디죠지 증후군이란?

디죠지 증후군(DiGeorge syndrome) (DGS)은 배아 발생 중 인두궁에서 유래한 구조의 발달 결함으로 인해 발생하는 징후와 증상의 조합입니다. DGS의 특징은 1828년에 처음 기술되었지만, 1965년 Dr. Angelo DiGeorge에 의해 면역 결핍, 부갑상선 기능 저하증, 선천성 심장병을 포함한 임상 시험으로 제대로 보고되었습니다. DGS는 역사적으로 Shprintzen-Goldberg 증후군, 벨로카디오페이셜 증후군, Cayler 심장안면 증후군, Sedlackova 증후군, 콘트룬칼 이상 얼굴 증후군, DGS를 포함하는 22q11 결실 증후군이라는 더 큰 범주에 속하는 여러 증후군 중 하나입니다. 이러한 증후군의 유전적 원인이 동일할 수 있지만, 다양한 표현형은 과거에 다른 명명법을 사용하는 것을 지지하여 DGS 환자의 진단에 혼란을 초래하고 잠재적으로 치명적인 진단 지연을 초래했습니다. 현재 문헌은 이러한 증후군의 이름을 상호 교환하여 사용하는 것을 지지합니다. DGS의 특징으로는 결핍되거나 저형성된 흉선, 심장 이상, 저칼슘혈증, 부갑상선 저형성이 있습니다(아래 "역사 및 신체" 참조). 아마도 DGS의 가장 우려되는 특징은 흉선 조직의 부족일 것입니다. 흉선은 T 림프구 발달을 담당하는 기관이기 때문입니다. 흉선이 완전히 결핍된 경우, 이는 매우 드물며 DGS 환자의 1% 미만에 영향을 미치지만, 심각한 복합 면역 결핍증(SCID) 형태와 관련이 있습니다. T 세포는 특정 면역 기능을 전문으로 하는 백혈구의 한 유형으로, 감염되거나 악성인 세포를 파괴하고, 바이러스를 죽이는 선천 면역 시스템의 중요한 부분으로 존재하며(예: 킬러 T 세포), B 세포가 성숙하여 더 강한 적응 면역을 위한 면역글로불린을 생성하도록 돕습니다(예: 헬퍼 T 세포). DGS 환자의 면역 결핍 정도는 흉선 저형성의 정도에 따라 다르게 나타날 수 있습니다. 일부 환자는 경미한 면역 결핍을 가질 수 있으며, 대부분의 환자는 심장 이상을 가지고 있습니다. 다른 특징으로는 구개, 신장, 안구, 위장관 이상이 있습니다. 골격 결함, 정신 질환, 발달 지연도 우려됩니다. 인지 발달과 관련된 증후군 관련 변화에 대한 다양한 의견이 있으며, 초기 발달 장애보다는 인지 저하가 관찰됩니다. 임상적 표현의 특이성은 개별적으로 관찰이 필요하며, 환자의 생애 전반에 걸쳐 신중한 평가와 다학제적 치료가 필요합니다.

디죠지 증후군의 원인

약 90%의 DGS 사례는 22번 염색체의 결실, 특히 11.2 위치(q)에서 발생합니다(22q11.2). 대부분의 이러한 돌연변이는 부모의 유전체에서 유전적 이상이 관찰되지 않는 상태에서 새롭게 발생합니다. 연구자들은 이 위치에서 90개 이상의 다른 유전자를 확인했으며, 일부는 쥐 모델에서 연구되었습니다. 가장 많이 연구된 유전자는 T-box 전사 인자 1(TBX1)로, 쥐 모델의 심장, 흉선, 부갑상선 발달에 심각한 결함과 관련이 있습니다. TBX1은 또한 신경미세혈관 이상과 관련이 있으며, 이는 DGS에서 관찰되는 행동 및 발달 이상에 책임이 있을 수 있습니다.

