블랙판-다이아몬드 증후군이란?

빈혈의 정의는 각 연령대의 정상 범위보다 낮은 헤모글로빈 수치를 의미합니다. 일반적으로 빈혈은 적혈구의 평균 적혈구 용적(MCV)에 따라 세 가지 범주로 분류됩니다. 철 결핍성 빈혈은 전 세계 모든 연령대에서 가장 흔한 빈혈 유형입니다. 그러나 여기서는 유전적 원인을 가진 드문 유형의 빈혈에 대해 이야기합니다. Diamond Blackfan 빈혈(DBA)은 순수 적혈구 무형성증과 선천성 골 이상과 관련된 선천성 빈혈 유형입니다. 이는 만성 거대적혈구-정상적혈구 빈혈입니다. DBA는 40~45%의 경우에서 상염색체 우성 유전으로 유전되는 이질적인 유전 질환입니다. 나머지 55~60%의 경우는 일반적으로 산발적으로 나타납니다. 또한 드물게 상염색체 열성 유전으로 나타나는 경우도 있습니다. 수종이 발생할 수 있지만 매우 드뭅니다.

블랙판-다이아몬드 증후군의 원인

종종 Diamond Blackfan 빈혈은 유전적 돌연변이의 결과로 발생합니다. 가장 흔한 돌연변이는 11번 염색체의 리보솜 단백질과 관련이 있습니다. 그러나 최근 연구에서는 전사 인자 GATA1의 돌연변이도 발견되었습니다. 리보솜 유전자 돌연변이는 더 흔하며 DBA 사례의 약 60~70%에서 나타납니다. 이는 RPL5, RPL11, RPS 7, RPS 17, RPS 24, RPS 10, RPS 19, RPS 26을 포함하되 이에 국한되지 않는 소형 및 대형 리보솜 단백질 단위를 코딩하는 유전자와 관련이 있습니다. 일부 가족에서는 RPL3, RPL7, RPL14, RPL19, RPL26, RPL36, RPL23A, RPL35, RPS 15, RPS 8, RPS27A, RPL35, RPL18 유전자에서 돌연변이가 발생했습니다. DBA의 중요한 유전적 요소에도 불구하고, 30~35%의 사례는 유전적으로 불확정 상태로 남아 있습니다. 결함이 있는 리보솜 단백질 생합성은 p53 활성화 및 안정화를 통해 적혈구 전구 세포의 세포 자멸사를 유도하여 적혈구 실패를 초래합니다. 이 메커니즘은 '리보솜 스트레스'로 알려져 있습니다. DBA 사례의 최대 50%는 기능 상실을 동반한 리보솜 유전자의 이형 접합 돌연변이를 가지고 있습니다.

블랙판-다이아몬드 증후군의 발생 빈도

Diamond Blackfan 빈혈은 매우 드문 질환으로 출생아 50만 명당 1명의 발생률을 보입니다. 발병은 일반적으로 생후 첫 해에 발생합니다. DBA의 발생률은 다양한 인종과 성별 간에 유사합니다.

