당원병이란?

글리코겐 저장 질환(GSD)은 탄수화물 대사의 선천적 오류로 유전됩니다. 글리코겐의 비정상적인 저장을 초래하는 탄수화물 대사 장애는 GSD로 분류됩니다. 이들은 질환을 일으키는 효소 결함의 인식 및 식별 순서에 따라 숫자로 분류됩니다. 임상 발병은 신생아기부터 성인기까지 다양할 수 있습니다. 특정 유형에 따라 GSD는 글리코겐을 에너지로 전환하지 못하거나 독성 글리코겐 축적을 초래할 수 있지만, 모두 글리코겐을 사용하거나 저장하지 못하는 결과를 초래합니다. 글리코겐은 단량체 단위가 포도당인 가지형 중합체입니다(그림 1). 식사 후 혈장 내 포도당 수치가 증가하면 세포질 글리코겐에 과도한 포도당이 저장됩니다. 간은 체중의 약 10%로 가장 높은 비율의 글리코겐을 포함하고 있으며, 근육은 체중의 약 2%를 저장할 수 있습니다. 그러나 총 근육량이 간의 양보다 많기 때문에 근육 내 글리코겐의 총량은 간의 약 두 배입니다. 필요할 때 글리코겐 중합체는 포도당 단량체로 분해되어 에너지 생산에 사용될 수 있습니다. 이러한 과정에 필요한 많은 효소와 운반체는 GSD의 병인에 중요한 역할을 합니다. 점점 더 많은 GSD가 식별되고 있지만 대부분은 매우 드뭅니다. 전통적으로 GSD는 처음으로 질환을 식별한 임상의 이름을 따서 명명되었지만, 이 기사에서는 각 질환에 대해 식별된 효소와 유전자 초점을 사용하여 언급할 것입니다. 각 질환은 자체 분류를 가지고 있습니다. 글리코겐 저장 질환의 분류 주로 간에 영향을 미치는 글리코겐 저장 질환에는 다음이 포함됩니다: 글리코겐 합성효소-2 결핍증 (GSD 유형 0a) 포도당-6-인산화효소 결핍증 (GSD 유형 Ia) 포도당-6-인산 운반체 결핍증 (GSD 유형 Ib) 글리코겐 가지제거효소 결핍증 (GSD 유형 III) 글리코겐 가지형성효소 결핍증 (GSD 유형 IV) 간 포스포릴라제 결핍증 (GSD 유형 VI) 포스포릴라제 키나제 결핍증 (GSD 유형 IXa) GLUT2 결핍증 또는 Fanconi-Bickel 질환 주로 골격근에 영향을 미치는 글리코겐 저장 질환에는 다음이 포함됩니다: 근육 포스포릴라제 결핍증 (GSD 유형 V) 포스포프럭토키나제 결핍증 (GSD 유형 VII) 포스포글리세레이트 뮤타제 결핍증 (GSD 유형 X) 젖산 탈수소효소 A 결핍증 (GSD 유형 XI) 알돌라제 A 결핍증 (GSD 유형 XII) 베타-에놀라제 결핍증 (GSD 유형 XIII) 포스포글루코뮤타제-1 결핍증 (GSD 유형 XIV) 골격근과 심장근 모두에 영향을 미치는 글리코겐 저장 질환에는 다음이 포함됩니다: 리소좀 산성 말타제 결핍증 (GSD 유형 IIa) 리소좀 관련 막 단백질 2 결핍증 (GSD 유형 IIb) 글리코제닌-1 결핍증 (GSD 유형 XV) 근육 글리코겐 합성효소 결핍증 (GSD 유형 0b)

