개요

1980년대 일본에서 처음 확인된 가부키 증후군_{Kabuki syndrome}은 얼굴 생김새가 일본 전통극인 '가부키'의 분장과 닮은 게 특징인데요.  
초기에는 동아시아인에게서만 발생한다고 알려졌지만, 최근 여러 인종에서도 확인되었어요. 인종별로 정확한 유병률은 알기 어렵지만, 신생아 약 32,000~86,000명 중 1명 정도가 가부키 증후군 환자인 것으로 추정돼요. 
가부키 증후군은 가족력만으로 판단할 수 없고, 생후 몇 년이 지나야 증상이 나타나고 달라지기 때문에 장기적으로 관찰할 필요가 있어요.

원인

우리 몸은 DNA와 DNA를 감싸고 있는 히스톤_Histone 단백질의 메틸화^*또는 탈메틸화^*를 도와주는 효소를 통해 장기와 조직의 기능 및 발달이 유지되는데요.

메틸화 _Methylation

DNA 또는 히스톤 단백질의 특정 염기 서열 위치에 메틸기(-CH3)가 결합하는 과정을 말해요. 이러한 메틸화는 정상적으로 효소 반응이 일어난다면 우리 몸의 발생과 발달의 모든 과정에서 세포 기능을 유지할 수 있도록 해요. 

탈메틸화 _{Demethylation}

메틸화의 반대 과정으로, 특정 염기 서열 위치에 결합된 메틸기(-CH3)가 화학적으로 제거되는 과정을 말해요.

그러나 유전자 변이로 인해 DNA 메틸화 또는 탈메틸화가 비정상적으로 증가하거나 감소하면 암세포가 만들어지거나 세포나 장기 수준에서의 기능적 손실이 나타나요.

가부키 증후군은 특정 유전자 변이로 인해 발생해요.

KMT2D 유전자 변이

가부키 증후군의 55~80%는 KMT2D 유전자 변이로 인해 발생해요. 
이 유전자 변이는 라이신_Lysine이라는 아미노산의 메틸화를 돕는 라이신 특이적 메틸전이효소 2D_{Lysine-specific methyltransferase 2D}의 활동을 방해해 히스톤 단백질의 메틸화를 불가능하게 만들어요. 이로 인해 장기 또는 조직의 정상적인 기능이나 발달을 유지할 수 없게 돼요.

KDM6A 유전자 변이

가부키 증후군의 2~6%는 KDM6A 유전자 변이로 인해 발생해요. 
이 유전자 변이는 라이신의 탈메틸화를 돕는 라이신 특이적 탈메틸전이효소 6A_{Lysine-specific demethltransferase 6A}의 활동을 방해해 히스톤 단백질에서 메틸기가 제거될 수 없도록 만들어요. 이 또한 장기 또는 조직의 기능이나 발달에 영향을 미쳐요.

즉, KMT2D 유전자 변이와 KDM6A 유전자 변이는 상반된 역할을 하는 전이효소와 관련이 있으며, 이 두 효소는 함께 작용해서 특정 발달 과정을 조절한다고 알려져요.

그 외

일부 가부키 증후군 환자에게서는 KMT2D 유전자 변이나 KDM6A 유전자 변이가 확인되지 않아요. 이 경우에는 어떠한 원인으로 가부키 증후군의 특징을 보이는지 밝혀진 바가 없어요.
그러나 가부키 증후군 환자에게서 흔히 확인되는 외형적 특징이나 발달 지연, 지적 장애 또는 동반되는 여러 증상을 통해 진단하는 데 도움을 얻을 수 있어요. 
만약 유전자 변이가 확인되지 않고 가부키 증후군으로 의심할 수 있는 특이적 증상이 없다면 다른 질환으로 진단될 수 있어요. 

유전 방식

KMT2D 유전자 변이로 인한 가부키 증후군은 상염색체 우성의 방식으로 유전돼요. 
상염색체 우성 유전은 하나의 유전 인자만으로 발현되기 때문에 부모 중 한 명이 KMT2D 유전자 변이로 인한 가부키 증후군이 있다면 자녀에게 유전될 확률이 50%예요. 하지만 대부분은 부모 모두 정상이고 자녀에게만 질환이 있는 산발성_Sporadic 가부키 증후군이에요. 

KDM6A 유전자 변이는 X 염색체 우성의 방식으로 유전돼요.
남성은 X 염색체 한 개와 Y 염색체 한 개를, 여성은 두 개의 X 염색체를 갖고 있기 때문에 성별에 따라 유전될 확률이 달라지지요. 
먼저 아버지가 KDM6A 유전자 변이를 가진 가부키 증후군 환자라면 딸에게 질환이 발병할 확률은 100%이고, 아들은 0%예요. 딸은 아빠의 유일한 X 염색체를 전달받고, 아들은 아버지로부터 Y 염색체를 물려받기 때문이에요. 어머니가 KDM6A 유전자 변이를 가진 가부키 증후군 환자라면 자녀에게 질환이 발병할 확률은 성별에 상관없이 50%예요.

