류마티스 관절염이란?

류마티스 관절염은 염증성 관절염 및 관절 외 침범을 특징으로 하는 전신성 자가면역 질환입니다. 이는 많은 경우 유전자와 담배를 포함한 환경적 요인 사이의 상호작용으로 인해 발생하는 만성 염증성 질환으로, 주로 활막 관절을 침범합니다. 일반적으로 작은 말초 관절에서 시작되며, 보통 대칭적이고 치료하지 않으면 근위부 관절까지 침범이 진행됩니다. 시간이 지남에 따라 관절 염증은 연골 손실과 뼈 침식으로 인한 관절 파괴로 이어집니다. 증상 기간이 6개월 미만인 류마티스 관절염은 초기 류마티스 관절염으로 정의되며, 증상이 6개월 이상 지속된 경우는 확립된 류마티스 관절염으로 정의됩니다. 류마티스 관절염은 치료하지 않으면 이환율과 사망률이 증가하는 진행성 질환입니다.

류마티스 관절염에 대한 병리학적 검사법이 없기 때문에 초기 단계에서 이 질환의 진단이 어렵습니다. 진단을 내리고 심각한 관절 손상을 예방하기 위해서는 종합적인 임상적 접근이 필요합니다. 류마티스 관절염 환자의 치료는 약물 요법과 비약물 요법 모두를 필요로 합니다. 오늘날 표준 치료는 질병 조절 항류마티스 약물로 조기 치료하는 것입니다. 치료에도 불구하고 많은 환자들이 장애로 진행되고 시간이 지남에 따라 상당한 이환율을 겪습니다. 임상 결과를 향상시키기 위해서는 포괄적인 약물 및 비약물 치료(물리 치료, 상담, 환자 교육)가 필요합니다.

류마티스 관절염의 원인

류마티스 관절염의 원인은 유전학에 상당한 기초를 두고 있습니다. 이는 환자의 유전형과 환경적 요인 사이의 상호작용의 결과로 생각됩니다. 영국에서 91쌍의 일란성 쌍둥이와 112쌍의 이란성 쌍둥이를 대상으로 한 전국적인 연구에서, 전체 일란성 쌍둥이의 일치율은 15%였고, 이란성 쌍둥이에서는 5%였습니다. 류마티스 관절염의 유전율은 혈청 양성 류마티스 관절염의 경우 약 40%에서 65%, 혈청 음성 류마티스 관절염의 경우 20%입니다. 류마티스 관절염 발병 위험은 HLA-DRB1 대립유전자와 관련이 있습니다: HLA-DRB104, HLA-DRB101, HLA-DRB1*10. 이러한 HLA-DRB1 대립유전자는 "공유 에피토프"라고 불리는 DRB1 사슬의 세 번째 초가변 영역에 5개의 아미노산으로 이루어진 보존된 서열이 있으며, 이는 류마티스 관절염 발병 위험과 관련이 있습니다.

다른 유전자들의 다형성도 류마티스 관절염과 관련이 있으며, 여기에는 PAD14, PTPN22, CTLA4, IL-2RA, STAT4, TRAF1, CCR6, IRF5 등이 포함됩니다. PSORS1C1, PTPN22, MIR146A 유전자의 단일 뉴클레오티드 다형성은 중증 질환과 관련이 있습니다. 일부 유전적 다형성은 다른 민족 그룹에서 류마티스 관절염과 관련이 있습니다.

후성유전학이라는 용어는 DNA 서열을 변경하지 않고 유전되는 변화를 의미합니다. 이러한 변화는 크로마틴이나 DNA에 존재할 수 있습니다. 여기에는 DNA 메틸화, 히스톤 수정, 비코딩 RNA 매개 조절이 포함됩니다. 류마티스 관절염 섬유모세포 유사 활막세포는 골관절염 환자의 활막세포에 비해 티로신 포스파타제 SHP-2(PTPN11 유전자로 코딩됨)를 과발현하여 류마티스 관절염 섬유모세포 유사 활막세포의 침습적 특성을 촉진합니다. PTPN11 인트론의 증강자 영역에는 두 개의 과메틸화 부위가 포함되어 있어 유전자의 비정상적인 후성유전학적 조절과 류마티스 관절염 섬유모세포 유사 활막세포의 기능 변경을 초래합니다.

담배 흡연은 류마티스 관절염과 관련된 가장 강력한 환경적 위험 요인입니다. 연구에 따르면 항-시트룰린화된 단백질 항체 양성 개인에서는 공유 에피토프와 흡연 사이에 류마티스 관절염 위험을 증가시키는 상호작용이 있습니다.

실리카, 석면, 직물 먼지, P. gingivalis와 같은 다른 환경적 유발 요인들도 류마티스 관절염의 유발 요인으로 작용할 수 있으며, 이는 혈청 양성 류마티스 관절염과 더 밀접하게 관련되어 있습니다. 이는 관절에서 멀리 떨어진 숙주 부위에서 다양한 항원에 대한 외부 노출이 관절에서 자가면역 염증 반응을 유발한다는 것을 시사합니다. 이러한 멀리 떨어진 위치에는 폐, 구인두, 위장관이 포함됩니다. 장내 미생물군의 구성과 기능 변화도 류마티스 관절염과 관련이 있습니다. 류마티스 관절염 환자의 장내 미생물군의 구성이 변화되며(이상성), 류마티스 관절염 환자는 건강한 개인에 비해 장내 미생물군 다양성이 감소합니다. 방선균, 콜린셀라, 에거델라, 패칼리박테리움 속이 증가합니다. 콜린셀라는 장 점막 투과성을 변화시키며 류마티스 관절염 질병 중증도 증가와 관련이 있습니다.

류마티스 관절염 발병 위험 증가와 관련된 유전자

  • HLA-DRB1: HLA 클래스 II BRB1 베타 사슬 - 항원 제시 기능
  • PADI4: 펩티딜 아르기닌 데이미나제 4 - 아르기닌을 시트룰린으로 전환하는 효소
  • PTPN22: 단백질 티로신 인산가수분해효소 비수용체 유형 22 - T세포 신호전달에 관여하는 단백질 티로신 인산가수분해효소 계열의 비수용체 클래스 4 하위 계열, T세포 수용체 신호전달의 음성 조절자
  • CTLA4: 세포독성 T-림프구 관련 단백질 4 - 이 표면 단백질의 결합은 T 세포에 억제 신호를 전달함
  • IL2RA: 인터루킨 2 수용체 서브유닛 알파 - T 세포 활성화(및 기타 림프구 세포)에 관여하는 IL2 수용체 단백질의 일부
  • STAT4: 신호 전달자 및 전사 활성화 인자 4 - INF-감마 및 IL-12 자극의 신호 전달에 관여하는 전사 인자의 STAT 계열 구성원
  • TRAF1: TNF 수용체 관련 인자 1 - TRAF 단백질은 TNFR의 다양한 수용체와 연관되어 신호 전달을 중재함
  • CCR6: CC 모티프 케모카인 수용체 6 - 베타 케모카인 수용체 패밀리의 일원으로 B 세포 성숙에 중요함
  • IRF5: 인터페론 조절 인자 5 - 1형 인터페론 신호 전달에 관여하는 전사 인자의 인터페론 조절 인자(IRF) 계열의 구성원

류마티스 관절염 발병 위험 증가와 관련된 환경적 요인

  • 흡연
    • 류마티스 관절염 전체와 관련성이 있음
    • 혈청 양성 류마티스 관절염과 관련성 있음
    • 혈청 음성 류마티스 관절염과 관련성이 불확실하거나 약함
  • 실리카(규소)
    • 류마티스 관절염 전체와 관련성이 있음
    • 혈청 양성 류마티스 관절염과 관련성 있음
    • 혈청 음성 류마티스 관절염과 관련성이 불확실하거나 약함
  • 석면
    • 류마티스 관절염 전체와 관련성이 있음
    • 혈청 양성 류마티스 관절염과 관련성 있음
    • 혈청 음성 류마티스 관절염과 관련성 있음
  • 섬유 먼지
    • 류마티스 관절염 전체와 관련성이 있음
    • 혈청 양성 류마티스 관절염과 관련성 있음
    • 혈청 음성 류마티스 관절염과 관련성 있음
  • P. gingivalis(치주 질환균)
    • 류마티스 관절염 전체와 관련성이 있음
    • 혈청 양성 류마티스 관절염과 관련성 있음
    • 혈청 음성 류마티스 관절염과의 관련성은 알려지지 않음

류마티스 관절염의 발생 빈도

2010년 전 세계 질병 부담 연구에서 류마티스 관절염의 세계적 유병률은 약 0.24%입니다. 류마티스 관절염의 유병률은 서유럽 및 북유럽, 북미, 그리고 호주와 같은 유럽계 사람들이 있는 다른 지역에서 더 높습니다. 중남미에서는 유병률이 더 낮으며, 동아시아와 아프리카에서는 훨씬 더 낮습니다. 미국과 북유럽의 다른 서구 국가에서 류마티스 관절염의 연간 발생률은 10만 명당 약 40명입니다. 역학 데이터에 따르면, 류마티스 관절염은 남성에 비해 여성에서 더 흔하며, 여성의 류마티스 관절염 평생 위험은 3.6%인 반면 남성은 1.7%입니다. 류마티스 관절염 위험은 나이가 들수록 증가하며, 65세에서 80세 사이에 발생률이 정점을 이룹니다. 인구 기반 연구의 체계적 검토(60개 연구 포함)에 따르면 류마티스 관절염의 세계적 기간 유병률은 0.51%(1955-2015)입니다.