디죠지 증후군의 발생 빈도

22q11.2의 미세 결실은 가장 흔한 미세 결실 증후군으로, 약 0.1%의 태아에게 영향을 미칩니다.  22q11.2 미세 결실의 출생률은 약 4000명에서 6000명 중 1명으로 추정됩니다. 태아와 출생 시 유병률의 차이에 대한 여러 설명이 있습니다. 첫째, 현재 증거는 충분히 큰 인구를 포함하지 않을 수 있습니다. 둘째, 22q11.2 미세 결실은 배아 치명적 표현형을 초래할 수 있으며, 이는 동물 연구에서 관찰되었습니다.    22q11.2 미세 결실의 유병률은 문헌에서 지지하는 것보다 더 흔할 수 있습니다. 첫째, 이 미세 결실을 가진 모든 환자가 여러 두개안면 이상을 나타내지 않으며, 따라서 유전적 검사를 받지 않습니다. 예를 들어, 아프리카계 미국인 어린이는 다른 인종에서 DGS의 특징적인 두개안면 이상을 가지지 않을 수 있습니다. 둘째, 유전적 검사를 포함한 의료 접근성이 두개안면 기형의 심각성에 관계없이 미세 결실을 가질 수 있는 모든 개인에게 제공되지 않습니다. 따라서 다양한 인구에서 22q11.2 미세 결실의 범위와 스펙트럼을 완전히 이해하기 위해서는 추가적인 인구 연구가 필요합니다.

디죠지 증후군의 발생과 진행 과정

디죠지 증후군은 22q11.2의 미세 결실로 인해 발생하며, 이 영역에는 90개 이상의 유전자가 포함되어 있습니다. 디죠지 증후군 환자들은 다양한 표현형을 보이며, 가장 흔한 소견으로는 심장 기형, 저칼슘혈증, 저형성 흉선이 있습니다. 유전적 기초에서 TBX1은 디죠지 증후군의 주요 표현형과 관련이 있습니다. TBX1에 의해 주도되는 인두낭의 배아 발달 실패는 흉선과 부갑상선의 결여 또는 저형성을 초래합니다. 쥐와 제브라피쉬의 TBX1 노크아웃 모델이 이 질환의 배아 기초를 이해하기 위해 연구되었습니다. 예를 들어, 쥐에서 TBX1의 결여는 심각한 인두, 심장, 흉선, 부갑상선 결함 및 행동 장애를 초래합니다. 또한, 제브라피쉬 노크아웃은 흉선과 인두 아치의 결함뿐만 아니라 귀와 흉선의 기형을 보여주었습니다. 22q11.2 노크아웃 쥐 모델도 연구되었으며, 파킨슨병, 자폐 스펙트럼 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 조현병에서 관찰되는 분자 및 행동 변화와 관련된 소견이 발견되었습니다. 이러한 소견과 TBX1 노크아웃 쥐에서 발견된 신경미세혈관 병리학은 디죠지 증후군와 관련된 정신병리의 분자적 기초를 시사합니다. 이 증후군에 영향을 받은 개인은 조현병 발병 위험이 30배 증가합니다.

병력 및 신체검사

디죠지 증후군의 진단과 평가에는 자세한 병력과 신체검사가 중요합니다. 질병의 심각도는 광범위하게 다양하며, 병력과 신체검사에서 디죠지 증후군이 의심되면 추가 평가를 촉진할 수 있습니다. 대부분의 경우는 태아기와 소아기에 진단되지만, 성인에서도 진단될 수 있습니다. 운동 발달 지연은 부모가 처음으로 알아차리는 흔한 증상으로, 뒤집기, 앉기 또는 다른 유아 발달 이정표의 지연을 포함합니다. 이러한 소견은 언어 발달 지연 및 학습 장애와 관련될 수 있습니다. 나중에, 발달 이력이 좋지 않은 상황에서 비정상적인 행동이 디죠지 증후군의 주요 증상일 수 있습니다. 자세한 병력은 다음을 포함할 수 있습니다: 진단되었거나 의심되는 디죠지 증후군의 가족력 가족 구성원의 비정상적인 유전자 검사 결과 발달 이정표 달성의 지연 행동 장애 청색증, 운동 불내성 또는 증상 T 세포 결핍으로 인한 반복적인 감염 언어 어려움 먹기 어려움 및/또는 성장 실패 근육 경련, 경련, 테타니, 발작 검사에서는 여러 디죠지 증후군 특징과 일치하는 소견을 발견할 수 있습니다: 완전한 심폐 평가에서는 대동맥궁 기형, 원추동맥 결함(예: 팔로 4징후, 동맥관 개존증, 심실 중격 결손을 동반한 폐동맥 폐쇄증, 대혈관 전위, 대동맥궁 중단) 또는 삼첨판 폐쇄와 일치하는 잡음, 청색증, 곤봉지, 부종을 발견할 수 있습니다. 두개안면 검사는 구개열, 안와격리증, 귀 기형, 짧고 아래로 기울어진 안검열, 짧은 인중, 상악 또는 하악의 저형성 등의 이상을 보여줄 수 있습니다. 흉선 저형성으로 인한 T 세포 결핍으로 인한 반복적인 부비동폐 감염 부갑상선 저형성으로 인한 저칼슘혈증의 징후로 경련 및 근육 경련이 나타날 수 있습니다. Chvostek 및 Trousseau 징후가 양성일 수 있습니다. 발달 지연, 비정상적인 행동 또는 정신 질환의 징후가 관찰될 수 있습니다.