블랙판-다이아몬드 증후군의 발생과 진행 과정

블랙판-다이아몬드 증후군(Blackfan-Diamond syndrome)은 저망상적혈구, 정상 혈소판, 정상 골수 백혈구를 특징으로 하는 만성 거대적혈구성-정상색소성 빈혈입니다. 실험실 검사에서는 MCV와 적혈구 아데노신 탈아미노효소(eADA)의 상승이 중요합니다. 지속적으로 높은 태아 헤모글로빈 F도 블랙판-다이아몬드 증후군 환자에서 흔히 관찰됩니다. 모든 리보솜 단백질 유전자 중에서, 작은 리보솜 단백질 단위를 코딩하는 RPS19가 약 25%의 블랙판-다이아몬드 증후군 사례에서 가장 흔히 관련된 돌연변이 유전자입니다. 다양한 유형의 돌연변이가 RPS 돌연변이의 50% 이상에서 존재합니다. RPS 유전자의 돌연변이 유형에는 결실, 삽입, 무의미, 스플라이스 사이트, 프레임시프트 변화가 포함됩니다. 이러한 돌연변이는 '반수 불충분성'으로 알려진 RPS19 단백질의 결핍을 초래합니다. 블랙판-다이아몬드 증후군 사례의 최대 50%는 리보솜 유전자의 이형 접합 돌연변이로, 유전자 단일 사본의 기능 상실을 동반합니다. RPS19는 18S rRNA 성숙과 40S 합성에 중요한 역할을 합니다. RPS19 돌연변이는 번역 개시를 감소시켜 RPS19와 40S 리보솜 소단위의 생산을 감소시킵니다. 유전자의 번역 개시가 감소하면, 정상적인 일차 조혈 전구 세포의 분화와 생산에 부정적인 영향을 미치며, 이는 세포 사멸의 증가로 인해 발생합니다. RPS19의 결핍은 외인성 RPS19의 과발현으로 보상될 수 있습니다. 이는 반수 불충분성 현상을 설명하는 데 도움이 되며, 블랙판-다이아몬드 증후군이 RPS 유전자의 증강으로 치료될 수 있음을 시사합니다. '리보솜 스트레스' 메커니즘에 따르면, 리보솜 결핍은 p53을 활성화하고 안정화시켜 세포 라인을 종료하여 골수 부전을 일으키는 세포 사멸을 시작합니다. Murine double minute (MDM2)은 p53의 수준과 활동을 제어하는 링거 피겨 유비퀴틴 리가제입니다. 정상적인 리보솜 단백질과 상호작용할 때, MDM2는 p53 분해를 촉진합니다. 블랙판-다이아몬드 증후군에서는 리보솜 스트레스로 인해 리보솜 생합성이 방해되어 많은 자유 RPS가 축적됩니다. 이러한 자유 RPS, 예를 들어 RPL5, RPL11, RPL23, RPS27, RPS7은 MDM2와 결합하여 p53을 안정화시켜 세포 사멸, 세포 주기 정지, 결국 적혈구 형성 저하를 초래합니다. 블랙판-다이아몬드 증후군은 또한 GATA1과 같은 비-Rp 유전자 돌연변이로 인해 발생할 수 있습니다. GATA1은 전사 인자를 인코딩합니다. 이것은 적혈구 분화에 중요한 역할을 합니다. X 염색체의 GATA1 돌연변이는 G에서 C로의 전환을 초래하여 류신을 발린으로 대체합니다. 이 돌연변이는 GATA1의 스플라이싱 과정을 방해하고 적혈구 세포의 분화에 중요한 역할을 하는 GATA1의 종료를 초래합니다. GATA1 돌연변이는 궁극적으로 전역 번역 차단을 통해 작용합니다.

병력 및 신체검사

환자의 90%에서 블랙판-다이아몬드 증후군은 12개월 이전에 시작됩니다. 이는 선천성 골 기형(50%의 사례)과 성장 지연(30%의 사례)과 함께 흔히 나타납니다. 발병 및 진단의 중간 연령은 2개월입니다. 아이들은 보통 무기력과 창백함으로 처음 나타납니다. 환자들은 보통 선천성 골수 부전으로 인한 심각한 거대적혈구성 빈혈과 정상색소성 빈혈과 함께 나타납니다. 일반적으로 혈소판과 백혈구 수치는 정상 범위에 있지만, 백혈구 수치가 낮고 혈소판 수치가 높은 환자도 있습니다. 환자들은 망상적혈구 수치가 매우 낮을 수 있습니다. 블랙판-다이아몬드 증후군은 또한 높은 태아 헤모글로빈 수치, 에리트로포이에틴, eADA 활동과 관련이 있습니다. 블랙판-다이아몬드 증후군은 경증에서 중증까지 다양한 표현형을 나타냅니다. 신체적 이상은 50%의 사례에서 나타납니다. 가장 흔한 선천성 신체 이상은 엄지손가락 및 상지 기형, 두개안면 기형, 그리고 저신장입니다. 환자는 또한 뭉툭한 코와 넓게 벌어진 눈을 가질 수 있습니다. 블랙판-다이아몬드 증후군의 특징적인 이상은 독특한 얼굴 모습과 삼지형 엄지손가락을 포함합니다. PRL5 돌연변이는 구순열 또는 구개열과 관련이 있으며, RPL11은 주로 엄지손가락 이상과 관련이 있지만 구순열 또는 구개열 사례에서도 나타납니다. 기타 신체적 이상에는 비뇨생식기 이상, 심방 중격 결손, 심실 중격 결손이 포함됩니다. 고전적 블랙판-다이아몬드 증후군의 진단 기준 발병 연령이 12개월 미만 다른 중요한 세포감소증 없이 거대적혈구성 빈혈 망상적혈구 감소증 적혈구 전구체가 없는 정상 세포성 골수 주요 지원 기준 블랙판-다이아몬드 증후군에서 설명된 유전자 돌연변이 양성 가족력 부차적 지원 기준 높은 ADA 활동 고전적 블랙판-다이아몬드 증후군에서 설명된 선천성 이상 높은 HbF 다른 유전성 골수 부전 증후군의 증거 없음