류마티스 관절염의 기간 유병률은 농촌 지역(0.54%)보다 도시 지역(0.69%)에서 더 높았습니다. 류마티스 관절염의 기간 유병률은 저소득 국가(0.35%)에 비해 고소득 국가(0.49%)에서 더 높았습니다. 류마티스 관절염 유병률은 북미와 유럽에서 더 높고 아시아와 남미에서 더 낮습니다. 아프리카의 데이터는 제한적이며 국가별로 크게 다르며, 류마티스 관절염은 북아프리카에서 더 흔하고 사하라 이남 아프리카에서는 더 낮습니다. 류마티스 관절염은 아시아의 나머지 지역에 비해 동아시아에서 훨씬 덜 유행합니다. 67개 연구의 메타분석에서 1980-2019년 사이 전 세계 기간 유병률이 9.75% 증가한 것으로 나타났습니다.

위에서 설명한 대로, 류마티스 관절염에는 유전적 소인이 있으며, 이는 2013년 스웨덴의 대규모 연구에서 약 40%로 증명되었습니다. 이 연구는 또한 혈청 양성 류마티스 관절염과 조기 발병 류마티스 관절염에 대한 더 높은 유전율을 보고했습니다. 그들의 보고에 따르면, 류마티스 관절염 양성인 일차 친족이 있는 경우 류마티스 관절염 위험이 세 배 더 높으며, 류마티스 관절염 양성인 이차 친족이 있는 경우 류마티스 관절염 위험이 두 배 더 높습니다. 이러한 발견을 설명하기 위한 여러 다른 유전적 소인이 현재 확인되었습니다. 류마티스 관절염에 대한 가장 강력한 유전적 소인은 HLA-DRB1 영역(공유 에피토프)에서 옵니다.

수정 가능한 위험 요인 중에서 담배 흡연이 류마티스 관절염과 가장 강한 연관성을 가지고 있습니다. 식이와 영양이 류마티스 관절염의 환경적 유발 요인으로 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다. 풍부하고 칼로리가 높으며 섬유질이 적은 전형적인 '서양식' 식단은 류마티스 관절염의 위험을 증가시킵니다. 오메가-3 다중불포화지방산의 섭취는 류마티스 관절염 위험 감소와 관련이 있습니다.

비만은 류마티스 관절염의 또 다른 잘 알려진 위험 요인입니다. 체질량 지수가 30 kg/m^2 이상인 환자는 류마티스 관절염 위험이 30% 증가하고, 체질량 지수가 25에서 29.9 kg/m^2인 환자는 위험이 15% 증가합니다.

만성 점막 또는 치주 질환이 있는 환자에서 류마티스 관절염의 연관성에 관한 상당한 문헌이 있습니다. 그러나 잘 확립된 연구에서는 명확하고 일관된 연관성이 확인되지 않았습니다. 직업적 노출과 환경 오염물질로 인한 점막 손상이 류마티스 관절염의 위험을 증가시킬 수 있다는 증거가 있습니다.

류마티스 관절염(RA)의 유병률 (1955-2015년 기간 유병률)

  • 북미
    • 연구 수: 10
    • RA 통합 유병률(95% 신뢰구간): 0.70% (0.57-0.86)
  • 유럽
    • 연구 수: 26
    • RA 통합 유병률(95% 신뢰구간): 0.54% (0.50-0.59)
  • 아프리카
    • 연구 수: 3
    • RA 통합 유병률(95% 신뢰구간): 0.52% (0.00-1.74)
  • 아시아
    • 연구 수: 26
    • RA 통합 유병률(95% 신뢰구간): 0.30% (0.23-0.37)
  • 남미
    • 연구 수: 2
    • RA 통합 유병률(95% 신뢰구간): 0.30% (0.09-0.62)
  • 전 세계
    • 연구 수: 67
    • RA 통합 유병률(95% 신뢰구간): 0.46% (0.39-0.54)

류마티스 관절염의 발생과 진행 과정

일부 환자에서 류마티스 관절염은 유전적으로 소인이 있는 숙주에서 일종의 환경적 요인에 의해 유발됩니다. 가장 좋은 예는 HLA-DRB1 "공유 에피토프" 유전자가 있는 환자에서 담배 사용과 항시트룰린화 단백질 항체 양성 류마티스 관절염의 발생입니다. 류마티드 인자와 항시트룰린화 단백질 항체는 류마티스 관절염에서 가장 잘 알려진 자가항체이지만, 류마티스 관절염에 비교적 특이적인 여러 다른 자가항체가 있습니다. 류마티스 관절염에서 항체의 존재를 혈청 양성 류마티스 관절염이라고 합니다. 류마티드 인자는 IgG의 Fc 부분에 결합하는 모든 이소타입의 항체입니다.

류마티스 관절염 환자는 종종 시트룰린화된 단백질에 대한 항체를 가지고 있습니다. 이러한 항체는 1964년부터(항핵 주변 인자) 류마티스 관절염 환자에서 확인되었으며, 1979년에도(항케라틴 항체) 다른 분석법으로 설명되었습니다. 1990년대에 이러한 항체는 류마티스 관절염에 대한 높은 특이성을 가진 동일한 항체로 결정되었습니다. 이 항체는 시트룰린화된 펩티드인 필라그린에 특이성을 가지고 있는 것으로 밝혀졌습니다. 이러한 항체의 에피토프는 시트룰린화된 펩티드입니다. 환형 시트룰린화 펩티드가 합성되었으며, 이는 임상 상황에서 환자의 이러한 항체를 테스트하기 위해 ELISA에서 사용될 수 있습니다. 이러한 항체는 항-환형 시트룰린화 펩티드 항체라고 불립니다. 시트룰린은 펩티딜 아르기닌 데이미나제에 의한 아르기닌의 전사 후 수정으로부터 유래됩니다. 이 반응은 흡연자의 폐와 같은 조직 손상과 염증의 부위에서 발생합니다. HLA-DRB1 공유 에피토프는 시트룰린을 포함하는 에피토프를 우선적으로 제시합니다. 항시트룰린화 단백질 항체는 IgG, IgM 또는 IgA 이소타입일 수 있습니다. 항시트룰린화 단백질 항체는 비멘틴, 피브로넥틴, 피브리노젠, 히스톤, 2형 콜라겐과 같은 자가 단백질의 시트룰린화된 잔기에 결합할 수 있습니다.

항카바밀화 단백질 항체도 류마티스 관절염 환자에서 발견됩니다. 카바밀화는 요소와 시안산염 존재 시 라이신을 호모시트룰린으로 전환하는 것입니다. 미엘로퍼옥시다제는 티오시안산염을 시안산염으로 전환합니다. 호모시트룰린의 분자 구조는 시트룰린과 유사하지만, 항카바밀화 단백질 항체는 항시트룰린화 단백질 항체 양성 및 항시트룰린화 단백질 항체 음성 환자 모두에서 류마티스 관절염과 관련된 별개의 항체입니다. 류마티스 관절염 환자에서 피브리노겐, 에놀라제, 비멘틴에 대한 항체를 포함하여 다른 자가항체들도 설명되어 있습니다.