당원병의 원인

GSD의 병인은 글리코겐 합성(글리코제네시스)과 분해(글리코겐분해)의 대사 과정을 따라가면서 가장 잘 이해할 수 있습니다. 과도한 식이 포도당은 글리코겐에 저장되며, 글리코겐 합성은 부분적으로 글리코겐 합성효소(GS)에 의해 이루어집니다. 표 1에 나와 있듯이, 간에 있는 글리코겐 합성효소는 GYS2 유전자에 의해 암호화되고, 골격근에 있는 글리코겐 합성효소는 GYS1 유전자에 의해 암호화됩니다. 두 형태의 GS는 모두 포도당 단량체를 성장하는 글리코겐 중합체에 연결(알파-1,4 연결)하는 방식으로 작동합니다. 그림 1에 나와 있듯이, 글리코겐에는 알파-1,4 연결과 알파-1,6 연결의 두 가지 다른 유형의 연결이 있습니다. 글리코겐의 약 95%는 알파-1,4 연결입니다. GYS2 유전자의 돌연변이로 인해 간 글리코겐 합성효소가 결핍되거나 오작동하면 간에서 글리코겐이 합성되지 않습니다. 이것이 GSD 유형 0a의 원인입니다. 마찬가지로, GYS1 유전자의 돌연변이로 인해 근육 글리코겐 합성효소가 결핍되거나 오작동하면 근육에서 글리코겐이 합성되지 않으며, 이것이 GSD 유형 0b의 원인입니다. 글리코겐 합성효소가 글리코겐의 알파-1,4 포도당 연결을 촉매할 수 있는 반면, 가지형성 알파-1,6 연결을 생성하려면 다른 효소인 글리코겐 가지형성효소(GBE1)가 필요합니다. 글리코겐 가지형성효소의 돌연변이는 비정상적인 구조의 글리코겐을 생성할 수 있습니다. 이것이 GSD 유형 IV의 원인입니다. 비정상적인 글리코겐 구조는 폴리글루코산체라고 합니다. GSD 유형 IV에서는 폴리글루코산체가 간과 근육 세포에 축적됩니다. 폴리글루코산체는 글리코겐분해를 효과적으로 수행하지 못하며, 근육 조직에서는 약화와 근병증을 초래할 수 있습니다. 간에서는 폴리글루코산체의 축적이 간비대증을 초래합니다. GSD 0a와 GSD 0b는 글리코겐 저장이 불충분한 반면, 대부분의 GSD는 글리코겐에서 포도당을 제거하지 못하여 과도한 글리코겐 조직 저장을 초래합니다. 글리코겐분해의 첫 번째 단계는 글리코겐에서 포도당-1-인산(G-1-P)을 방출하는 글리코겐 포스포릴라제의 작용입니다. GSD 유형 V는 근육에 특이적인 글리코겐 포스포릴라제 유전자의 돌연변이에 의해 발생합니다( PYGM ). 간에 특이적인 글리코겐 포스포릴라제 유전자의 돌연변이는 GSD 유형 VI를 초래합니다. 글리코겐 포스포릴라제에 의해 방출된 포도당-1-인산은 포스포글루코뮤타제의 작용에 의해 포도당-6-인산(G-6-P)으로 전환됩니다. 간에서 포도당-6-인산은 G6PC 유전자에 의해 암호화된 포도당-6-인산화효소에 의해 포도당으로 전환됩니다. 결과적으로 생성된 포도당은 다른 조직/기관의 에너지원으로 혈액에 방출됩니다(그림 2). 골격근은 포도당-6-인산화효소가 없으므로 포도당을 혈액으로 방출하지 않는다는 점에 유의해야 합니다. GSD 유형 I은 포도당-6-인산화효소 대사의 유전적 장애로 인해 발생합니다. GSD 유형 Ia(또는 von Gierke 질환)는 G6PC 유전자의 돌연변이에 의해 발생합니다. 포도당-6-인산은 간세포의 세포질에서 합성되며, 내강에서 포도당-6-인산화효소에 의해 작용을 받아 포도당을 생성하는 소포체(ER)로 운반되어야 합니다. 생성된 포도당은 세포질로 다시 운반된 후 간 GLUT2 운반체를 통해 혈액으로 이동합니다. 포도당-6-인산 트랜스로카제1(G6PT1)은 세포질과 ER 사이에 G-6-P 채널을 제공하는 운반 단백질입니다. G6PT 단백질은 G6PT1, G6PT2, G6PT3라는 세 가지 소단위로 구성됩니다(그림 2). G6PT1 단백질을 암호화하는 SLC37A4 유전자의 돌연변이는 GSD 유형 Ib의 원인입니다(그림 1). Fanconi-Bickel 질환은 SLC2A2 유전자의 돌연변이로 인한 GLUT2 결핍으로 인해 발생하는 드문 GSD입니다. GLUT2 결핍은 포도당의 수출 실패, 세포 내 포도당 수치 증가 및 글리코겐 분해 감소를 초래합니다. 이는 글리코겐 저장 증가와 간비대를 초래합니다. 앞서 언급했듯이, 글리코겐은 가지형 중합체입니다. 글리코겐 포스포릴라제는 알파-(1,4)-연결에서 포도당을 제거하는 데 효과적이지만, 가지점에서는 작동하지 않습니다. 가지점은 알파-1,6 연결입니다. 가지점을 제거하려면 포유류에서 "아밀로-알파-1,6-글루코시다제, 4-알파-글루카노트랜스퍼라제"라고 불리는 글리코겐 가지제거효소(GDE)가 필요합니다. 이는 AGL 유전자에 의해 암호화됩니다. GSD 유형 III는 AGL 유전자의 돌연변이에 의해 발생하며, 이는 비기능성 GDE 효소(GSD 유형 IIIa 또는 유형 IIIb) 또는 기능이 감소된 GDE(GSD 유형 IIIc 및 IIId)를 초래합니다. GSD 유형 II는 GSD 중에서 독특한데, 이는 리소좀 저장 질환(LSD)으로도 분류됩니다. 리소좀은 세포 내 거대분자를 재활용하는 세포 소기관입니다. 리소좀 저장 질환은 결핍되거나 비기능성 리소좀 효소에 의해 발생합니다. GSD 유형 II의 경우, 이 효소는 세포 에너지원으로 사용하기 위해 글리코겐을 포도당으로 분해하는 리소좀 산성 알파-글루코시다제입니다. GAA 유전자에 돌연변이가 발생하면 리소좀 내 글리코겐의 독성 축적이 발생합니다.