블랙판-다이아몬드 증후군의 진단

임상 진단 기준을 충족한 후, 실험실 검사는 의사가 정확한 진단을 내리는 데 도움을 줍니다. 적혈구 무형성증 상황에서 EPO 수용체 부족으로 인해 블랙판-다이아몬드 증후군에서는 에리트로포이에틴 수치가 상승합니다. 다른 생물학적 검사에는 면역 표현형 분석과 Igg/IgA 응집소 역가가 포함될 수 있습니다. 분자 진단을 위해 첫 번째 단계는 골수 평가로 표현형을 특성화하는 것입니다. 분자 검사는 블랙판-다이아몬드 증후군에서 흔히 관련된 유전자에서 이형 병원성 변이를 식별하기 위해 수행됩니다. 세 가지 유형의 분자 검사는 일련의 단일 유전자 검사와 다유전자 패널을 포함합니다. 파보바이러스 B19는 골수 부전의 일반적인 원인이므로, 블랙판-다이아몬드 증후군이 의심되는 환자에서 파보바이러스 B19 혈청학 또는 혈액 파보바이러스 B19 PCR을 반드시 수행해야 합니다. 일반적인 혈액학적 검사는 차등을 포함한 완전 혈구 수, 태아 헤모글로빈, ADA, 에리트로포이에틴 수치, 망상적혈구 수, 말초 혈액 도말 검사를 포함합니다.

블랙판-다이아몬드 증후군의 치료 및 관리

치료 / 관리 코르티코스테로이드는 블랙판-다이아몬드 증후군의 1차 치료제입니다. 그러나 코르티코스테로이드의 장기적인 부작용으로 인해 블랙판-다이아몬드 증후군 환자들은 종종 만성적인 혈액 수혈과 동시에 철분 킬레이션 요법이 필요합니다. 스테로이드 치료에 반응하지만 부작용이 견딜 수 없는 환자는 목표 헤모글로빈 8 g/dl로 매 3-5주마다 혈액 수혈이 필요합니다. 혈청 페리틴의 빈번한 모니터링은 철분 킬레이션 요법이 필요한지 여부를 결정하는 데 도움이 됩니다. 일반적으로 혈청 페리틴 농도가 1000에서 1500 마이크로그램/L로 증가하거나 간 철 농도가 간 조직 건조 중량의 6에서 7 mg으로 증가하면 12에서 15 단위의 혈액 수혈 후 철분 킬레이션이 시작됩니다. 철분 킬레이션이 필요할 때, 데페라시록스와 데스페리옥사민이 치료 선택지입니다. 데페리프론은 호중구 감소증의 부작용으로 인해 권장되지 않습니다. 코르티코스테로이드의 작용 기전은 불분명하지만, 적혈구 전구체에 대한 비특이적 항-아포토시스 효과가 있는 것으로 보입니다. 메토클로프라미드는 스테로이드 요법의 보조제로 사용되어 스테로이드 용량과 부작용을 줄일 수 있습니다. 임상 시험에서는 류신이 스테로이드의 보조 요법으로 제안되었습니다. 블랙판-다이아몬드 증후군은 또한 조혈모세포 이식(HSCT)으로 치료될 수 있습니다. 이 접근법은 블랙판-다이아몬드 증후군의 혈액학적 증상을 치료하는 유일한 방법이며, 일치하는 형제 공여자가 없는 경우 위험할 수 있습니다. HSCT는 HLA 동일 공여자로 치료받은 10세 미만 환자에서 높은 성공률을 보입니다. 만성 혈액 수혈에 반응하지 않거나 철분 과다의 부작용이 발생한 경우 만성 혈액 수혈의 대안으로 권장됩니다. 그러나 HSCT는 감염 및 이식편대숙주병(GVHD)과 같은 부작용도 고려해야 합니다. 최근 문헌에 따르면 유전자 치료와 유전자 편집이 블랙판-다이아몬드 증후군의 잠재적인 미래 치료법이 될 수 있습니다. 유전자 치료와 동종 HSCT의 차이점은 줄기세포의 출처입니다. 유전자 치료에서는 환자의 정상 HSC가 줄기세포의 출처이며, 돌연변이 유전자의 정상 사본을 환자의 세포에 삽입할 수 있습니다. 동종 HSCT에서는 정상 줄기세포가 공여자로부터 나옵니다. RPS19 유전자가 블랙판-다이아몬드 증후군 사례의 25%에 존재하기 때문에 유전자 치료는 돌연변이를 가진 환자에게 유익할 수 있으며, 이는 정상 RPS19 유전자의 사본을 대체하여 블랙판-다이아몬드 증후군 증상을 제거하는 것을 포함합니다. 유전자 치료에서는 바이러스 벡터 시스템이 가장 일반적인 방법으로, 높은 성공률과 안전성을 달성합니다. 약 20~25%의 블랙판-다이아몬드 증후군 환자는 자발적인 완화를 겪습니다.

