말단비대증 및 뇌하수체거인증이란?
말단비대증 및 뇌하수체거인증(Acromegaly and pituitary gigantism)과 거인증은 성장 호르몬 과다 분비로 인한 질환입니다. 가장 흔한 원인은 뇌하수체에 있는 성장 호르몬(GH) 분비 선종입니다. 거인증은 성장 호르몬 과다 분비가 긴 뼈의 골단이 융합되기 전에 발생할 때 나타나며, 키가 큰 것이 특징입니다. 말단비대증 및 뇌하수체거인증은 GH 과다 분비가 골단 융합 후에 발생하여 큰 사지와 특징적인 얼굴을 초래할 때 발생합니다. 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1) 수치가 높으면 진단이 확립됩니다. 첫 번째 치료 방법은 종양의 외과적 절제이지만, 이는 드물게 완치를 가져오며, 소마토스타틴 유사체나 방사선 치료와 같은 추가적인 의학적 치료가 보통 필요합니다.
말단비대증 및 뇌하수체거인증의 원인
말단비대증 및 뇌하수체거인증과 거인증의 약 95%는 뇌하수체의 GH 분비 선종에 기인합니다. 시상하부 선종에서 성장 호르몬 방출 호르몬(GHRH) 분비 또는 폐나 췌장의 신경내분비 종양에서의 이소성 GHRH 분비도 말단비대증 및 뇌하수체거인증을 유발할 수 있습니다. 드물게, 복부 및 혈액 생성 악성 종양에 의한 이소성 성장 호르몬 분비가 말단비대증 및 뇌하수체거인증을 유발할 수 있습니다. GH 과다 분비와 관련된 유전 증후군으로는 다발성 내분비 종양-1(MEN-1), 신경섬유종증, 카니 복합체, 맥쿤-알브라이트 증후군이 있습니다. 아릴 탄화수소 단백질 상호작용(AIP) 돌연변이에 의한 가족성 특발성 뇌하수체 선종(FIPA)은 가족성 말단비대증 및 뇌하수체거인증과 관련될 수 있습니다. 가족성 말단비대증 및 뇌하수체거인증의 약 25%는 보통 십대에 거인증으로 나타납니다.
말단비대증 및 뇌하수체거인증의 발생 빈도
말단비대증 및 뇌하수체거인증의 유병률은 백만 명당 78건이며, 발병률은 백만 명당 연간 10건입니다. 남성과 여성 모두에서 발생률이 동일하여 성별 우세가 없습니다. 평균 발병 연령은 44세이며, 젊은 환자일수록 더 공격적인 질환을 가지는 경향이 있습니다. 말단비대증 및 뇌하수체거인증의 약 33%는 고프로락틴혈증을 동반합니다.
말단비대증 및 뇌하수체거인증의 발생과 진행 과정
GH는 두 개의 이황화 결합을 가진 191개의 아미노산으로 구성된 단백질입니다. 이는 뇌하수체 전엽의 소마토트로프 세포에 의해 분비됩니다. 대부분 22kD 단백질로 순환하며, 나머지는 20kD 단백질로 순환합니다. 이는 하루에 4~11번의 맥동 방식으로 분비됩니다. 이러한 맥동성 분비 특성 때문에 무작위 GH 수치 측정은 유용하지 않습니다. 성장호르몬 방출 호르몬(GHRH)은 뇌하수체에서 GH의 분비를 자극합니다. GHRH를 포함한 뉴런은 주로 궁핵과 복내측핵에서 발견됩니다. 시상하부에서 분비되는 소마토스타틴은 GH 분비에 억제 작용을 합니다. GHRH와 소마토스타틴은 또한 서로의 분비를 파라크린 방식으로 조절합니다. GH는 간에서 IGF-1의 합성을 자극합니다. IGF-1은 인슐린과 유사한 70개의 아미노산 단백질입니다. 또한, 티로신 키나제와 인슐린 수용체 기질-1(IRS-1)을 포함한 수용체 후 신호 전달 메커니즘도 IGF-1과 인슐린에 대해 유사합니다. IGF-1은 IGF-1 결합 단백질에 결합된 상태로 순환합니다. IGF-1은 GHRH와 소마토스타틴을 통해 음성 피드백 메커니즘을 발휘합니다. 여러 다른 호르몬도 GH의 분비를 조절할 수 있습니다. 갑상선 호르몬은 성장호르몬 유전자의 발현을 촉진합니다. 갑상선 기능 저하증은 낮은 GH와 IGF-1과 관련이 있으며, 이는 갑상선 호르몬 대체 요법으로 회복될 수 있습니다. 성선 호르몬도 GH의 분비를 상향 조절할 수 있으며, 이는 사춘기 시작 시기에 명백합니다. 저혈당증은 시상하부에서 소마토스타틴 분비를 감소시키고 GH의 분비를 증가시킵니다. 소마토트로프의 돌연변이는 GHRH에 대한 비정상적인 반응의 전제 조건입니다. Arg 201과 Gly227의 점 돌연변이가 보고되었으며, 이는 각각 아데노신 이인산(ADP) 리보실화와 구아닌 삼인산(GTP) 결합 도메인의 위치로, GHRH와 유사한 아데닐 사이클라제 활성화를 초래합니다. 종양 형성은 단클론 세포 확장을 초래하며, 돌연변이의 존재만으로는 충분하지 않습니다.
