있습니다. 원인이 무엇이든, 손상은 성상세포 수준에서 시작되어 아마도 미세아교세포 활성화를 통해 다른 세포 요소로 확장됩니다. 따라서 질병의 병인에서 돌연변이 단백질의 과발현과 필라멘트 축적이 중요한 역할을 합니다. 실제로 GFAP-결핍 생쥐를 대상으로 한 실험은 GFAP 발현의 감소가 낮은 이환율 표현형과 관련이 있음을 보여주었습니다. 또한, 인간 환자에서는 결핍 변이가 입증되지 않았습니다. 따라서 알렉산더병은 기능 획득 질환의 예입니다. 이 특징은 중요한 치료적 함의를 가질 수 있습니다. 예를 들어, Hagemann 등은 알렉산더병의 GFAP 돌연변이 생쥐 모델에서 단일 뇌실내 주사를 통해 GFAP 발현을 억제하기 위해 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 사용한 흥미로운 연구를 수행했습니다. 그들은 이 접근법이 로젠탈 섬유와 성상세포 및 미세아교세포의 활성화를 줄이는 것을 입증했습니다.

병력 및 신체검사

알렉산더병은 주로 영아와 어린이에게 영향을 미칩니다. 환자들은 보통 대두증, 발달 지연, 진행성 사지마비, 발작을 보입니다. 전통적으로 알렉산더병은 신생아형, 영아형, 소아형, 성인형의 네 가지 아형으로 나뉩니다. 신생아형: 발작, 두개내압 증가, 심각한 운동 기능 장애가 특징입니다. 주목할 점은 영아형과 달리 운동실조와 과반사는 나타나지 않습니다. 사망은 보통 첫 몇 주에서 몇 년 내에 발생합니다. 영아형: 발병은 2세 이전에 발생하며 전체 사례의 약 42%를 차지합니다. 이 형태는 발작, 운동실조, 과반사, 수두증, 대뇌비대, 먹이기 어려움, 경직과 관련이 있습니다. 발달 단계의 변화와 함께 진행성 정신운동 지연을 감지할 수 있습니다. 사망은 보통 몇 주 또는 몇 년 내에 발생합니다. 소아형: 발병은 보통 영아형보다 느리며 정상 두개골을 보입니다. 발음 및 삼킴과 같은 구근 및 가성구근 징후가 특징입니다. 환자는 또한 경직과 운동실조를 가질 수 있습니다. 지적 능력의 점진적인 악화와 간질이 발견될 수 있습니다. 생존은 다양하며 사망은 초기 청소년기 또는 20-30년까지 발생할 수 있습니다. 성인형: 이 질환의 가장 드문 형태이며 다양한 특징을 가지고 있습니다. 일부 특징으로는 가성구근 및 구근 징후(삼킴곤란, 발음장애, 발성장애), 진행성 운동실조, 사지마비, 기형적 특징, 자율신경 장애가 있습니다. 다른 임상 특징으로는 수면 장애(수면 무호흡증), 자세 이상(척추측만증, 척추후만증), 구개 이상, 짧은 목, 간질, 복시가 포함될 수 있습니다. 생존은 다양하며 몇 년 또는 몇 십 년 후에 사망할 수 있습니다. 많은 사례는 부검에서 우연히 발견되며, 이러한 경우 사망은 종종 다른 동반 질환에 기인합니다. 알렉산더병 분류는 2011년에 통계 분석을 기반으로 수정되었습니다. 이 모델 시스템은 경향을 예측하지만, 개별 환자를 완전히 확실하게 분류할 수는 없습니다. 유형 1: 이 유형은 일반적으로 더 심각하며, 중간 생존 기간은 14년입니다. 발작, 조기 발병, 대두증, 뇌병증, 운동 지연, 성장 실패, 전형적인 영상 특징(아래 설명)이 특징입니다. 유형 2: 이 유형은 일반적으로 덜 심각하며, 중간 생존 기간은 25년입니다. 자율신경 기능 장애, 구근 증상, 안구 운동 이상, 신경인지 결핍이 없는 것이 특징이며, 비전형적인 신경영상 특징(아래 설명)이 있습니다.