류마티스 관절염에서 면역 반응은 폐, 잇몸, 위장관과 같은 활막 관절에서 멀리 떨어진 부위에서 시작됩니다. 이러한 조직에서는 시트룰린화와 같은 생화학적 반응에 의해 변형된 단백질이 생성됩니다. 환경에 의해 유발되는 류마티스 관절염 뒤에 있는 메커니즘은 선천 면역의 반복적인 활성화 때문인 것으로 생각됩니다. 폐를 예로 들면, 담배 흡연은 폐포 대식세포에서 펩티딜 아르기닌 데이미나제 발현을 유도하여 기도에서 아르기닌을 시트룰린으로 전환합니다. 이 과정은 면역 반응을 활성화하고 항시트룰린화 단백질 항체 형성으로 이어지는 "신항원"을 생성합니다.

환자들은 항변형 단백질 항체라고 하는 변형된 단백질에 대한 면역 반응을 발달시키는 유전적 소인이 있습니다. 시트룰린화는 아르기닌에 대한 펩티딜 아르기닌 데이미나제의 작용에 의해 생성됩니다. 펩티딜 아르기닌 데이미나제 2와 펩티딜 아르기닌 데이미나제 4 이소형이 류마티스 관절염에 가장 강하게 관련되어 있습니다. 항펩티딜 아르기닌 데이미나제 4 항체는 류마티스 관절염 환자에서 발견되며, 류마티스 관절염에 매우 특이적이고 항시트룰린화 단백질 항체 양성과 관련이 있습니다. 다른 점막 부위에서, 치은염에서의 염증 반응은 포르피로모나스 진지발리스의 존재와 관련이 있으며, 이는 염증 반응을 일으킵니다. 펩티딜 아르기닌 데이미나제 4를 생성하는 백혈구가 유입됩니다. 포르피로모나스 진지발리스도 펩티딜 아르기닌 데이미나제 유사 효소를 생성합니다. 이러한 효소는 상주 단백질을 시트룰린화할 수 있으며, 그 다음 자가항원으로 작용할 수 있습니다. 최근에 항아세틸화 단백질 항체가 류마티스 관절염(류마티스 관절염 환자의 약 40%)과 관련이 있으며, 주로 혈청 양성 환자에서 그렇습니다. 아세틸화는 라이신을 아세틸라이신으로 전환하는 효소적 과정으로, 박테리아에 의해 매개되는 것으로 생각되며, 이는 류마티스 관절염과 미생물군 불균형 사이의 연결고리를 제공할 수 있습니다. 현재 정확한 메커니즘은 불분명합니다. 따라서 시트룰린화, 카바밀화, 아세틸화에 의해 생성된 자가항체의 표적이 될 수 있는 몇 가지 유형의 변형된 단백질이 있습니다.

자가항체는 임상적 관절염이 발생하기 전에 나타납니다. 자가면역은 임상 전 또는 전증상 류마티스 관절염이라고도 불리는 류마티스 관절염의 임상 단계보다 훨씬 전에 분자 및 세포 수준에서 시작됩니다. 이 단계 동안, 특정 면역학적 및 생화학적 이상이 발견되었지만, 환자는 무증상입니다. 류마티드 인자와 항시트룰린화 단백질 항체는 임상 증상이 시작되기 10년 전부터 혈청에 존재할 수 있습니다. 시간이 지남에 따라 항시트룰린화 단백질 항체 농도와 혈청 사이토카인 수준이 증가합니다. 많은 환자가 자가항체를 발달시키지만 명백한 질병을 발달시키지 않습니다. 일부 환자는 결국 자가면역에서 주로 활막에 집중된 면역 매개 염증으로 전환될 것입니다. 이러한 자가항체는 활막의 형질 세포에 의해 생성됩니다. 류마티스 관절염의 활막은 선천 면역 세포(단핵구, 수지상 세포, 비만 세포)와 적응 면역 세포(T-헬퍼 1); T-헬퍼 17), B 세포, 형질 세포)를 포함한 면역 세포에 의해 침윤됩니다. 활막 섬유모세포 유사 활막 세포가 활성화됩니다. 호중구는 활막에 존재하지 않지만 혈액에서 활막액으로 이동합니다.

종양 괴사 인자, 인터루킨-6, 과립구-단핵구 집락 자극 인자와 같은 사이토카인과 케모카인은 내피 세포를 활성화하고 활막 구획 내에 면역 세포를 끌어들입니다. 류마티스 관절염 활막의 섬유모세포 유사 활막 세포는 침습적 표현형으로 변합니다. 섬유모세포 유사 활막 세포와 염증 세포는 파골세포 활성화 수용체 리간드를 생산하여 류마티스 관절염의 특징적인 특징인 골 침식을 초래하는 파골세포 생성으로 이어집니다. 관절통이 있는 혈청 양성 환자의 활막 생검은 관절통이 있는 혈청 양성 환자의 활막 생검은 본질적으로 특이한 소견이 없다는 점에 주목하는 것이 중요합니다. 임상적으로 명백한 질병을 일으키기 위해 두 번째 환경적 유발 요인이 필요하다는 이론이 있습니다. 이것이 확립되면, 파괴적인 염증 과정이 시작됩니다. 섬유모세포 유사 활막세포는 관절에서 관절로 이동하여 진행성 관절 손상을 일으킵니다.

면역 체계의 모든 요소가 관련되어 있으며, 여기에는 선천 면역과 세포성(T 세포) 면역 반응과 체액성(B 세포) 면역 반응을 포함하는 적응 면역이 포함됩니다. 선천 면역 반응에는 종양 괴사 인자, 인터루킨-6, 인터루킨-1, 과립구-단핵구 집락 자극 인자, 인터루킨-15, 인터루킨-18, 인터루킨-32 및 조직 염증을 촉진하는 케모카인을 생산하는 대식세포가 포함됩니다. 선천 면역의 다른 요소에는 호중구와 같은 면역 및 염증 세포의 이동을 허용하는 내피 세포가 포함되며, 이는 활막액으로 이동하여 프로스타글란딘, 단백질 분해효소 및 활성 산소 중간체를 생산하며, 이 모두는 염증을 촉진하고 연골에 손상을 줍니다.

상주 섬유모세포-유사 활막세포는 염증성 사이토카인, 혈소판 유래 성장 인자, 케모카인에 의해 활성화되어 침습적 특성으로 증식하고 기질 금속단백분해효소 및 아담스 가족 단백질을 생산합니다. 연골세포는 종양 괴사 인자, 인터루킨-1, 인터루킨-17에 의해 활성화되어 기질 효소를 생산하여 연골 손상을 초래합니다. 상주 비만 세포는 혈관활성 아민, 류코트리엔, 단백질 분해효소 및 종양 괴사 인자를 생산합니다. 파골세포는 파골세포 활성화 수용체 리간드에 의해 활성화되며, 이는 골 침식 생성에 중요한 역할을 합니다. 선천 면역의 또 다른 요소는 보체 시스템으로, 류마티드 인자와 항시트룰린화 단백질 항체를 포함하는 면역 복합체에 의해 활성화되어 C3a와 C5a를 생성하며, 이는 염증을 촉진하고 호중구를 끌어들이고 활성화하며 또한 대식세포와 비만 세포를 활성화합니다.

적응 면역은 항원 자극에 반응하는 T 세포와 B 세포를 포함합니다. 류마티스 관절염에서 자가면역을 유발하는 주요 항원 중 하나는 시트룰린화된 단백질과 같은 변형된 단백질입니다. 점막 부위에서 T 세포는 이러한 변형된 단백질에 의해 활성화되어, 항시트룰린화 단백질 항체를 포함한 항변형 단백질 항체를 생산하는 B 세포를 유발합니다. 일부 환자에서는 이 면역 반응이 활막에서 면역 매개 염증으로 발전합니다. T 세포와 B 세포는 활막에 정착하여 활막하 영역을 채웁니다. 단핵 세포 침윤물은 조직학적으로 림프 기관과 같아 보입니다. 수지상 세포는 항원 특이적 T 세포에 항원을 제시함으로써 선천 면역과 적응 면역 사이의 다리 역할을 합니다.

T 세포는 B 세포와 상호작용하여 항원 특이적 B 세포를 활성화하여 류마티드 인자와 항시트룰린화 단백질 항체를 생산하는 형질 세포로 분화시킵니다. 이러한 자가항체는 항원에 결합하여 면역 복합체를 형성하고, 이는 보체 시스템을 활성화함으로써 염증 반응을 더욱 촉진할 수 있습니다. 일부 활성화된 T 세포는 타입 1 헬퍼 T 세포와 타입 17 헬퍼 T 세포가 됩니다. 타입 17 헬퍼 T 세포는, 다른 T 세포와 호중구를 끌어들이는 염증성 사이토카인인 인터루킨-17을 생산합니다.