디죠지 증후군의 진단

임상의는 22q11.2 위치에서 염색체 22의 미세 결실이 있는 개인에서 디죠지 증후군의 확진을 내립니다. 삼염색체와 같은 유전적 이상에 대한 고전적인 평가(예: Giemsa 염색 기법)는 미세 결실을 드러낼 수 없습니다. 따라서 디죠지 증후군을 유발하는 미세 결실은 형광 제자리 하이브리드화(FISH), 다중 연결 의존 프로브 증폭(MLPA), 단일 뉴클레오타이드 다형성(SNP) 배열, 비교 유전체 하이브리드화(CGH) 마이크로어레이 또는 정량적 중합효소 연쇄 반응(qPCR)으로 검출됩니다. 이러한 기술의 가용성과 비용은 특히 자원이 부족한 환경에서 진단을 지연시킬 수 있습니다. 디죠지 증후군이 진단되었거나 의심되는 환자는 특히 생명을 위협하는 심장 또는 면역 결핍이 있는 경우 광범위한 평가를 받아야 합니다. 다음 검사는 고려할 가치가 있습니다: 원추동맥 이상을 평가하기 위한 심초음파 차별을 포함한 완전한 혈구 수 T 및 B 림프구 하위 집합 패널 T 세포 레퍼토리를 평가하기 위한 유세포 분석 면역글로불린 수치 백신에 대한 반응 평가를 위한 백신 역가 혈청 이온화 칼슘 및 인 수치 부갑상선 호르몬 수치 흉선 그림자 평가를 위한 흉부 X선 신장 및 비뇨기 결함 가능성을 위한 신장 초음파 혈청 크레아티닌 TSH 성장 호르몬 결핍 검사 질병의 심각도가 광범위하기 때문에 디죠지 증후군의 평가는 특히 어려울 수 있습니다. 심각한 심장, 흉선 및 두개안면 결함이 있는 경우는 심각한 특징이 없는 경우보다 더 쉽게 인식됩니다. 현대 의학에서 유전자 연구와 얼굴 인식 기술의 발전은 디죠지 증후군 환자의 더 효과적인 진단 및 평가에 도움이 될 수 있습니다.