당원병의 발생 빈도

대사 질환의 실제 발생률은 출생 시의 일관된 전 세계적 선별 검사의 부족으로 인해 파악하기 어렵습니다. 특정 GSD 유형의 개별 발생률은 증상의 중복과 대부분의 지역에서 표준화된 특정 검사의 부족으로 인해 더욱 복잡해집니다. 1990년대 브리티시 컬럼비아에서 대사 질환의 발생률을 평가한 연구에 따르면, 이 질환의 발생률은 출생아 100,000명당 약 30건이었습니다. 이 연구는 대사 질환의 혼합을 나타냈지만, 글리코겐 저장 질환에 국한되지 않았습니다. 이 연구에서는 출생아 100,000명당 약 2.3명의 어린이가 글리코겐 저장 질환을 가지고 있는 것으로 추정되었습니다. 현재 문헌에 따르면 GSD의 발생률은 출생아 20,000명당 1건에서 43,000명당 1건으로 추정됩니다.

당원병의 발생과 진행 과정

위에서 언급한 바와 같이, 글리코겐은 포도당의 저장 형태이며 1,4 연결된 포도당의 긴 중합체로 구성되어 있으며 1,6 연결된 포도당 분자를 통해 가지를 형성합니다. 글리코겐의 주요 생리적 기능은 글리코겐 분해를 통해 포도당을 제공하여 포도당 항상성을 유지하는 것입니다. 간에 저장된 글리코겐은 혈청 내 포도당 항상성을 유지하는 데 사용되며, 근육에 저장된 글리코겐은 높은 수요/운동 기간 동안 근육에 에너지원으로 포도당을 제공합니다. 이러한 생리적 기능이 결함이 있을 때 저혈당증, 간비대, 근육 경련, 운동 불내성 및 약화가 발생합니다. 일부 질환은 심근 조직에도 영향을 미쳐 심근병증 및 심장 전도 결함을 초래할 수 있습니다. 포도당 항상성을 유지하지 못하면 대사 요구를 충족시키기 위해 대체 경로가 활성화됩니다. 예를 들어, GSD 1형에서는 간에서 글리코겐 분해가 실패하면 세포 내 포도당-6-인산의 축적으로 인해 해당 경로가 자극되어 젖산 생성(젖산산증)이 증가합니다.