사이토카인은 활막에서 대량으로 생산되며 골 침식과 연골 손실을 초래하는 강렬한 염증 반응을 전파하는 데 중요한 역할을 합니다. 만성 염증은 또한 심혈관 질환의 위험 증가와 같은 관련 동반 질환에서도 역할을 합니다. 다음 표는 류마티스 관절염의 병인에 관련된 가장 중요한 사이토카인을 개략적으로 설명합니다.

류마티스 관절염(RA) 병인에 관여하는 사이토카인 및 케모카인(CXC)

FLS = 섬유아세포 유사 활막세포; MCP-1 = 대식세포 화학유인 단백질-1; ILC3 = 선천성 림프구 그룹 3; MMP = 기질 금속단백분해효소; NO = 산화질소; PG = 프로스타글란딘

  • TNF-alpha
    • 사이토카인 출처: 대식세포, FLS, 내피세포
    • 사이토카인 수용체: TNFRSF1, TNFRSF2
    • 생물학적 효과: FLS 활성화 및 증식으로 인한 판누스 형성, 연골세포, 파골세포, 내피세포 활성화
  • IFN-gamma
    • 사이토카인 출처: T 세포, NK 세포, 대식세포, B 세포, 수지상세포
    • 사이토카인 수용체: IFNGR1, IFNGR2
    • 생물학적 효과: MHC 클래스 II 유전자 상향 조절을 통한 항원 제시 세포 활성화
  • IL-1
    • 사이토카인 출처: 대식세포, FLS, 연골세포
    • 사이토카인 수용체: IL-1R1, IL-1R2
    • 생물학적 효과: FLS, 대식세포, 호중구, T 및 B 세포, 파골세포, 연골세포를 활성화하여 TNF-alpha, IL-6, PGE2, MMP 생성 촉진
  • IL-6
    • 사이토카인 출처: 대식세포, FLS, T 세포, 내피세포
    • 사이토카인 수용체: IL-6R-alpha와 gp 130의 이형이량체
    • 생물학적 효과: B 세포 활성화 및 분화, Th17 활성화 및 분화, 파골세포 형성, 간에서 급성기 단백질 합성 자극
  • IL-15
    • 사이토카인 출처: 대식세포, 수지상세포, 내피세포, FLS
    • 사이토카인 수용체: IL-15R-alpha, IL-15R-beta, gamma-c의 이형삼량체
    • 생물학적 효과: T 세포의 화학주성 및 활성화 인자, TNF-alpha, MMP, MCP-1, IL-8 생성 유도
  • IL-17
    • 사이토카인 출처: Th17 세포, ILC3
    • 사이토카인 수용체: IL-17RA와 IL-17RB, IL-17C, 또는 IL-17E의 이형이량체
    • 생물학적 효과: T 세포와 호중구 활성화 및 유인, FLS, 대식세포, 내피세포, 파골세포, 연골세포 활성화, TNF-alpha, IL1-beta, IL-6, IL-8, IL-23, 케모카인, NO, PG, GM-CSF, MMP 생성 자극, RANKL 촉진
  • IL-18
    • 사이토카인 출처: 대식세포, 수지상세포, FLS
    • 사이토카인 수용체: IL-18R-alpha와 IL-18R-beta의 이형이량체
    • 생물학적 효과: 대식세포, T 세포, NK 세포가 TNF-alpha, IL-1-beta, GM-CSF를 생성하도록 자극하여 호중구 활성화
  • IL-23
    • 사이토카인 출처: 대식세포, 수지상세포, B 세포
    • 사이토카인 수용체: IL-23R와 IL-12R-beta-1의 이형이량체
    • 생물학적 효과: Th17 세포와 파골세포의 분화 유도, IL-6, TNF-alpha, IL-1-beta, 케모카인 생성
  • IL-8 (케모카인 CXCL8)
    • 사이토카인 출처: 대식세포, FLS, 내피세포
    • 사이토카인 수용체: CXCR1, CXCR2
    • 생물학적 효과: 호중구, T 세포, NK 세포에 대한 화학주성 및 활성화 인자
  • CXC 및 CC 계열의 기타 케모카인
    • 사이토카인 출처: 호중구, 대식세포, FLS, T 세포 등
    • 사이토카인 수용체: 다양한 CXC 및 CC 수용체
    • 생물학적 효과: 호중구, 대식세포, T 세포, FLS 등의 활성화 유인 및 촉진

병력 및 신체검사

가장 흔하고 지배적인 증상에는 일반적으로 수주에서 수개월에 걸쳐 서서히 시작되는 관절통과 부종이 포함됩니다. 초기 관절 침범은 일반적으로 손과 발의 작은 관절에서 시작하여 큰 관절로 진행됩니다. 한 가지 특징은 특히 아침 경직입니다. 일반적으로 증상의 발생은 느리고 서서히 진행되지만, 일부 경우에는 증상의 에피소드 패턴이 나타날 수 있으며 이는 회문성 류마티즘으로 정의됩니다. 회문성 류마티즘이 있는 모든 환자가 류마티스 관절염을 발병하는 것은 아니며, 그들은 하이드록시클로로퀸에 반응하는데, 이는 회문성 류마티즘이 류마티스 관절염의 구별되는 표현형이라는 아이디어를 지지합니다.

위에서 논의한 바와 같이, 류마티스 관절염은 일반적으로 손의 작은 말초 관절을 침범합니다. 축 관절은 침범될 수 있지만, 이는 이 부분의 척추에 활막 관절이 있는 경부 척추로 제한됩니다. 요추 척추는 침범되지 않습니다. 다발성 소관절 침범이 흔한 특징이지만, 일부 환자는 단일 관절 및 관절 외 침범(폐)으로 나타날 수 있습니다. 류마티스 관절염은 만성 진행성 질환이며, 질병 조절 항류마티스 약물로 치료하지 않으면 환자는 관절 손상, 변형, 장애 및 사망률 증가를 경험하게 됩니다.

신체 검사에서, 영향을 받은 관절은 관절에 압력이 가해지거나 관절 부종 유무와 상관없이 움직임에서 통증이 있을 것입니다. 촉진 시 "질척한" 느낌의 활막 비후가 관찰될 것입니다. 관절 홍반과 온기는 일반적으로 없으며, 손목 침범은 수근관 증후군의 전형적인 징후와 증상으로 나타날 수 있습니다. 다발성 관절 침범으로, 신체 검사에서 악력 감소가 관찰될 것입니다. 척골 편위, 중수지관절 아탈구, 척골 편위, 백조목 변형, 부통니에르 변형, "활줄" 징후와 같은 고전적인 신체 소견은 진행된 만성 질병에서 관찰됩니다. 류마티스 관절염의 후기 단계에서의 다른 소견으로는 어깨, 팔꿈치, 무릎의 운동 범위 감소가 있습니다. 발에서는 무지외반과 다른 발가락 변형이 흔합니다.

류마티스 결절은 류마티스 관절염의 가장 흔한 관절 외 징후입니다. 이들은 일반적으로 주관절과 같은 압력 지점에서 발견되지만, 손과 발의 관절, 슬개골, 아킬레스 건에서도 발생할 수 있습니다.

간질성 폐질환은 류마티스 관절염 환자의 5~16%에 영향을 미치며 류마티스 관절염 특이 자가항체 및 증가된 사망률과 관련이 있습니다. 일부 환자는 류마티드 인자와 항시트룰린화 단백질 항체 양성으로 관절 염증을 발달시키기 전에 간질성 폐질환으로 나타날 수 있습니다. 류마티스 관절염 연관 간질성 폐질환은 항시트룰린화 단백질 항체, 항카바밀화 단백질 항체, 항말론디알데히드-아세트알데히드 항체와 관련이 있습니다. MUC5B 프로모터 변이체 rs35705950은 류마티스 관절염 환자의 간질성 폐질환과 관련이 있습니다. 이 유전자는 뮤신 5B를 코딩하며, 이 변이체는 기능 획득형입니다. 영향을 받지 않은 대조군과 비교했을 때 류마티스 관절염 연관 간질성 폐질환의 오즈비는 3.8 (95% CI 2.8-5.2)이며, 간질성 폐질환이 없는 류마티스 관절염과 비교한 류마티스 관절염 연관 간질성 폐질환의 오즈비는 3.1 (95% CI 1.8-5.4)입니다.