디죠지 증후군의 치료 및 관리

치료 / 관리 디죠지 증후군의 치료와 관리는 집중적인 다학제적 치료가 필요합니다: 다행히도, 많은 디죠지 증후군 환자들은 경미한 면역 결핍을 가지고 있으며, T 세포 생산이 감소했음에도 불구하고 T 세포 기능이 유지됩니다. 일차 면역 결핍증 치료에 경험이 있는 면역학자와의 빈번한 추적 관찰이 권장됩니다. 완전한 디죠지 증후군 (cDGS)을 가진 신생아의 면역 결핍은 격리, 정맥 내 IgG, 항생제 예방, 그리고 흉선 또는 조혈모세포 이식(HSCT)으로 관리해야 합니다. 면역 접종, 부스터, 정맥 내 면역글로불린, 항생제 예방 요법은 개별 환자의 실험실 값에 따라 조정되어야 합니다. 투여된 백신에 대한 항체 역가는 재접종의 필요성을 결정하기 위해 6개월에서 12개월마다 재평가해야 합니다. 생백신의 투여, 특히 MMR, 경구 소아마비, 로타바이러스 백신에 대한 논란이 있습니다. 그러나 현재 증거는 백신 반응이 입증된 1세 이상의 어린이, CD8 수치가 300 이상, CD4 수치가 500 이상인 경우 안전성과 효능을 시사합니다. 주목할 점은 로타바이러스 백신이 SCID 환자에서 설사 질환과 관련이 있으며, T 세포 수가 감소한 영아에게는 투여해서는 안 됩니다. 심장 이상은 태아 초음파에서 진단되지 않은 경우 출생 직후 생명을 위협하는 청색증 심장병으로 나타날 수 있습니다. 소아 심장흉부 외과 평가가 긴급히 필요할 수 있습니다. 필요한 경우 혈액 제품은 이식편대숙주병을 예방하기 위해 방사선 조사, CMV 음성, 백혈구 감소 처리가 되어야 합니다. 이러한 조치는 특히 심폐 우회가 필요한 수술 사례에서 폐 손상을 줄이는 것을 목표로 합니다. 구개열 사례는 구개 결함의 외과적 교정에 경험이 있는 이비인후과 의사, 성형외과 의사 또는 구강악안면 외과 의사의 평가가 필요합니다. 구개열 수술은 섭식 능력, 언어 능력을 향상시키고 부비동 폐렴 감염의 발생을 줄일 수 있습니다. 저칼슘혈증은 칼슘과 비타민 D 보충제로 관리할 수 있습니다. 표준 치료에 반응하지 않는 디죠지 증후군 환자에게는 재조합 인간 PTH가 옵션이 될 수 있습니다. 디죠지 증후군 환자에게는 면역성 혈소판 감소증(ITP), 류마티스 관절염, 자가면역 용혈성 빈혈, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염 등 자가면역 질환이 흔합니다. 디죠지 증후군 환자는 자가면역 증상을 정기적으로 신중하게 평가해야 합니다. 청력에 어려움을 겪는 디죠지 증후군 환자는 청력 평가가 필요합니다. 청력에 어려움을 표현하기에 너무 어린 아이들은 인지 및 행동 발달 지연이 있는 경우 평가가 필요합니다. 인지 및 행동 발달이 저하된 어린이에게는 조기 개입 서비스가 유익합니다. 언어 치료는 두개안면 이상 및/또는 인지 장애로 인한 언어 어려움에 필요합니다. 우울증 및 정신병 증상이 있는 디죠지 증후군 환자에게는 정신과 치료가 필요합니다. 조현병과 같은 질환은 디죠지 증후군과 관련이 있습니다. 유전 상담은 더 많은 자녀를 원하는 디죠지 증후군 환자의 부모뿐만 아니라 부모가 되고자 하는 디죠지 증후군 환자에게도 합리적인 고려 사항입니다. 부모가 영향을 받은 자녀와 동일한 돌연변이를 가지고 있는 경우, 새로운 아기가 디죠지 증후군을 가질 확률은 50%입니다. 완전한 디조지 증후군(cDGS) 아동 관리에 대한 고급 접근법 흉선 기능이 없고 골수 줄기 세포가 T 세포로 발달할 수 없는 cDGS에서는 아동이 심각한 감염으로 인해 보통 2세까지 사망합니다. 이 경우, T 세포가 포함된 HSCT를 제안합니다. 그러나 흉선이 없기 때문에 이 전략은 흉선 이후 T 세포의 이식만 얻을 수 있습니다. HSCT의 결과에 대한 다기관 조사에서는 일치하는 비관련 기증자의 경우 33%, 일치하는 형제 이식의 경우 60%의 생존율을 보였습니다. 최근 FDA는 흉선 이식을 표준 치료로 승인했습니다. 이 접근법은 광범위한 T 세포 수용체 세트를 가진 미성숙 T 세포를 생산하는 데 중점을 둡니다. 이 절차는 일반 마취를 사용하여 진행되며, 흉선 조직은 보통 수혜자의 대퇴사두근에 이식됩니다. 연구에 따르면 장기 생존율이 최대 75%에 이르지만, 생존자에게 자주 자가면역 후유증(예: 자가면역 용혈증, 갑상선염, 혈소판 감소증, 장병증, 호중구 감소증)이 발생한다고 보고되었습니다.

