홀트-오람 증후군(Holt-Oram syndrome)은 요골과 수근골을 포함한 상지의 기형, 심방중격결손이나 심실중격결손 등의 선천성 심장병의 병력이나 가족력, 심장 전도 장애를 특징으로 하는 드물게 발생되는 유전 질환의 일종이다.

M. Holt와 S. Oram은 1960년 심방중격결손과 엄지손가락의 기형을 동반한 가족에서 이 증후군의 특징적인 임상 증상을 처음으로 기술하였다. 이후로 홀트-오람 증후군의 임상 양상을 기술한 200개 정도의 논문이 출판되었다. 홀트-오람 증후군은 출생아 100,000명당 1명꼴로 발생하며, 인종이나 지역에 따른 발생율의 차이는 없으며, 임상 증상의 심한 정도나 양상이 다양하게 나타난다.

홀트-오람 증후군은 단일 유전자인 TBX5 유전자의 돌연변이에 의해 발생하며 상염색체 우성으로 유전된다. TBX5 유전자는 염색체 12q24.1에 위치하고 있고 54.5 kb, 9개의 엑손으로 구성되어 있으며, T-box 전사인자(transcription factor)의 하나로 심장과 상지의 발생에 중요한 역할을 한다.

TBX5 유전자의 돌연변이가 발생하면 홀트-오람 증후군 뿐 아니라 여러 가지 복잡한 선천성 심장 기형이 발생할 수 있다. 돌연변이의 종류와 심장 기형 등의 임상 양상과는 상관관계는 없는 것으로 알려져 있다. 그러나 일부에서는 유전자형-표현형의 상관관계가 밝혀졌는데 과오(missense) 돌연변이인 G80R 돌연변이에서는 심한 심장 기형이 동반되지만 골격계 기형은 심하지 않으며, 237번째 아미노산의 돌연변이는 심한 골격계 기형이 발생하지만 선천성 심장 기형은 심하지 않다. 1997년 생식 세포 돌연변이가 TBX5 유전자 돌연변이의 70%를 차지한다는 것이 밝혀졌으며, 현재까지 40개 이상의 돌연변이가 알려져 있으며12개의 틀이동돌연변이(frameshift mutation), 11개의 과오돌연변이(missense mutation), 7개의 무의미돌연변이(nonsense mutations)외  크고 작은 유전자 결손들이 보고되어 있다.

홀트-오람 증후군은 상지의 기형, 좁은 어깨, 선천성 심장 기형, 심장 전도 장애를 특징으로 한다. 상지의 기형은 모든 환자에서 나타나며 다양한 정도의 기형을 보이는데, 경미한 경우에는 진단이 어려워 심장 기형 및 심장 전도 장애가 진행된 후에 뒤늦게 진단되기도 한다.

골격계 기형은 주로 상지에 발생하며 하지에서는 보고되지 않았다. 상지의 기형은 대개 양측에 발생하고 비대칭적으로 발생할 수 있다. 엄지손가락의 기형이 가장 흔히 발견되었으며 저형성 또는 무형성이 동반된다. 경미한 경우에는 손가락의 측만지증(clinodactyly), 상완의 회외전 장애, 경사진 어깨를 보이며 심한 경우에는 단지증 또는 팔이 없는 경우도 있다. 경미한 상지의 기형을 발견하기 위해서는 진찰 소견 뿐 아니라 상지의 X-선 검사가 필요하다.

수근골의 기형이 엄지손가락의 기형보다 더 진단에 특이적이라고 할 수 있으며 내측 위관절융기(epicondyle)의 돌출과 쇄골 저형성, 짧은 요골, 또는 척골의 저형성이 나타난다.

선천성 심장 기형은 75%에서 동반되는데 심방중격결손과 심실중격결손이 가장 흔하다. 다른 종류의 심장 질환으로 무증상의 심장 전도 장애(1도 방실 차단)에서부터 복잡한 심장 기형까지 다양하게 나타난다. 모든 종류의 선천성 심장 기형이 발견되었으며 방실 차단으로 인한 급사도 보고되었다.

자연 경과는 선천성 심장 기형의 심한 정도에 따라 좌우된다. 선천성 심장 기형이 있는 환자에서는 울혈성 심부전, 폐동맥 고혈압, 부정맥, 심실세동, 감염성 심내막염으로 진행될 수도 있어 심한 심장 기형을 동반한 경우에는 조기에 수술적 치료가 필요하다.

임상 진단 기준과 분자유전학적 검사로 진단할 수 있다. 임상 기준을 만족하는 70% 이상의 환자에서 TBX5 유전자의 돌연변이가 발견된다.

●임상 진단 :

 - 수근골, 요골에 동반되는 상지 기형
환자의 가족에서도 일측성 혹은 양측성으로 나타날 수 있다.
기형은 좌측에서 더 심하게 나타나기도 한다.
수근골의 기형은 모든 환자에서 나타나며 이 질환의 유일한 징후일 수 있다.
상기 기형은 엄지손가락의 무형성에서 단지증까지 다양하게 나타난다.
요골의 저형성, 융합 또는 수근골의 발달 이상, 상완골의 회내전 이상, 어깨 관절 운동의 제한으로 양측 팔의 길이가 비대칭으로 될 수 있다. 

 - 선천성 심장 기형의 병력이나 가족력
선천성 심장 기형이 75%에서 동반된다.
선천성 심장 기형은 심방중격결손, 심실중격결손이 대부분이다.
좌심형성부전, 지속성 상부대정맥, 승모판 탈출 등의 복잡 심기형이 동반되는 경우도 있으나 드물게 나타난다. 

 - 심장 전도 장애 
심장 기형 이외에도 심장 전도 장애로 인한 부정맥이 발생할 수 있다. 
동성서맥, 1도 방실 차단이 출생 시부터 동반되며 심실세동을 동반한 고도 방실 차단으로 진행할 수 있다.

● 분자유전학적 검사 : 임상적인 진단 기준에 합당한 환자의 70%에서 TBX5 유전자의 돌연변이가 발견된다. 유전자 분석으로 확진이 가능하고 돌연변이가 밝혀진 경우 산전 진단에 응용할 수 있다.

● 감별 진단해야 할 질환으로 Fanconi 빈혈증후군, 혈소판감소증-무요골증(Thrombocytopenia-absent radius)증후군, 심장-손증후군(Heart-hand syndrome), Okihiro증후군 등이 있다.