안과적 징후에는 건조한 눈과 건조한 입을 가진 이차성 쇼그렌 증후군이 포함됩니다. 또한, 공막염과 상공막염과 같은 염증성 안질환은 류마티스 관절염에 대한 새로운 치료법으로 인해 드물어졌습니다. 마찬가지로, 펠티 증후군은 장기간 지속된 혈청 양성 류마티스 관절염(류마티드 인자와 항핵항체 포함), 백혈구감소증, 비장비대의 조합으로, 오늘날 거의 볼 수 없습니다. 이러한 환자들은 만성 비치유성 궤양과 세균 감염의 위험 증가를 경험할 수 있습니다. 중간 크기와 작은 크기의 혈관을 모두 포함하는 혈관염도 류마티스 관절염의 증상으로 볼 수 있습니다. 그러나 류마티스 관절염 환자 중 혈관염의 유병률은 낮습니다. 류마티스 혈관염 환자는 다발성 단일신경염 또는 비대칭 다발성 신경병증을 보일 수 있습니다.

류마티스 관절염의 진단

실험실 검사는 종종 만성 질환의 빈혈과 혈소판 증가증을 보여줍니다. 펠티 증후군이 있다면 호중구감소증이 나타날 수 있습니다(드물게). 류마티드 인자는 류마티스 관절염 환자의 80-90%에서 존재하며, 민감도는 69%, 특이도는 85%입니다. 항시트룰린화 단백질 항체는 환자의 70-80%에서 존재하며, 민감도는 67%, 특이도는 95%입니다. 류마티드 인자, 항시트룰린화 단백질 항체, 또는 둘 다를 가진 류마티스 관절염 환자는 혈청 양성 류마티스 관절염을 가진 것으로 지정됩니다. 류마티스 관절염 환자의 약 10%는 혈청 음성이며, 이는 류마티드 인자나 항시트룰린화 단백질 항체가 없음을 의미합니다. 류마티드 인자의 존재는 류마티스 관절염의 진단적 특징이 아닙니다. 이는 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 경피증, 다발혈관염을 동반한 육아종증과 같은 다른 결합 조직 질환에서도 존재할 수 있습니다. 류마티드 인자는 만성 감염이 있는 환자와 건강한 개인에서도 낮은 역가로 발견될 수 있습니다; 만약 류마티드 인자와 항시트룰린화 단백질 항체 모두 양성이면, 진단의 민감도와 특이도가 상당히 증가합니다. 류마티드 인자와 항시트룰린화 단백질 항체는 임상적 관절염의 발생 전 몇 개월에서 몇 년 동안 존재합니다.

따라서, 환자가 염증성 관절염으로 나타날 때, 혈청학적 연구는 양성이어야 합니다. 무증상이거나 관절통이 있는 환자에서, 양성 류마티드 인자와 특히 항시트룰린화 단백질 항체는 임상적 류마티스 관절염의 발병을 예측합니다. 양성 류마티드 인자를 가진 류마티스 관절염 환자의 건강한 친척, 특히 양성 항시트룰린화 단백질 항체를 가진 친척은 류마티스 관절염 발병 위험이 증가합니다. 적혈구 침강 속도와 C-반응성 단백질 수준과 같은 급성기 반응물질은 일반적으로 활동성 질환이 있는 환자에서 상승하며, 획득되어야 하고 류마티스 관절염 환자를 추적할 때 질병 활동성을 평가하는 데 사용될 수 있습니다.

활막액 검사는 일반적으로 입방 밀리미터당 1500에서 25,000 사이의 백혈구 수를 보여주며, 주로 다형핵 세포입니다. 25000/입방 밀리미터 이상의 세포 수는 드물며 매우 활동적인 질병에서 볼 수 있습니다; 그러나, 이는 기저 감염을 배제하기 위한 작업을 보증합니다. 류마티스 관절염의 활막액은 또한 혈청 수준이 상승했음에도 불구하고 낮은 C3 및 C4 수준을 보여줍니다.

진행된 질병에서, 평면 방사선 사진에서의 관절 침범은 관절 주위 골다공증, 관절 간격 협착, 뼈 침식(변연)을 보여줍니다. 연골과 뼈의 침식은 류마티스 관절염에 대한 병리학적 소견으로 간주되지만, 절대적으로 특이적이지는 않습니다. 그러나, 이러한 소견은 진행된 질병과 일치합니다. 자기공명영상과 초음파는 뼈 침식의 방사선 증거가 나타나기 전 초기 질병에서 유용합니다. T1 가중 영상과 가돌리늄 증강 영상에서 골수로부터의 신호 감소는 골수 부종을 나타냅니다. 자기공명영상은 또한 뼈 침식의 미래 존재를 예측하는 것으로 나타난 활막 비후를 보여줄 수 있습니다. 류마티스 관절염의 진단 기준에 자기공명영상의 임상적 유용성과 통합은 아직 결정되어야 합니다.

다양한 임상 증상과 류마티스 관절염에 대한 보편적인 병리학적 검사의 부재로 인해, 질병의 초기 과정에서 질병을 진단하는 것은 어려울 수 있습니다. 전통적으로 적어도 6주 동안 다음 기준 중 적어도 4가지의 존재는 환자를 류마티스 관절염으로 분류할 것입니다. 이러한 기준은 아침 경직, 세 개 이상의 관절의 관절염, 손의 관절염, 대칭적 관절염, 상승된 급성기 반응물질, 상승된 류마티드 인자, 류마티스 관절염의 방사선 증거였습니다. 이러한 기준은 염증성 관절염과 비염증성 관절염을 구분했지만 류마티스 관절염에 대해 매우 특이적이지 않았습니다. 또한 초기 단계 류마티스 관절염에 민감하지 않았으며, 이는 상당한 단점이었습니다. 혈청학적 표지자의 발전으로, 진단 기준이 재정의되었습니다. 2010년 미국 류마티스 학회와 유럽 류마티스 학회 등의 류마티스 관절염에 대한 진단 기준은 아래에 개략적으로 설명되어 있습니다. 여기에는 다음과 같은 네 가지 다른 도메인이 포함됩니다:

2010 ACR/EULAR 류마티스 관절염 분류 기준

  • 관절 침범의 수와 크기
    • 2~10개의 대관절 = 1점 (어깨, 팔꿈치, 고관절, 무릎, 발목)
    • 1~3개의 소관절 = 2점 (중수지관절, 근위지간관절, 두 번째부터 다섯 번째 중족지관절, 엄지 지간관절, 손목)
    • 4~10개의 소관절 = 3점
    • 10개 이상의 관절 (적어도 1개의 소관절 포함) = 5점
  • 류마티스 인자 또는 항시트룰린화 펩티드/단백질 항체에 대한 혈청학적 검사
    • 저양성 = 2점
    • 고양성 = 3점
  • 상승된 급성기 반응물질 (적혈구 침강 속도 또는 C-반응성 단백질) = 1점
  • 최소 6주 이상의 증상 지속 = 1점

총 점수가 6점 이상이면 환자를 류마티스 관절염으로 분류합니다. 이것은 분류 및 진단 기준이므로, 그들의 주요 목적은 임상 시험을 포함한 류마티스 관절염 환자의 임상 연구에서 사용되는 것입니다. 관절 침범은 검사 시 부어 있거나 압통이 있는 모든 관절을 의미한다는 점에 주목하는 것이 중요합니다. 활막염/관절 침범의 존재를 결정하기 위해 영상 연구가 사용될 수도 있습니다. 2010 ACR/EALAR 기준은 원위지간관절, 첫 번째 수근중수관절, 첫 번째 중족지관절을 이 기준에서 제외했습니다. 또한, 이러한 기준은 관절 침범이 전신성 홍반성 루푸스나 건선과 같은 다른 염증성 질환으로 더 잘 설명되지 않는 환자들에게만 적용될 수 있습니다. 이러한 질병을 배제하기 위해 특정 검사를 받아야 합니다. 새로운 기준은 류마티스 관절염의 확률을 더 잘 예측하고, 류마티스 관절염 진단을 위한 이전 기준과 동일한 민감도를 가지며 더 높은 특이도와 더 높은 음성 예측 값을 가지는 것으로 알려져 있습니다.

류마티스 관절염의 치료 및 관리

류마티스 관절염 환자의 치료 목표는 조기 진단과 관절의 비가역적 손상을 방지하기 위한 조기 치료 시작입니다. 2014년에 발표된 국제 태스크 포스 지침은 류마티스 관절염 치료에 관한 다음과 같은 권장 사항을 제시합니다:

  • 치료의 주요 목표는 염증성 질환 활동과 관련된 징후와 증상이 없는 상태에서 장기적인 임상적 관해를 달성하고 삶의 질을 최적화하는 것입니다.
  • 임상적 관해를 달성할 수 없는 경우, 낮은 질병 활성도는 수용 가능한 대안입니다.
  • 질병 활성도는 중등도에서 중증 질병 활성도가 있는 환자에서 매달 평가해야 합니다.
  • 낮은 질병 활성도 또는 임상적 관해가 있는 환자에서는 질병 활성도를 3-6개월마다 평가해야 합니다.