병력 및 신체검사
말단비대증은 매우 서서히 진행되는 질환으로, 변화가 수년에 걸쳐 발생합니다. 따라서 연구에 따르면 진단이 평균 약 9년 정도 지연된다고 보고되었습니다. 환자는 치과 문제, 심장 또는 류마티스 문제로 진료를 받다가 내분비학과로 의뢰될 수 있습니다. GH 분비 뇌하수체 선종은 종종 크기가 크며(> 1 cm), 시야 결손, 안구운동장애, 두통 등의 압박 증상을 나타낼 수 있으며, 이는 종양의 크기에 비해 과도합니다. 동반된 고프로락틴혈증은 유즙분비와 성선기능저하증 증상(여성의 불규칙한 월경 및 남성의 성욕 감소)을 초래할 수 있습니다. 말단비대증의 특징 사지 크기 증가: 손과 발의 확대는 뼈의 확장과 연조직 부종에 기인합니다. 환자는 종종 반지와 신발 크기의 증가를 인식합니다. 사지는 연조직 부종으로 인해 "반죽" 같은 일관성을 가집니다. 말단비대증 치료로 연조직 부종이 해결되면 신발 크기와 반지 크기가 감소합니다. 그러나 뼈의 변화는 영구적입니다. 다한증과 피부 태그는 말단비대증의 약 98%에서 나타나며, 이러한 특징은 말단비대증을 감지하는 민감한 징후입니다. 피부 태그는 GH에 의해 유도된 상피 세포 과증식으로 인해 발생합니다. 말단비대증 얼굴: 두드러진 안와상융기, 넓은 코, 여드름, 큰 입술, 부정교합, 하악 전돌, 혀 확대 및 얼굴 특징의 거칠어짐이 말단비대증 얼굴의 특징을 형성합니다. 그러나 이러한 변화는 매우 미묘하여 가족 구성원이 인식하지 못하는 경우가 많습니다. 현재와 과거 사진을 비교하면 점진적인 변화를 확인할 수 있으며, 이는 말단비대증 평가의 중요한 부분입니다. 근골격계: 일반적인 약화와 무기력은 흔한 증상입니다. 턱의 연장은 치아 부정교합, 측두하악관절 통증 및 특징적인 치아 간격을 초래할 수 있습니다. 손목터널증후군은 약 60%의 환자에서 관찰되며, 이는 외부 압박보다는 중간 신경 부종에 기인합니다. 고관절, 무릎 및 척추의 불일치한 관절면으로 인해 조기 발병 골관절염이 나타날 수 있습니다. 척추후만증도 말단비대증과 관련하여 보고되었습니다. 깊은 목소리와 폐쇄성 수면 무호흡증은 상기도의 연조직 부종과 큰 혀로 인해 발생할 수 있습니다. 거인증 거인증은 매우 드물며, 환자의 키가 정상 평균 키보다 3 표준편차 이상이거나 조정된 부모 평균 키보다 2 표준편차 이상일 때 의심해야 합니다. 거인증은 신경섬유종증, 카니 복합체, 맥쿤-올브라이트 증후군과 같은 다양한 증후군과 관련이 있으므로, 카페오레 반점이 있는 신경섬유종, 시신경 교종 및 피부 렌티고를 평가해야 합니다.