알렉산더병의 진단

알렉산더병의 징후는 CT와 MRI에서 확인할 수 있으며, MRI는 민감도 때문에 선호되는 영상 기법입니다. 소견은 보통 대뇌 백질 변화와 부종을 나타냅니다. 질병은 앞쪽에서 시작하여 뒤쪽으로 확장됩니다. 피질하 U-섬유는 초기 단계에서 일반적으로 보존됩니다. MRI - 전형적인 특징: 다음 위치에서 비정상 신호를 나타냅니다(동일한 영역에서 강화가 보일 수 있음): 대칭적 양측 전두 백질 뇌실 주변 림 미상핵 두부와 덜 흔하게는 창백핵, 시상, 뇌간 주목할 점은 측두엽과 후두엽 백질의 상대적 보존입니다. MRI 진단 기준: 진단을 위해 다섯 가지 중 네 가지가 필요합니다. 전두부에서 더 두드러진 백질 변화 뇌실 주변 림 이상 기저핵 및 시상 이상 뇌간 이상 다음 구조 중 하나의 대조 강화(뇌실 내벽, 전두 백질, 시신경 교차, 기저핵, 시상, 궁상, 치아핵, 뇌간) MRI - 비전형적 특징: 다음 위치에서 비정상 신호를 나타냅니다: 상부 경추 및 연수 교뇌, 상/중간 소뇌 다리 뇌실 화환 자기공명분광법: 기저핵에서 콜린 증가 전두 백질에서 N-아세틸아스파틸글루탐산(NAAG) 감소 전두 백질에서 젖산 증가 알렉산더병의 진단은 주로 영상 특징과 임상 증상에 기반합니다. 이 질환의 변동성 때문에 진단은 일반적으로 유전적으로 확인됩니다. 알렉산더병을 가진 어린이가 전형적인 임상 증상을 보일 때, MRI 기준 중 네 가지를 충족하면 진단을 내릴 수 있습니다. 유전적 검사가 애매할 때도 MRI 소견은 매우 중요합니다. 그러나 비전형적 영상 특징을 가진 어린이의 경우, 영상 소견만으로는 진단을 배제할 수 없습니다. 따라서 비전형적 영상 소견을 가진 어린이의 경우 진단을 확인하기 위해 유전적 검사가 필요합니다. 이와 관련하여, 임상 환경에서 가장 빈번한 돌연변이(엑손 1,4,8)에 대한 검사가 가능하며, 반복 돌연변이의 경우 전체 유전자 서열 분석을 사용할 수 있습니다. 유전 연구는 또한 산전 진단 분야에서도 실현 가능합니다.

알렉산더병의 치료 및 관리

치료 / 관리 알렉산더병의 치료는 지지적 치료와 다학제 팀을 활용하는 것에 중점을 둡니다. 이 방법들을 사용하면 영향을 받은 개인의 삶의 질을 향상시킬 수 있습니다. 이러한 방법들은 증상의 치료와 밀접한 감시를 유지하는 것에 기반합니다. 몇 가지 예는 다음과 같습니다: 항경련제를 사용하여 발작을 조절 물리 치료와 바클로펜을 사용하여 경직과 고긴장증을 개선 발목 보조기와 같은 적절하게 맞는 장비를 사용하여 이동성 증가 뇌실복막 션트를 사용하여 폐쇄성 수두증 치료 영양 전문가를 통해 영양실조 개선 프로톤 펌프 억제제를 사용하여 역류나 구토 조절 방광 훈련, 도뇨관 삽입 및 다양한 약물을 사용하여 요정체 및 요실금 치료 전반적으로 알렉산더병의 치료는 지지적 성격을 유지합니다. 그럼에도 불구하고, GFAP 유전자의 발현을 감소시키는 것은 흥미로운 미래 치료 관점이 될 수 있습니다.