병력 및 신체검사

GSD는 탄수화물 대사의 드문 선천적 오류로, 동일한 GSD 유형 내에서도 다양한 표현형을 가질 수 있습니다. 가족 계보를 얻는 것은 유전 방식을 확립하는 데 유용합니다. 대부분의 GSD는 상염색체 열성 유전을 보이지만, 일부(GSD 9형)는 X 연관 유전을 보입니다. 일반적인 증상으로는 성장 지연/어린이의 체중 증가 저하, 운동 불내성, 저혈당증, 간비대, 낮은 근육 긴장도, 산증 및 고지혈증이 있습니다. 위에서 언급한 바와 같이, 이러한 질환의 가장 흔한 증상은 저혈당증과 운동 불내성입니다. 간 글리코겐 대사에 결함이 있는 환자는 보통 공복 저혈당증과 케톤증을 보입니다. 이들의 증상은 포도당 투여로 개선됩니다. 골격근 글리코겐 대사에 결함이 있는 환자는 중등도 강도의 운동 후 피로와 운동 불내성을 보입니다. 이것은 지방산 대사에 결함이 있는 환자와 대조적입니다. 이 경로에 결함이 있는 환자는 보통 장기간 운동 후에 증상이 나타납니다. 골격근 관련 GSD 환자는 근육 경련을 보고하며, 횡문근융해증 및/또는 미오글로빈뇨를 보일 수 있습니다. 드물게 진행성 약화가 보고될 수 있습니다. 그러나 이는 보통 GSD 0형, 2형 및 4형에 국한됩니다. 드문 경우로, GSD 3형, 5형 및 7형은 근육 경련보다는 약화로 나타날 수 있으며, 시간이 지남에 따라 고정된 약화가 발생할 수 있습니다. 심장 근육에 영향을 미치는 결함이 있는 환자는 심근병증 증상과 드물게 전도 결함을 보입니다. 모든 GSD 환자에게는 전반적인 성장 패턴을 평가하기 위해 인체 측정치를 얻고 그래프로 작성해야 합니다. 저혈당증이 있는 어린이에서 키가 작거나 선형 성장이 좋지 않으면 글리코겐 저장 질환에 대한 검사가 필요합니다. 글리코겐에서 포도당을 제대로 방출하지 못하면 글리코겐이 비정상적으로 축적될 수 있습니다. 간에서는 이것이 간비대를 초래하며, 간경변의 잠재성을 가집니다.