말단비대증 및 뇌하수체거인증의 진단
생화학적 진단: IGF-1 수치 측정은 말단비대증 진단을 위한 초기 검사로, 이는 반감기가 15시간인 안정적인 분자입니다. 임상적으로 말단비대증이 의심되거나 뇌하수체 종양이 있는 경우 측정해야 하며, 정상 IGF-1 수치는 말단비대증을 배제합니다. 임신과 청소년기에는 위양성 IGF-1 수치가 나타날 수 있으며, 에스트로겐 요법에서는 위음성 수치가 나타날 수 있습니다. 또한, 간부전, 신부전, 갑상선 기능 저하증, 영양실조, 패혈증 및 조절되지 않은 당뇨병도 IGF-1 수치에 영향을 미칠 수 있습니다. IGF-1 수치가 높은 모든 경우에는 말단비대증 또는 거인증 진단을 확인하기 위해 GH 측정과 함께 경구 포도당 내성 검사(OGTT)를 받아야 합니다. 75g의 경구 포도당 내성 검사 후 2시간 후 GH 수치가 1 mcg/lt 이하이면 말단비대증을 배제할 수 있습니다. 고혈당이 달성되었는지 확인하기 위해 포도당 투여 전후에 혈장 포도당을 측정해야 합니다. 영상 검사: 뇌하수체 자기공명영상(MRI)은 말단비대증 진단을 위한 선호되는 영상 검사 방법입니다. 종양의 크기, 범위, 시신경 교차 압박 및 해면정맥동 침범을 MRI 스캔에서 모두 평가할 수 있습니다. 종양이 MRI 스캔에서 시신경 교차와 접촉하는 모든 경우에 시야 검사를 수행해야 합니다. 기타 검사: 유즙분비나 성선기능저하증 증상이 있는 경우 특히 프로락틴 수치를 평가해야 합니다. 임상적 그림에 따라 뇌하수체 전엽 호르몬 평가가 필요합니다. 드물게, 정상 뇌하수체와 생화학적으로 확인된 말단비대증이 있는 경우, GHRH 수치와 흉부 및 복부의 영상을 통해 이소성 GH 또는 GHRH 분비를 평가해야 합니다.
말단비대증 및 뇌하수체거인증의 치료 및 관리
치료 / 관리 말단비대증 및 뇌하수체거인증의 치료 목표는 다음과 같습니다: 뇌하수체 종양 제거를 통한 압박 효과 완화 IGF-1 수치 정상화 말단비대증 및 뇌하수체거인증 증상 완화 말단비대증 및 뇌하수체거인증 및 관련 동반 질환의 모니터링 말단비대증 및 뇌하수체거인증 치료를 위한 세 가지 주요 방법이 있으며, 각각의 장단점이 있습니다: 수술, 약물 치료, 방사선 치료. 이러한 방법을 사용할지 여부는 개별 사례에 따라 결정됩니다. 수술 종양의 외과적 절제는 환자가 수술에 적합하지 않은 경우를 제외하고는 초기 치료로 선호됩니다. 종양이 접근 가능한 한 재발 시에도 수술이 선호됩니다. 경접형 접근법은 비강 또는 하순 접근법을 통해 접형동에 접근하여 안장 바닥을 제거하는 방법입니다. 심지어 상접형 확장이 있는 종양도 이 방법으로 제거할 수 있습니다. 내시경 경접형 절제술은 현미경 접근법에 비해 종양 제거율이 높고, 합병증과 이환율이 감소합니다. 수술 후 합병증으로는 요붕증과 전뇌하수체 호르몬 결핍이 있습니다. 수술 후 12주 후에 IGF-1과 GH 수치를 측정해야 합니다. 목표는 IGF-1의 정상화와 GH 수치의 검출 불가입니다. 약물 치료 말단비대증 및 뇌하수체거인증 관리에는 다양한 약물 치료가 가능합니다. 수술 후 지속적인 질환 치료에 사용됩니다. 도파민 작용제: 카버골린은 D2 수용체 작용제로, 소마토트로프의 D2 수용체에 작용하여 GH 분비를 감소시킬 수 있습니다. 그러나 그 효능은 제한적이며, 환자의 34%에서만 IGF-1의 정상화가 관찰됩니다. 카버골린의 부작용으로는 어지러움, 메스꺼움, 구토, 기립성 저혈압이 있습니다. 소마토스타틴 수용체 리간드(SRL): 이들은 소마토스타틴의 작용을 모방하여 GH 분비를 억제합니다. 옥트레오타이드는 최초로 도입된 SRL로, 인간 소마토스타틴 수용체 유형 2에 선호적으로 결합합니다. 용량은 하루 세 번 피하 주사로 100에서 200mg입니다. 