알렉산더병의 감별 진단

알렉산더병의 감별 진단은 뇌 백질 변화나 대두증을 동반한 질환에 중점을 둡니다. 어린 아이들의 경우, 대뇌비대, 발달 지연, 경직을 특징으로 하는 모든 상태를 다루어야 합니다. 나이가 많은 아이들의 경우, 경직, 뇌간 침범의 징후(대두증 유무와 관계없이), 발작을 나타내는 질환과 감별 진단을 해야 합니다. 그러나, 알렉산더병은 MRI 기준과 임상적 표현을 이용하여 유사한 질환과 구별할 수 있습니다. 고려해야 할 감별 진단에는 다음이 포함됩니다: 부신백질이영양증: 병변이 주로 후두부-두정엽 영역에 있으며 양측성입니다. 카나반병: 병변이 전두엽에 주로 나타납니다. 자기공명분광법에서 N-아세틸아스파르트산이 증가합니다. 그러나, 대조 증강은 없습니다. 메타크로마틱 백질이영양증: 리소좀 저장 질환. 병변이 전두엽에 주로 나타납니다. 그러나, 대조 증강과 관련이 없습니다. 대뇌비대 백질이영양증: 병변이 전두-두정엽 및 전측두엽에 주로 나타납니다. 고전적 선천성 근이영양증: 후두엽을 상대적으로 보존하면서 광범위한 뇌 백질 변화가 있습니다. 매우 자주, 백질 병변의 분포 유형이 진단에 도움이 됩니다. 알렉산더병에서 뇌 백질 침범의 분포는 병리적입니다. 사실, 변화는 주로 전두엽 분포로, 두미 방향으로 진행됩니다.

알렉산더병의 예후

알렉산더병의 예후는 일반적으로 좋지 않습니다. 전통적인 분류 체계: 신생아형: 몇 주에서 몇 년 내에 사망. 영아형: 몇 주 또는 몇 년 내에 사망. 소아형: 초기 청소년기에서 20-30세 사이에 사망. 성인형: 전반적으로 가장 좋은 예후를 가지며, 나중에 사망. 수정된 분류 체계: 유형 1: 발병이 더 이르고 예후가 더 나쁘며, 중간 생존 기간은 14년. 유형 2: 발병이 더 늦고 예후가 더 좋으며, 중간 생존 기간은 25년.

알렉산더병의 합병증

알렉산더 병의 치료는 장기적인 합병증에 대한 지지적 치료에 중점을 둡니다. 이러한 장기적인 합병증에는 발작, 경직, 이동성 문제, 저긴장증, 척추측만증, 폐쇄성 수두증, 연하곤란, 위장 증상(구토 및 역류), 성장 장애, 요정체 등이 포함됩니다. 흥미롭게도, 이러한 증상들은 치료 과정에서 증감할 수 있습니다.

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

알렉산더 병 환자의 관리는 주치의, 신경과 의사, 신경외과 의사, 식이 전문가, 물리 치료사, 유전학자, 비뇨기과 의사, 방사선과 의사, 병리학자를 포함한 다학제 팀을 활용할 때 가장 효과적입니다. 환자는 대부분 영아기 동안에 나타납니다. 알렉산더 병의 진단은 영상 소견과 임상 증상을 기반으로 하며, 일반적으로 유전적으로 확인됩니다. 알렉산더 병의 치료는 주로 지지적입니다. 발작, 경직, 이동성 문제, 저긴장증, 척추측만증, 폐쇄성 수두증, 연하곤란, 위장 증상(구토 및 역류), 성장 장애, 요정체를 조절하는 데 중점을 둡니다. 이는 치료 목표를 명확히 이해하는 다양한 전문 분야가 필요합니다. 다학제 팀 간의 개방적인 의사소통은 성과를 향상시키는 데 필수적입니다. 성장 상태, 영양 구조, 신경 상태를 평가하고 잠재적인 합병증을 예방하기 위해 주기적인 검진을 예약하는 것이 필요합니다. 광범위한 신체적 증상 외에도 심리적 측면을 간과해서는 안 됩니다. 이와 관련하여 환자와 부모를 위한 의사소통 기술 향상 및 전략을 설계하는 것이 중요할 수 있습니다.