당원병의 진단

저혈당증은 저혈당증에 기인한 증상을 유발하고 포도당 투여로 반전되는 혈장 포도당 농도로 정의됩니다. 특히 어린이의 경우, GSD를 배제할 수 있는 특정 혈장 포도당 수준은 없습니다. 신생아는 생후 첫 48시간 동안 전환기 저혈당증을 겪으며, 이 기간 동안 GSD를 진단할 수 없습니다. 저혈당증 증상을 유발하는 공복 기간은 병력에서 중요한 요소입니다. 짧은 공복 기간이 전형적인 증상을 유발하면 GSD 1형 또는 3형을 시사합니다. 밤새 공복 후 저혈당증 증상이 나타나면 GSD 0형, 6형 또는 9형을 고려해야 합니다. 실험실 검사 저혈당증은 혈청 포도당 수준을 측정하여 문서화해야 합니다. 저혈당증이 의심되는 환자에게는 진단적 공복 포도당 검사를 수행할 수 있지만, 이는 모니터링되는 입원 환자 환경에서만 고려해야 합니다. 간 글리코겐 저장 질환(0형, 3형, 6형 및 9형)은 케톤증을 특징으로 하며, 보통 베타-하이드록시부티레이트 수준이 2.5 mmol/L 이상입니다. 이들은 또한 보통 고지혈증과 간 기능 검사 수치가 상승합니다. GSD 3형 환자는 또한 크레아틴 키나아제 수치가 상승합니다. GSD 1형은 젖산 수치 상승과 산증과 관련이 있습니다. 1형 질환 환자는 또한 간 효소와 요산 수치가 상승합니다. 고중성지방혈증도 흔합니다. GSD에 영향을 받는 환자, 특히 주로 골격근에 영향을 미치는 GSD 환자에서는 소변 미오글로빈 수치가 검출될 수 있습니다. 생검 대부분의 GSD를 진단하기 위해 특정 유전적 검사가 현재 가능하지만, 특정 시나리오에서는 간 또는 근육 생검의 조직학적 검사가 여전히 사용됩니다. GSD 0형에서는 간 생검이 간 글리코겐 감소를 보여 이 질환에 대한 확진을 할 수 있습니다. GSD 1형에서는 간 생검이 창백하게 염색된 부어오른 간세포, 지방증 및 핵 과당화를 나타냅니다. 섬유증은 GSD 환자의 간 생검에서 또 다른 일반적인 소견이며, GSD 3형, 4형 및 6형 환자에서 두드러집니다. GSD 3형에서는 과도한 글리코겐 축적으로 인해 확장된 간세포와 함께 문주위 섬유증 및 미세결절 간경변이 보입니다. 근육 생검은 GSD 4형에서 디아스타제 민감성 소포와 주기적 산-시프(PAS) 및 산성 인산가에 양성 반응을 보입니다. GSD 5형에서는 근육 생검이 포스포릴레이스 활성에 대한 음성 조직화학적 염색을 나타냅니다. 포스포릴레이스 활성이 없는 경우, 표본은 짙은 파란색을 띠는 대신 갈색으로 남아 있습니다. 또한, 생검은 주기적 산-시프(PAS) 염색으로 검출된 근육막하 글리코겐 침착을 나타냅니다. GSD 15형 환자에서는 근육 생검이 알파-아밀라아제 처리로 소화되지 않는 PAS 양성 포함물을 나타내며, 전자 현미경에서는 다당체체에 해당하는 필라멘트 물질로 보입니다. 분자 검사 분자 유전 검사는 비침습적이며, 대부분의 경우 이러한 드문 유전 질환을 진단하는 데 사용할 수 있습니다. 일부 경우에는 침습적인 근육 및 간 생검의 필요성을 제거했습니다. 이러한 질환의 돌연변이 유전적 초점은 다음 표에 나와 있습니다. 표

당원병의 치료 및 관리

치료 / 관리 현재 어떤 GSD에 대해서도 치료법은 없으며, 대부분의 치료는 증상 완화를 목표로 합니다. 주요 목표는 저혈당증, 고젖산혈증, 고요산혈증, 고지혈증을 치료하거나 피하는 것입니다. 저혈당증은 전분을 섭취함으로써 피할 수 있으며, 최적의 물리적으로 변형된 형태가 이제 상업적으로 이용 가능합니다. 고요산혈증은 알로퓨리놀로, 고지혈증은 스타틴으로 치료합니다. GSD 유형 II와 같은 일부 GSD는 이제 라이소좀 글리코겐을 분해하는 재조합 알글루코시다제 알파를 사용하는 효소 대체 요법(ERT)으로 치료할 수 있습니다.   다른 형태의 GSD에 ERT를 사용하는 연구가 진행 중입니다. 진행성 간 형태로 간암이나 간부전으로 진행된 특정 GSD 환자에게는 간 이식을 고려해야 합니다. 간부전과 저혈당증은 간 이식으로 교정될 수 있지만, GSD와 관련된 심근병증은 교정되지 않으며 계속 진행될 수 있습니다.    급성 저혈당증의 즉각적인 관리는 경구 탄수화물 및/또는 정맥 주사 포도당으로 신속하게 교정해야 합니다. 글루카곤은 인슐린 매개 저혈당증에만 효과가 있으며, GSD로 인한 저혈당증을 나타내는 환자에게는 도움이 되지 않습니다.  각 GSD에 대한 치료 관리의 간략한 개요는 다음 표에 나와 있습니다. 표