장기 작용 SRL은 옥트레오타이드 LAR과 란레오타이드 형태로 제공됩니다. 두 약물 모두 GH 수치를 억제하고 IGF-1 수치를 정상화하는 데 유사한 효능을 보입니다. 옥트레오타이드 LAR은 4주마다 10에서 30mg 피하 주사로 투여되며, 란레오타이드는 4주마다 120mg 피하 주사로 투여됩니다. 최근에는 경구용 소마토스타틴 제제가 주사제와 동등한 효능을 보였습니다. SRL의 부작용으로는 복통, 메스꺼움, 방귀, 설사, 고혈당이 있습니다. SRL의 주요 역할은 수술 후 방사선 치료의 보조제로 사용되지만, 특정 경우에는 종양 크기를 줄이거나 수술 전 심혈관 기능을 개선하기 위해 사용될 수 있습니다. 두 번째 세대 소마토스타틴 유사체로는 파시레오타이드가 있습니다. GH 수용체 길항제: GH는 두 개의 다른 부위에 있는 수용체에 결합하여 이합체화를 유도하고, 수용체 후 신호 전달 메커니즘을 활성화합니다. 새로운 GH 수용체 길항제인 페그비소맷은 첫 번째 결합 부위에 결합하여 이합체화와 수용체 후 신호 전달을 방지합니다. Van der Lely 등은 페그비소맷으로 치료받은 152명의 환자를 18개월 동안 추적 관찰한 결과, 환자의 90%에서 IGF-1의 정상화를 발견했습니다. 페그비소맷은 매일 10에서 30mg 피하 주사로 투여됩니다. 높은 비용 때문에, SRL에 반응하지 않거나 SRL로 인해 당뇨병과 고혈당이 악화되는 환자에게 제한적으로 사용됩니다. 방사선 치료 방사선은 수술 후 지속적인 질환 치료의 보조제로 자주 사용되며, 드물게 수술에 적합하지 않은 환자에게 1차 치료로 사용될 수 있습니다. 두 가지 일반적으로 사용되는 방사선 치료 방법은 외부 방사선 조사와 정위적 단일 고용량 방사선 조사입니다. 외부 방사선 조사: 선형 가속기를 사용하여 방사선을 뇌하수체 오목에 집중시킵니다. CT 또는 MRI를 사용하여 주변 조직에 대한 방사선 노출을 최소화하기 위해 선량 측정을 합니다. 총 방사선량(약 4500 cGy)은 분할되어(일반적으로 180 cGy의 25회 분할) 6주 동안 투여됩니다. 이 분할은 주변 조직의 손상을 최소화하는 데 도움이 됩니다. 환자의 약 60%가 10년 내에 방사선으로 IGF-1의 정상화를 달성합니다. 방사선의 알려진 부작용으로는 뇌하수체 기능 저하증이 있으며, 방사선 중단 후 몇 년 후에 발생할 수 있습니다. 따라서 뇌하수체 호르몬 결핍에 대한 연간 임상 및 실험실 평가가 필요합니다. 외부 방사선 조사로 방사선학적으로 보이지 않는 질환도 해결됩니다. 정위적 단일 고용량 방사선 조사: 감마 나이프 또는 정위적 다중 아크 방사선 치료를 사용하여 이전에 매핑된 영역에 고용량의 방사선을 전달합니다. 시신경 교차에 대한 방사선 노출을 제한해야 합니다(< 8 cGy). 방사선이 매핑된 영역에 전달되므로 방사선학적으로 보이지 않는 질환은 해결되지 않습니다. 뇌하수체 기능 저하증의 발생률은 외부 방사선 조사와 동일합니다.
말단비대증 및 뇌하수체거인증의 감별 진단
말단비대증 및 뇌하수체거인증 유사증: 이 상태는 환자가 말단비대증 및 뇌하수체거인증 유사한 얼굴 특징이나 큰 키를 가지고 있지만, GH와 IGF-1의 실험실 평가가 정상인 경우입니다. 이 경우 뇌하수체의 영상은 특별한 소견이 없습니다. 소토 증후군: 이 증후군은 큰 키, 말단비대증 및 뇌하수체거인증 유사한 얼굴 특징, 지적 장애, 대두증, 골 연령의 발달이 특징인 선천적 과성장 증후군입니다. 다른 임상 특징으로는 신생아 저긴장증, 선천성 심장 결함, 사시, 척추 측만증, 암에 대한 소인이 있습니다. 소토 증후군은 5번 염색체의 NSD1 유전자의 반수 불충분성으로 인해 발생합니다. IGF-1과 GH 수치의 실험실 평가는 정상입니다. 유전학적 연구가 말단비대증 및 뇌하수체거인증과의 감별에 필요합니다.