디죠지 증후군의 감별 진단

디죠지 증후군의 일부 환자 소견은 정상인에서도 고립된 이상으로 나타날 수 있습니다. 다음 조건들은 겹치는 특징을 가지고 있습니다: 스미스-렘리-오피츠 증후군 - (다지증과 구개열이 흔한 소견입니다). 안구-이개-척추(골든하) 증후군 (OAVS) - (귀 이상, 심장병, 척추 결함, 신장 이상이 존재합니다). OAVS는 종종 산발적으로 나타납니다. 알라질 증후군 - (나비 척추, 선천성 심장병, 후방 배아독소가 두 조건에 공통적입니다). VATER 연관 (심장병, 척추, 신장, 사지 이상이 두 조건에 존재합니다). VATER 연관은 현재까지 알려진 원인이 없는 배제 진단입니다. CHARGE 증후군 - (선천성 심장병, 구개 차이, 후비공 폐쇄, 결손, 신장, 성장 결핍, 귀 이상/청력 손실, 안면 마비, 발달 차이, 비뇨기 이상, 면역 결핍의 조합이 존재할 수 있습니다). 정확한 디죠지 증후군 진단을 위해서는 유전 상담과 함께 완전한 임상적 그림이 필수적입니다.

디죠지 증후군의 예후

22q11.2 미세 결실을 가진 환자의 1% 미만이 완전한 디죠지 증후군을 가지고 있으며, 이는 디죠지 증후군의 가장 심각한 아형으로 매우 나쁜 예후를 가지고 있습니다. 흉선 또는 조혈모세포 이식 없이 이 환자들은 12개월 이내에 사망합니다. 그러나 이식을 받더라도 예후는 여전히 좋지 않습니다. 완전한 디죠지 증후군을 위해 흉선 이식을 받은 50명의 영아를 대상으로 한 연구에서 36명만이 2년까지 생존했습니다. 부분 디죠지 증후군 환자는 질병과 관련된 병리의 심각도에 따라 예후가 정의되지 않습니다. 일부는 심각한 심장 이상으로 인해 유아기를 넘기지 못하지만, 많은 환자들은 성인기까지 생존합니다. 디죠지 증후군은 크게 과소 진단될 수 있으며, 많은 진단되지 않은 성인 디죠지 증후군 환자들은 탐지되지 않은 선천적 이상과 경미한 지적 및/또는 사회적 장애로 지역 사회에서 번성합니다. 유전 진단의 개선은 미래에 디죠지 증후군에 대한 이해를 향상시킬 것입니다.

디죠지 증후군의 합병증

DGS와 관련된 심장 및 두개안면 기형은 수술적 교정이 필요할 수 있습니다. 모든 수술 절차와 마찬가지로 출혈, 감염, 장기 입원 등의 합병증 가능성이 존재합니다. 이러한 위험은 면역이 크게 저하된 DGS 환자에게 특히 위험합니다. DGS 환자의 일관된 추적 관찰이 필요하며, 심각한 재발 감염, 자가면역 질환, 혈액 악성 종양 등의 가능한 합병증을 평가해야 합니다.

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

DGS의 관리는 의료 전문가 팀의 상호 협력적 접근이 필요합니다. 산부인과 의사와 유전 상담사는 출생 전 진단 및 관리를 도울 수 있습니다. 신생아 전문의, 소아과 주치의, 가정의학 의사, 면역학자, 심장흉부외과 의사, 소아과 의사, 두개안면외과 의사 및 기타 의료 전문 분야가 DGS 환자의 치료에 참여할 수 있습니다. 간호사, 약사, 심리학자, 언어 치료사 및 기타 의료 전문가와의 협력이 중요합니다. 약사는 내분비 측면의 질병을 해결하기 위해 약물 선택 및 용량을 확인할 수 있습니다. 간호사는 부모를 상담하고 치료 진행 상황을 모니터링할 수 있습니다. 심리학 전문가는 발달 문제를 돕고 가족 구성원과 함께 일할 수 있습니다. DGS 환자는 평생 일관된 추적 관찰이 필요합니다. 여러 장기가 관련되어 있으므로 각 전문의와의 긴밀한 추적 관찰이 필요합니다. 모든 상호 협력적 의료 팀 구성원 간의 개방적인 의사소통과 협력이 좋은 결과를 보장하는 데 중요합니다. [레벨 5] 진단 및 관리는 도전적일 수 있으며, 상호 협력적 팀은 DGS와 관련된 이환율 및 사망률을 줄이기 위해 협력할 수 있습니다. DGS 관리에 대한 현재 증거는 레벨 5 증거를 반영하며, 치료 옵션은 개별 환자의 질병 발현에 맞춘 맞춤형 접근이 필요합니다.