류마티스 관절염 환자의 질병 활성도를 결정하는 데 임상의를 돕기 위해 여러 임상 평가 도구가 개발되었습니다. 2019년 미국 류마티스 학회의 업데이트된 권장 사항은 다음 평가 도구들이 그들의 권장에 따른 평가에 대한 최소 기준을 충족했기 때문에 사용을 권장했습니다. 임상 실무에서, DAS28, CDAI, RAPID3의 조합은 사용하기 쉽고 환자 입력, 제공자 입력, 실험실 검사를 포함합니다.

  • 임상 질병 활성도 지수(CDAI)
  • 질병 활성도 점수(DAS)
  • 질병 활성도 점수 28 관절(DAS28-ESR/CRP)
  • 환자 유래 DAS28
  • 병원 대학교 라 프린세사 지수(HUPI)
  • 다중 생체지표 질병 활성도 점수(MBDA 점수, VECTRA DA)
  • 류마티스 관절염 질병 활성도 지수(RADAI)
  • 류마티스 관절염 질병 활성도 지수 5(RADAI-5)
  • 환자 지수 데이터 3의 일상 평가(RAPID3)
  • 환자 지수 데이터 5의 일상 평가(RAPID5)
  • 단순화된 질병 활성도 지수(SDAI)

류마티스 관절염 치료에 일반적으로 사용되는 질병 조절 항류마티스 약물에는 메토트렉세이트, 하이드록시클로로퀸, 설파살라진, 레플루노마이드가 포함됩니다. 항-종양 괴사 인자-알파 억제제에는 에타너셉트, 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙, 세르톨리주맙 페골이 포함됩니다. 다른 생물학적 질병 조절 항류마티스 약물에는 토실리주맙과 사릴루맙과 같은 인터루킨 6 억제제, 아바타셉트(CTLA4-Ig)와 같은 T-세포 공동자극 억제제, 리툭시맙과 같은 항-CD20 B-세포 고갈 단클론 항체가 포함됩니다. 표적 합성 질병 조절 항류마티스 약물에는 토파시티닙, 바리시티닙, 우파다시티닙과 같은 야누스 키나제 억제제가 포함됩니다.

심각한 활성 감염이 있는 환자에서는 생물학적 약제와 표적 합성 약제(토파시티닙)를 포함한 질병 조절 항류마티스 약물 치료를 일시적으로 중단해야 합니다. 이들은 감염이 해결되고 항미생물 치료가 완료된 후에 재개할 수 있습니다. 류마티스 관절염 치료를 시작하는 모든 환자는 B형 및 C형 간염과 결핵에 대해 선별 검사를 받아야 한다는 것을 기억하는 것이 필수적입니다. 메토트렉세이트는 간 질환이 있는 환자에서 피해야 합니다. 잠복 결핵이 있는 환자는 생물학적 및 표적 합성 약제를 시작하기 전에 적어도 1개월 동안 치료를 완료해야 합니다. 환자가 잠복 결핵 치료를 받을 수 없거나 완료할 수 없는 경우, 기존의 질병 조절 항류마티스 약물 치료를 사용해야 합니다. 피부암과 림프증식성 장애가 기저에 있는 환자에서는, 림프증식성 장애가 있는 환자에서 리툭시맙을 제외하고 생물학적 약제를 피해야 합니다. 이러한 경우 B-세포 억제로부터 이점이 있다는 증거가 있기 때문입니다. 미국 류마티스 학회는 또한 류마티스 관절염 치료를 시작하기 전에 환자가 폐렴구균, 간염, 인플루엔자, 인유두종 바이러스, 대상포진 바이러스, COVID-19에 대한 예방 접종을 받아야 한다고 권장합니다.

비스테로이드성 항염증제 Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs)

비스테로이드성 항염증제는 질병 조절 효과가 없지만 관절 염증과 통증과 관련된 증상을 완화하기 위해 일반적으로 사용됩니다. 전체 용량에서 모두 효과적인 약 20가지의 이러한 약물이 있습니다(당신이 있는 국가에 따라 다름). 부작용과 독성에 약간의 변화가 있습니다. 비스테로이드성 항염증제 중에서 심혈관 효과에 변화가 있지만, 심혈관 질환에 대한 경고가 있습니다. 비스테로이드성 항염증제는 또한 위장관, 신장, 혈액학적 독성의 가능성을 가지고 있습니다. 특정 비스테로이드성 항염증제의 선택은 환자, 그들의 동반 질환, 특정 약물에 대한 제공자의 친숙함에 따라 달라집니다. 비아세틸화 살리실레이트(살살레이트)는 위장관, 신장, 혈액학적 효과가 거의 없는 우수한 안전 프로파일을 가지고 있지만 일반적으로 사용되지 않습니다. 환자의 심혈관 및 위장관 동반 질환과 관련하여 비스테로이드성 항염증제 사용에 대한 권장 사항이 있습니다.

  • 효능: 인도메타신, 피록시캄
  • 편의성(하루 1-2회 복용): 멜록시캄, 나프록센, 셀레콕시브, 나부메톤
  • 전반적인 안전성: 나부메톤
  • 위장관 안전성: 셀레콕시브, 나부메톤
  • 신장 안전성: 가능하게 나부메톤
  • 혈액학적 안전성(항혈소판 효과 없음): 셀레콕시브, 멜록시캄, 나부메톤

코르티코스테로이드 Corticosteroids

코르티코스테로이드는 류마티스 관절염 환자에서 일반적으로 사용됩니다. 코르티코스테로이드를 고려해야 하는 여러 상황이 있습니다. 매우 활동적인 류마티스 관절염을 가진 새로운 환자에서, 코르티코스테로이드는 질병 조절 항류마티스 약물 치료가 시작되는 동안 가교 치료로 사용될 수 있습니다. 일부 연구는 류마티스 관절염 환자에서 조기에 코르티코스테로이드를 사용하면 결과가 개선되고 방사선학적 진행을 포함한 질병 조절 효과가 있다는 것을 보여줍니다. 다른 연구는 코르티코스테로이드 가교 치료에서 장기적인 이점을 보여주지 않았습니다. 코르티코스테로이드의 단기 코스는 류마티스 관절염의 경미한 급성 악화에 사용될 수 있습니다. 관절 내 코르티코스테로이드는 단일 관절 급성 악화에 사용될 수 있습니다. 류마티스 관절염 환자의 약 50%는 질병 조절을 유지하기 위해 저용량 코르티코스테로이드(프레드니손 2.5-7.5 mg 매일)가 필요합니다. 장기간 코르티코스테로이드는 체중 증가, 골다공증, 감염 위험 증가를 포함한 수많은 독성과 관련이 있습니다.

비생물학적 질병 조절 항류마티스 약물 Nonbiologic DMARDs

이 범주에는 메토트렉세이트, 하이드록시클로로퀸, 아자티오프린, 설파살라진, 레플루노마이드, 사이클로스포린이 포함됩니다. 메토트렉세이트는 류마티스 관절염 환자를 위한 초기 선택약입니다. 권장 치료 계획은 메토트렉세이트의 초기 용량으로 10-15 mg/주를 권장하며, 5 mg/월의 증량과 20-25 mg/주의 목표 용량을 권장합니다. 피하 투여는 경구 투여에 적절하게 반응하지 않거나 내성이 없는 환자에서 시도될 수 있습니다. 메토트렉세이트 15 mg/주 이상을 복용하고 여전히 일부 질병 활성도가 있는 환자에서, 용량을 분할하는 것(매주 아침 10 mg과 저녁 10 mg)은 메토트렉세이트의 생체이용률을 증가시켰습니다. 삼중 치료는 메토트렉세이트, 하이드록시클로로퀸, 설파살라진의 조합으로 구성되며, 류마티스 관절염에 효과적인 요법으로 나타났습니다. 그러나, 삼중 치료는 잘 견뎌지지 않으며, 큰 비율의 환자가 이 치료를 유지하지 않습니다.