말단비대증 및 뇌하수체거인증의 예후
예후는 진단이 이루어진 단계와 수술적 또는 비수술적 치료에 대한 호르몬 수치의 반응에 따라 달라집니다.
말단비대증 및 뇌하수체거인증의 합병증
심혈관 합병증 거대증 환자의 약 40%에서 고혈압이 나타나며, 보통 경미합니다. 항고혈압 치료는 비거대증 환자와 유사합니다. 거대증 치료에 사용되는 방법과 관계없이 혈압을 잘 조절하는 것이 매우 중요합니다. 거대증 환자의 대부분에서 심근병증이 나타납니다. 기초 검사로 심초음파와 심전도(ECG)를 시행하고 매년 반복해야 합니다. 거대증 치료는 심근병증을 개선하지만, 이는 환자의 나이, 질병 지속 기간, 고혈압 여부에 따라 다릅니다. 거대증 환자는 심초음파와 ECG 외에도 말초 동맥과 정맥의 도플러 검사가 필요합니다. 폐쇄성 수면 무호흡증(OSA) 거대증 환자의 70%에서 수면 무호흡증이 발생합니다. 하악 전돌증, 비대해진 혀, 상기도의 연조직 축적이 OSA를 유발합니다. 임상 평가(Epworth 점수)와 필요 시 수면다원검사를 기초 검사로 시행하고 매년 반복해야 합니다. 하악 전돌증의 외과적 교정이 도움이 될 수 있으며, 구강악안면 외과 의사에게 의뢰하는 것을 고려해야 합니다. 관절병증 거대증 환자의 약 75%가 관절병증에 영향을 받습니다. 작은 관절과 큰 관절 모두 영향을 받습니다. 뼈의 확장과 연조직 부종이 신경 압박을 초래할 수 있습니다. 관절병증을 예방하기 위해서는 조기 진단과 적극적인 거대증 치료가 필수적입니다. 이러한 변화는 되돌릴 수 없습니다. 대장 폴립 거대증에서는 대장 길이와 점막 주름이 증가합니다. 대장 폴립의 발생률이 증가하지만, 대장암의 위험이 증가할 수도 있고 아닐 수도 있습니다. 환자는 기초 검사로 대장내시경을 받고 매 5년마다 반복해야 합니다. 최근 거대증 환자에서 양성 및 악성 종양의 발생률이 증가했으며, 신장 및 요관암과 같은 암이 포함되지만, 암으로 인한 사망률은 증가하지 않았습니다. 뇌하수체 기능 저하증 수술이나 방사선 치료의 결과로 발생할 수 있습니다. 뇌하수체 호르몬의 연간 평가가 권장되며, 대체 호르몬이 필요합니다. 척추 골절 거대증 환자에서 더 자주 보고되었습니다. 최근 연구에 따르면, 이 인구에서 성선 기능 저하 상태와 골 손실 사이에 상관관계가 있는 것으로 보입니다.
치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드
거대증과 거인증의 관리는 내분비학자, 신경외과 의사, 내과 의사, 심장 전문의, 류마티스 전문의, 호흡기 전문의, 종양 전문의, 간호 직원 및 약사를 포함한 다학제 팀에 의해 이루어져야 합니다. 임상의, 전문의 및 중간 수준의 실무자를 포함한 임상의는 전체 치료 방향을 안내하지만, 다학제 간의 치료 조정과 개방적인 의사소통이 성공적인 사례 관리에 필수적입니다. 간호사는 종종 임상의 활동을 조정하고, 수술 절차 중 환자 평가를 돕고, 환자 상담을 제공합니다. 약사는 약물 관리에 중요한 자원으로, 약제 선택 및 용량 확인, 약물 조정 수행, 약물의 올바른 사용 및 부작용에 대해 환자에게 상담합니다. 환자 상태의 변화를 관찰한 팀 구성원은 그 결과를 나머지 팀에 전달하고 환자의 의료 기록에 기록해야 합니다. 이러한 다학제 접근 방식은 가장 효과적인 치료 제공과 환자 결과 개선을 가져올 것입니다. [레벨 5] 치료되지 않은 거대증은 일반 인구에 비해 사망률이 증가합니다. 사망률의 주요 원인은 심혈관 질환(60%), 호흡기 질환(25%), 악성 종양(15%)입니다. GH 분비가 조절된 환자의 사망률은 일반 인구와 유사합니다. GH 수준 외에도 심장 질환의 존재는 중요한 예후 지표입니다. 진단 시 심장 질환이 있는 경우 15년 후 사망률은 100%입니다. 거대증과 당뇨병을 가진 환자의 20년 후 사망률은 80%입니다.