블랙판-다이아몬드 증후군의 감별 진단

블랙판-다이아몬드 증후군은 다른 골수 부전 증후군(BMF)에서 볼 수 있는 조혈보다는 적혈구 생성의 독특한 양적 결함을 가지고 있습니다. 다양한 BMF 증후군에는 판코니 빈혈, 슈왁만 보디안 다이아몬드 증후군, 연골-모발 이형성증, 그리고 이형성증이 포함됩니다. 유전적 조건과 BMF 어린이의 일시적 적혈구 감소증(TEC)은 원인이 알려지지 않은 후천성 빈혈의 한 유형으로, 보통 1세에 나타나며, 블랙판-다이아몬드 증후군은 보통 1세 이전에 나타납니다. TEC의 또 다른 구별되는 특징은 환자의 10%만이 eADA가 상승하고 빈혈이 정상적이라는 것입니다. 판코니 빈혈은 범혈구 감소증과 신체적 이상을 동반한 골수 부전 증후군으로, 보통 첫 10년 내에 나타납니다. 슈왁만-다이아몬드 증후군(SDS)은 외분비 췌장 기능 장애와 흡수 장애, 단일 또는 다중 계통의 세포 감소, 성장 실패, 골 이상, 골수이형성증후군(MDS) 및 급성 골수성 백혈병(AML)에 대한 감수성을 특징으로 하는 임상 증후군입니다. 피어슨 증후군은 어린이의 철적혈구 빈혈, 외분비 췌장 부전, 간 부전, 신장 세뇨관 결함, 범혈구 감소증을 특징으로 하는 모계 유전 mDNA 돌연변이입니다. 일반적으로 진행성 간 부전과 심각한 대사성 산증으로 유아기에 사망합니다. 이형성증은 상부 가슴 및/또는 목의 레이스 모양의 망상 색소 침착, 이형성 손톱, 구강 백반증의 고전적 삼합체를 가진 텔로미어 생물학 장애로, 심각도의 넓은 스펙트럼을 가진 유전적 장애입니다. 이 환자들은 MDS, BMF 또는 AML의 위험이 증가합니다. 연골-모발 이형성증(CHH)은 아미시와 핀란드 인구에서 높은 발생률을 가진 상염색체 열성 유전 장애입니다. 빈혈, 거대적혈구증, 결함 있는 T 세포 매개 면역 반응, 짧은 관상 뼈, 가늘고 드문드문한 금발 머리로 특징지어집니다. 방사선이 없는 혈소판 감소증 증후군은 신생아기 또는 유아기에 혈소판 감소증, 방사선이 없는 상태, 양측 엄지손가락의 존재로 나타납니다. 다른 신체적 소견으로는 갈비뼈, 경추, 척골 및 상완골 변형, 심장 중격 결함, 위장관 이상 및 비뇨기 이상이 포함됩니다. 드물게 재생불량성 빈혈, 다중 계통의 세포 감소 또는 백혈병이 임상 특징으로 나타납니다. 선천성 무혈소판증(CAMT)은 보통 출생 시 또는 신생아기에 심한 혈소판 감소증, 점상 출혈 및/또는 두개내 또는 장 점막 출혈로 나타납니다. 이 질환에는 선천적 신체 소견이 없습니다. 어린 시절에 이 환자들은 범혈구 감소증, MDS 또는 백혈병을 발병할 수 있습니다. 후천성 BMF 상태에는 바이러스 감염(파보바이러스 B19, 바이러스성 간염 및 단핵구증, 인간 T 세포 림프친화성 바이러스 1형, HIV 관련 순수 적혈구 무형성증), 면역 매개 질환(중증 근무력증, 흉선종, 다발성 내분비병 및 전신성 홍반성 루푸스), 약물(항간질제, 설폰아미드, 아이소니아지드, 클로람페니콜, 프로카인아미드, 아자티오프린 및 티암페니콜)이 포함됩니다.