당원병의 감별 진단

샤르코-마리-투스병 선천성 당화 장애 선천성 젖산산증 포스포프럭토키나제 결핍증 요산 대사 장애 DNA 고갈 증후군 뒤시엔 근이영양증 뒤시엔-베커 근이영양증 심내막 섬유탄력증 지방산 산화 장애 과당-1-인산 알돌라제 결핍증 과당-1,6-이인산분해효소 결핍증 갈락토스혈증 고지단백혈증 사지대 근이영양증 사지대 근이영양증 라이소좀 관련 막 단백질 2 결핍증 미토콘드리아 DNA 고갈 증후군 미토콘드리아 근병증 신경내장 스핑고리피드증 니만-픽병 유기산혈증 유기산혈증 다발성 근염 스핑고미엘리나제 결핍증 척수성 근위축증 베르드니히-호프만병 젤웨거 증후군

당원병의 예후

조기 진단과 적절한 관리로 대부분의 GSD의 예후는 좋습니다.  좋은 식이 관리로 저혈당증 관련 합병증의 발생률이 감소하며, GSD 유형 I 환자의 신장 기능 장애도 개선되는 것으로 나타났습니다.   드물게, GSD 유형 Ib 환자에게 신장 이식이 필요한 말기 신장 질환이 발생할 수 있습니다.  GLUT2 결핍증 환자의 경우, 항케톤식이 후 간 크기와 글리코겐 함량이 크게 감소합니다.

당원병의 합병증

저혈당증과 관련된 발작 및 심정지는 유아기에 발생할 수 있습니다. GSD Ia형 환자에서는 성장 지연과 단신, 신장 기능 장애, 고중성지방혈증, 간세포암이 발생할 수 있습니다. 반면 GSD Ib형에서는 호중구 감소증으로 인한 반복적인 세균 감염이 나타납니다. GSD IV형에서는 진행성 간부전과 간경변이 발생할 수 있습니다. GSD II형 환자에서는 심근병증과 사지대 근위축이 나타날 수 있습니다. GSD III형의 고전적인 합병증은 비대성 심근병증입니다. GSD IX형(a, b, c, d)과 GSD XII형에서도 성장 지연과 단신이 나타나지만, 후자의 경우 인지 발달 지연도 특징입니다. GSD V형과 XIII형에서는 운동 불내성과 관련된 신장 손상을 동반한 횡문근융해증이 발생할 수 있습니다.

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

GSD는 복잡한 대사 질환 그룹으로, 임상 의사, 간호사, 약사, 영양사로 구성된 다학제 팀이 최선의 관리를 제공합니다. 현재 어떤 GSD에도 치료법은 없으며, 대부분의 치료는 증상 완화를 목표로 합니다. 그러나 이러한 증상 관리조차도 식이 제한과 탄수화물 섭취 빈도를 적절히 관리하기 위해 환자와 부모의 철저한 교육이 필요합니다. 등록된 영양사와 전문 간호사는 저혈당증을 피하기 위해 환자와 보호자를 교육하는 데 중요한 역할을 합니다. 이는 저혈당증과 관련된 합병증의 위험을 줄일 뿐만 아니라 대부분의 GSD에서 장기적인 질병 후유증을 예방합니다. 전문 약사는 GSD II형 관리에서 중요한 역할을 하며, 효소 대체 요법이 적절히 수행되고 약물이 최적의 조건에서 투여되도록 합니다. 주치의, 중간 수준의 실무자, 소아과 의사 등 1차 진료 의사는 전문가와 협력하여 환자가 신장 또는 간부전과 같은 심각한 합병증의 위험을 최소화하면서 적절한 성장과 기능을 유지하도록 돕습니다. 모든 다학제 팀 구성원은 이러한 환자를 면밀히 모니터링하고 합병증이 발생하거나 환자의 상태가 악화되면 다른 팀 구성원에게 경고해야 합니다. 이를 위해서는 세심한 문서화와 팀 간의 개방적인 의사소통이 필요합니다. 전체적인 주요 목표는 저혈당증, 고젖산혈증, 고요산혈증, 고지혈증을 피하고 치료하는 것입니다. 잘 조율된 다학제 팀은 이러한 질환을 가진 환자를 적절히 관리하고 정상적인 삶을 살 수 있도록 도울 수 있습니다. [레벨 5] 유전자 치료와 같은 실험적 치료법의 개발은 미래에 이러한 질환을 가진 환자에게 치료 옵션을 제공할 수 있을 것입니다.