종양 괴사 인자 억제제 TNF inhibitors

종양 괴사 인자 억제제에는 에타너셉트, 인플릭시맙, 아달리무맙, 세르톨리주맙, 골리무맙이 포함됩니다. 미국 류마티스 학회는 비생물학적 질병 조절 항류마티스 약물을 시도할 때까지 종양 괴사 인자 억제제를 사용하는 것을 권장하지 않습니다. 그러나, 연구는 메토트렉세이트 치료에 실패한 환자에게 종양 괴사 인자 억제제를 추가하는 것이 다른 비생물학적 질병 조절 항류마티스 약물을 추가하는 것보다 낫다는 것을 보여주었습니다. 이러한 약제의 가장 걱정되는 부작용은 기회 감염과 잠복 결핵의 재활성화입니다. 시간이 지남에 따라 이러한 약제의 효능을 감소시킬 수 있는 이러한 약제에 대한 항체 생성에 대한 약간의 우려가 있습니다; 그러나, 이러한 약제와 함께 메토트렉세이트를 사용하는 것은 이 합병증을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 급성 감염, 진행된 심부전, 탈수초 질환, 최근의 악성 종양은 이러한 약제를 사용하는 데 금기 사항입니다.

리툭시맙 Rituximab

리툭시맙은 통제되지 않은 류마티스 관절염이 있고 종양 괴사 인자 억제제에 반응하지 않은 환자의 류마티스 관절염 치료에 추가될 수 있는 생물학적 질병 조절 항류마티스 약물입니다. 리툭시맙은 정맥 주입으로 제공됩니다; 이는 CD20+ B-세포를 고갈시키고 리툭시맙을 받는 환자에서 백신에 대한 면역 반응을 감소시킵니다. 리툭시맙에 대한 반응은 환자가 혈청 양성이고 환자가 또한 메토트렉세이트를 복용하는 경우 더 좋습니다. 위에 언급했듯이, 이는 림프증식성 장애가 기저에 있는 환자에서 선호되는 약제입니다.

아바타셉트 Abatacept

아바타셉트는 CD80 및 CD86에 결합함으로써 T-세포 활성화를 억제합니다. 이는 월별 정맥 주입 또는 주간 피하 주사로 투여됩니다. 메토트렉세이트와 종양 괴사 인자 억제제 치료에 부적절한 반응을 보인 통제되지 않은 류마티스 관절염 환자는 6개월에서 5년의 치료로 입증된 효능을 가진 아바타셉트 치료의 이점을 받습니다.

인터루킨 6 억제제 Interleukin 6 Inhibitors

토실리주맙은 인터루킨-6 수용체 억제제로, 종양 괴사 인자 억제제 치료에 부적절한 반응을 보인 성인의 중등도에서 중증 활동성 류마티스 관절염에 지시됩니다. 이러한 환자들은 토실리주맙의 사용으로 임상적으로 의미 있는 개선을 발달시킵니다. 사릴루맙은 이 범주의 또 다른 약제로, 종양 괴사 인자 억제제 치료에도 불구하고 통제되지 않은 류마티스 관절염 환자의 임상 결과를 개선하는 것으로 나타났습니다.

야누스 키나제 억제제 Janus kinase (JAK) Inhibitors

야누스 키나제는 조혈과 면역 세포 기능을 위한 세포 내 신호 전달에 참여하는 티로신 키나제 그룹입니다. 야누스 키나제 억제제(토파시티닙과 같은)는 사이토카인 생산을 감소시키는 경구 약제이며 류마티스 관절염 치료를 위한 2차 약제로 승인되었습니다.

미국 류마티스 학회 및 유럽 류마티스 학회 치료 지침

미국 류마티스 학회의 조기 류마티스 관절염 치료 지침에 따르면, 질병 조절 항류마티스 약물 치료를 복용하지 않은 환자는 질병 활성도 수준에 관계없이 질병 조절 항류마티스 약물 치료를 시작해야 합니다. 낮은 질병 활성도와 초기 질병이 있는 환자에서는 메토트렉세이트 단독요법이 선호되는 치료입니다. 레플루노마이드 또는 설파살라진은 메토트렉세이트에 금기 사항이 있거나 내성이 있는 환자에서 1차 치료입니다. 질병 조절 항류마티스 약물 단독요법이 질병 활성도를 조절하지 못하는 경우(동시 글루코코르티코이드 사용에 관계없이), 치료를 변경해야 합니다. 이 시점에서 메토트렉세이트를 계속하거나 중단할 수 있습니다. 질병 조절 항류마티스 약물 단독요법 실패 후 추가 치료 옵션은 이중 전통/비생물학적 질병 조절 항류마티스 약물 치료, 종양 괴사 인자 억제제, 또는 비종양 괴사 인자 생물학적 약제로 권장됩니다. 확립된 류마티스 관절염이 있고 질병 조절 항류마티스 약물을 처음 사용하는 환자에서, 메토트렉세이트는 질병 활성도 수준에 관계없이 초기 단독요법에 선호되는 약제입니다. 확립된 류마티스 관절염에서 질병 조절 항류마티스 약물 단독요법이 질병 활성도를 조절하지 못하는 경우(동시 글루코코르티코이드 사용에 관계없이), 이중 질병 조절 항류마티스 약물 치료, 종양 괴사 인자 억제제, 비종양 괴사 인자 생물학적 약제, 또는 토파시티닙 치료를 추가할 수 있습니다. 종양 괴사 인자 억제제 단독요법에도 불구하고 질병 활성도가 높게 유지되는 경우, 종양 괴사 인자 억제제 외에 질병 조절 항류마티스 약물 치료를 추가해야 합니다. 종양 괴사 인자 억제제에도 불구하고 질병 활성도가 높게 유지되는 경우, 메토트렉세이트 유무에 관계없이 비종양 괴사 인자 생물학적 약제로 전환합니다. 항종양 괴사 인자 및 비종양 괴사 인자 약제의 시도에도 불구하고 질병 활성도가 높게 유지되는 경우, 토파시티닙을 고려하기 전에 다른 비종양 괴사 인자 생물학적 약제를 사용합니다. 위의 시도에도 불구하고 여전히 통제되지 않는 경우, 토파시티닙을 사용합니다. 위의 조합 치료에도 불구하고 질병 활성도가 높게 유지되는 경우, 단기 저용량 글루코코르티코이드 치료를 추가해야 합니다. 울혈성 심부전이 있는 환자에서는 종양 괴사 인자 억제제를 피해야 합니다. 치료를 받지 않았거나 현재 치료 중이지 않은 C형 간염이 있는 환자는 종양 괴사 인자 억제제보다는 비생물학적 질병 조절 항류마티스 약물 치료를 받아야 합니다.

생물학적 및 표적 합성 질병 조절 항류마티스 약물과 관련된 안전 고려 사항:

심각한 감염: 모든 생물학적 및 표적 합성 질병 조절 항류마티스 약물은 2~3배의 감염 수와 관련이 있습니다. 활성 감염 중에는 모든 약제를 중단하고, 수술 절차를 위해 중단하며, 생백신을 피합니다. 결핵과 진균 감염을 포함한 기회 감염, 모든 환자는 잠복 결핵에 대해 평가받아야 합니다. 대상포진: 야누스 키나제 억제제 호중구감소증: 인터루킨-6 억제제, 야누스 키나제 억제제, 리툭시맙 상승된 간 기능 검사, 상승된 콜레스테롤: 인터루킨-6 억제제, 야누스 키나제 억제제 혈전증: 야누스 키나제 억제제 울혈성 심부전: 종양 괴사 인자 억제제 심혈관 사건: 야누스 키나제 억제제(블랙박스 경고) 탈수초 질환: 종양 괴사 인자 억제제

류마티스 관절염의 합병증

류마티스 관절염의 합병증은 여러 기관 시스템에 걸쳐 있으며 류마티스 관절염 환자의 임상 결과를 악화시키는 것으로 알려져 있습니다. 이러한 합병증의 발달을 모니터링하고 적용 가능한 경우 치료 계획을 신속하게 변경하는 것이 필수적입니다. 류마티스 관절염 환자에서 빈번한 재발성 심각한 기회 감염이 발생하며, 이는 치료될 때까지 질병 조절 항류마티스 약물 치료를 중단할 필요가 있습니다. 류마티스 관절염 환자에서 감염의 빈도 증가는 질병 자체와 질병 조절 항류마티스 약물 치료 사용으로 인한 기저 면역 기능 장애 때문인 것으로 생각됩니다.