블랙판-다이아몬드 증후군의 예후

예후는 비교적 좋지만, 치료와 관련된 합병증이 환자의 삶의 질에 영향을 미칠 수 있습니다. 치료의 결과로 인한 심각한 합병증이나 암의 발병은 기대 수명을 줄일 수 있습니다. 질병의 심각도는 삶의 질과 치료에 대한 반응에 따라 결정됩니다.

블랙판-다이아몬드 증후군의 합병증

Diamond Blackfan 빈혈 환자는 생후 첫 해에 혈액학적 합병증이 발생할 위험이 높습니다. DBA는 AML, MDS 및 고형 종양이 발생할 위험이 높습니다. 성장 실패, 장기 부전, 감염과 같은 다른 합병증은 수혈로 인한 철 과부하, 만성 스테로이드 사용 및 HSCT와 관련이 있습니다.

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

Diamond Blackfan 빈혈은 소수의 환자에게만 나타나지만, 심각한 합병증이 발생할 수 있습니다. DBA 관리를 위한 통합 접근 방식을 가진 다학제 팀이 더 나은 결과를 위해 필수적입니다. DBA 환자를 다룰 때 증거 기반 접근 방식이 매우 중요합니다. 약사는 코르티코스테로이드에 대해 환자에게 교육해야 합니다. 이 약물은 선택 약물이지만 심각한 부작용이 있어 모니터링이 필요합니다. 약사는 모든 용량을 확인하고 약물 조정을 수행하며, 우려 사항을 의료 팀에 보고해야 합니다. 혈액학 간호사는 만성 수혈의 잠재적인 부정적 영향을 환자에게 교육해야 합니다. 이는 철 축적과 관련이 있습니다. 간호사는 이러한 수혈을 관리하는 최전선에 있으며, 이 개입의 효과 또는 부족함을 보고해야 합니다. 산부인과 의사와 분만 간호사는 임신에 대해 환자에게 상담해야 합니다. DBA 환자는 임신 중에 관해가 있는 경우 상태가 재발할 수 있습니다. 따라서 DBA 환자는 임신을 피해야 하며, 이러한 상황에서는 고위험 산과 관리 하에 있어야 합니다. 신장, 간, 심장 이상을 확인하기 위해 신장, 간 영상 및 심장 초음파 검사가 DBA 환자에게 권장됩니다. 또한, DBA는 상염색체 우성 유전이므로 각 자녀는 병리학적 변이를 상속할 확률이 50%입니다. 따라서 가족 병리학적 변이가 있는 임산부에게는 산전 검사가 권장됩니다. 치료와 입원이 지속적으로 필요하기 때문에 많은 환자의 삶의 질이 낮아 정신 건강 간호사가 상담에 참여해야 합니다. 마지막으로, 사회복지사는 환자가 치료를 받을 수 있는 지원과 재정을 확보할 수 있도록 해야 합니다. 다학제 팀 간의 개방적인 의사소통이 치료의 결과를 개선하고 치료의 이환율을 제한하는 데 필요합니다. 위에서 알 수 있듯이, DBA는 의사, 전문가, 전문 교육을 받은 간호사, 심리 전문가 및 약사가 모두 협력하여 최적의 환자 결과를 달성하기 위해 협력하는 다학제 팀 접근이 필요합니다. [레벨 5]