통제되지 않은 전신 염증과 관련된 합병증 및 동반 질환:

  • 만성 관절 염증은 방사선 손상, 진행성 변형, 기능적 장애를 초래합니다.
  • 만성 질환의 빈혈과 펠티 증후군은 혈청 양성 류마티스 관절염의 잘 문서화된 합병증입니다.
  • 쇼그렌 증후군의 이차형은 류마티스 관절염과 관련이 있으며 류마티스 관절염과 폐 질환이 있는 환자에서 10%까지 유병률을 가질 수 있습니다. 다른 합병증으로는 염증성 안질환과 펠티 증후군이 있으며, 이는 드물거나 드문 편입니다. 류마티스 혈관염은 드문 현상이지만 존재하는 경우 심각한 합병증을 일으킬 수 있습니다. 임상 증상은 초점성 수지 침범부터 결절성 동맥 주위염과 유사한 심각한 전신 침범까지 다양합니다.
  • 흉막염, 세기관지염, 간질성 폐질환도 류마티스 관절염과 관련이 있습니다. 드물게, 메토트렉세이트 및 항종양 괴사 인자 약제로 류마티스 관절염 치료는 폐 손상으로 이어질 수도 있습니다. 류마티스 관절염에서 폐색전증의 위험도 증가합니다. 간질성 폐질환은 류마티스 관절염 환자의 5~16%에 영향을 미치며 류마티스 관절염 특이 자가항체 및 증가된 사망률과 관련이 있습니다. 일부 환자는 류마티드 인자와 항시트룰린화 단백질 항체 양성으로 관절 염증을 발달시키기 전에 간질성 폐질환으로 나타날 수 있습니다. 류마티스 관절염 연관 간질성 폐질환은 항시트룰린화 단백질 항체, 항카바밀화 단백질 항체, 항말론디알데히드-아세트알데히드 항체와 관련이 있습니다. MUC5B 프로모터 변이체 rs35705950은 류마티스 관절염 환자의 간질성 폐질환과 관련이 있습니다. 이 유전자는 뮤신 5B를 코딩하며, 이 변이체는 기능 획득형입니다. 영향을 받지 않은 대조군과 비교했을 때 류마티스 관절염 연관 간질성 폐질환의 오즈비는 3.8 (95% CI 2.8-5.2)이며, 간질성 폐질환이 없는 류마티스 관절염과 비교한 류마티스 관절염 연관 간질성 폐질환의 오즈비는 3.1 (95% CI 1.8-5.4)입니다.
  • 관상동맥 질환은 류마티스 관절염과 강한 연관성이 있습니다. 류마티스 관절염은 관상동맥 질환 발병의 독립적인 위험 요인이며 이러한 환자에서 관상동맥 질환의 발병을 가속화합니다. 가속된 죽상경화증은 류마티스 관절염 환자의 관상동맥 질환과 말초 혈관 질환으로 이어지는 이환율과 사망률의 주요 원인입니다. 류마티스 관절염과 관련된 인슐린 저항성과 당뇨병이 증가하며, 이는 만성 염증 때문인 것으로 생각됩니다. 하이드록시클로로퀸, 메토트렉세이트, 종양 괴사 인자 길항제와 같은 특정 질병 조절 항류마티스 약물로 치료했을 때, 이러한 환자들의 혈당 조절이 현저히 개선되었습니다. 기존 및 생물학적 질병 조절 항류마티스 약물의 사용은 심혈관 사건의 위험 감소와 관련이 있습니다. 종양 괴사 인자 억제제와 아바타셉트는 심혈관 질환에 가장 큰 효과를 가지며, 생물학적 약제에 메토트렉세이트를 추가하는 것은 심혈관 사건의 위험이 더 낮은 것과 관련이 있습니다.
  • 류마티스 관절염 환자는 또한 림프종 발병 위험이 더 크며, 이러한 환자에서 비호지킨 림프종의 발생률이 더 높습니다. 이러한 환자에서 류마티스 관절염의 임상 경과는 가속화되며, 미만성 B세포 림프종이 종종 가장 흔한 아형입니다. 비호지킨 림프종은 류마티스 관절염 환자에서 더 흔하지만, 이는 주로 지속적으로 활동성 질환이 있는 환자에서 발생합니다. 생물학적 질병 조절 항류마티스 약물의 사용은 림프종의 위험을 증가시키는 것으로 보이지 않습니다.

류마티스 관절염 질환 및 치료와 관련된 합병증 및 동반 질환:

  • 조기 사망
  • 심각한 감염
  • 골감소증 및 골다공증은 질병 자체의 합병증이며 약물 치료(글루코코르티코이드)와도 관련될 수 있습니다. 일반 인구와 비교하여, 류마티스 관절염 환자는 60%에서 100% 증가된 골절 위험을 가지고 있습니다. 류마티스 관절염 환자에서 이 합병증의 위험을 증가시키는 환자 요인은 폐경 후 상태, 낮은 체질량 지수, 고령과 같은 골다공증의 요인과 동일합니다.
  • 위에서 언급한 바와 같이, 다른 혈전색전증 질환 위험 요인을 조정한 후에도 류마티스 관절염 환자에서 정맥 혈전색전증 질환의 위험이 증가합니다. 여러 연구에서 종양 괴사 인자 억제제 치료와 야누스 키나제 억제제를 받는 환자에서 혈전색전증 질환의 위험이 더 높다고 보고했습니다. 그러나, 이 연관성에 대한 합의는 잘 확립되어 있지 않습니다. 일부 연구는 이러한 약제 사용과 함께 혈전색전증 질환이 더 높은 것은 약제의 부작용보다는 더 높은 질병 활동성 때문이라고 제안합니다.

기타:

우울증은 류마티스 관절염의 중요한 합병증입니다. 이는 장기간 활동성 질환과 쇠약한 신체 기능 장애가 있는 환자에서 존재합니다. 2013년 메타 분석에서 류마티스 관절염 환자의 우울증 유병률이 17%에서 39%라고 보고했습니다.

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

류마티스 관절염은 치료법이 없는 만성 질환입니다. 이는 많은 다른 기관에 영향을 미치며 포괄적인 치료를 제공하기 위해 전문적인 팀으로 가장 잘 관리됩니다. 핵심은 간호사, 약사, 류마티스 전문의, 일차 의료 제공자에 의한 환자 교육입니다. 간호사는 환자에게 다른 기관 시스템의 징후와 증상 및 언제 의료 서비스를 찾아야 하는지 알려주어야 합니다. 환자는 관절 기능을 회복하기 위한 운동 프로그램에 등록해야 합니다. 작업 치료 상담은 환자가 일상 생활 활동을 관리하는 데 도움이 될 수 있습니다. 약사는 환자에게 류마티스 관절염 치료에 사용되는 약물 유형과 잠재적 부작용에 대해 교육해야 하며, 상호작용을 확인하고 필요한 경우 치료 수정을 위해 팀에 결과를 보고해야 합니다.

각 클리닉 방문 시, 임상의와 간호사는 환자에게 금연, 건강한 체중 유지, 권장 예방 접종 접종, 건강한 식단 섭취에 대해 교육해야 합니다. 사회 복지사는 환자의 집이 살만하고 환자가 충분한 지원 시스템을 갖도록 보장하는 데 관여해야 합니다. 환자는 지원 그룹에 참여하도록 격려받아야 합니다. 진행성 장애, 만성 통증, 삶의 질 저하로 인해, 많은 환자들이 우울해지고 그들의 질병에 대처하기 위해 정신 건강 간호사와 상담사가 필요합니다. 포괄적인 전문적인 팀은 류마티스 관절염 치료와 환자 결과 개선을 위한 다면적 접근 방식을 제공할 수 있습니다.

류마티스 관절염은 빈번한 재발과 관해가 있습니다. 일부 환자는 경미한 질병을 가지고 있지만, 다른 환자는 삶의 질에 심각하게 영향을 미치는 질병을 가질 수 있습니다. 더 나쁜 결과는 일반적으로 자가항체의 높은 역가, HLA-DRB1 유전자형, 발병 시 30세 미만, 다발성 관절 침범, 여성, 관절 외 침범이 있는 환자에서 볼 수 있습니다. 또한, 류마티스 관절염 치료에 사용되는 약물도 강력한 부작용을 가지고 있으며, 이는 종종 잘 견디지 못합니다. 질병이 진행함에 따라, 많은 환자들이 사망으로 이어지는 부정적인 심장 사건을 발달시킬 것입니다. 류마티스 관절염 환자의 전체 사망률은 일반 인구보다 세 배 더 높습니다. 류마티스 관절염 환자를 치료하고 모니터링하기 위한 포괄적인 전문적인 팀 접근 방식은 이러한 환자의 임상 결과를 개선하는 데 도움이 될 수 있습니다.