증상

외형적 특징

1. 눈

윗눈꺼풀이 길게 늘어진 안검 하수와 아랫눈꺼풀이 처지는 특징이 있어요.

2. 눈썹

넓은 아치형 눈썹 또는 갈라지거나 비어 있는 듯한 눈썹이 관찰돼요.

3. 코

코끝에서 인중 끝까지의 콧기둥이라 불리는 길이가 짧은 편이고, 코끝이 처져 있어요.

4. 귀

귀는 평균 크기보다 크고 돌출되거나 낮게 위치해 있어요. 귓구멍이나 귀의 바깥쪽 부분이 특이한 모양새를 갖고 있어요.

5. 손

손가락 지문 부위가 튀어나오거나 손바닥 손금에 일반적이지 않은 짧은 선이 많이 나타나요.

구조적 특징

1. 골격계 이상

척추뼈가 나비 형태로 보이거나 추간판이나 고관절에서의 공간 부족, 척추 측만증 등이 관찰되기도 해요. 또한, 어깨와 팔꿈치 사이에 있는 긴 뼈인 상완골에서 연골 협착이 발생하거나 새끼손가락이 휘어질 수 있어요. 이러한 골격계 이상은 대부분 영유아의 근긴장 저하로 인해 발생하는데, 척추나 고관절뿐만 아니라 어깨, 엉덩이, 무릎의 인대 이완이나 경추의 불완전성을 동반하기도 해요.

2. 성장 지연

가부키 증후군 환자는 출생 시 정상적인 키와 몸무게를 가질 수 있으나 이후 성장 지연이 발생하는 것으로 확인되었어요. 가부키 증후군 환자의 약 50~70%는 키가 작다는 특징이 있으며, 이러한 저신장은 KMT2D 유전자 변이의 영향을 받는 것으로 추정돼요. 
또한 가부키 증후군 환자 3명 중 2명에서 성장 지연이나 위 식도 역류 증상이 나타나요. 
유아의 경우 구강 근긴장 저하나 구순열 또는 구개열과 같은 구강의 구조적 문제가 동반되어 수유가 어렵다는 특징을 보이기도 해요. 이는 성장 과정에서 다른 아이보다 음식의 질감, 냄새, 온도 등에 민감하게 반응하도록 만들 수 있으며, 이로 인해 음식을 거부하는 증상이 나타날 수도 있어요. 
위 식도 역류 증상이 심해지면 다른 합병증으로 이어질 수 있기 때문에 보호자는 올바른 식습관 형성에 주의를 기울여 따뜻한 격려가 동반된 식사 경험을 만들어 주는 것이 좋아요.

3. 그 외

안검 하수를 동반한 사시가 나타날 수 있어요.
구순열이나 구개열, 치아 간격이 넓게 벌어진 형태의 치열, 무치열증과 같은 구강 구조나 치아의 이상도 흔히 관찰돼요.
또한, 선천적인 심장 결함이나 항문 폐쇄증 등의 위장관 이상, 남아의 경우 잠복 고환 등이 동반되는 경우가 있으므로 예외적인 증상이나 신체적 변화를 잘 관찰할 필요가 있어요.

기능적 특징

1. 청력 손실

가부키 증후군 환자는 종종 귀의 바깥쪽 부분인 외이에서 기형이 발생할 수 있어요. 이는 전체 가부키 증후군의 약 80%에서 나타나는 흔한 증상이에요. 특이한 모양, 평균보다 큰 크기, 낮은 위치, 컵 모양의 귓바퀴 등이 포함돼요. 귀의 안쪽 부분인 내이의 이상도 보고되기도 하지만, 전체 가부키 증후군의 약 10% 미만으로 흔하지 않아요. 
청력 손실은 전체 가부키 증후군의 약 24~65%에서 확인되며, 흔한 증상 중 하나예요. 대부분 만성 중이염이 동반되며, 이러한 귀의 기능에 생긴 이상은 언어 장애로 이어질 수 있으므로 예방적인 조치가 중요해요.

2. 발달 지연 및 신경학적 이상

가부키 증후군의 발달 지연과 관련된 유전적 상관성이나 원인은 아직까지 명확히 밝혀지지 않았어요. 그러나 가부키 증후군 환자 대부분은 발달 지연이나 언어 장애를 갖고 있어요. 특히 기억이나 시공간 조화에 관련된 인지 능력이 부족한 편이며, 언어적 표현에서는 구강 근긴장 저하 등으로 둔하거나 일관된 어조를 유지해요.
연구에 따르면 가부키 증후군 환자는 발달 지연과 더불어 학습 장애, 지능 지수 감소, 적응 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 불안 장애, 공포증, 감정 조절 장애와 같은 신경학적 이상이 동반될 수도  있어요. 특히 사회적 상호작용을 어려워하거나 제한된 관심사가 있고, 고정 관념 행동, 주의력 불안정, 반향어 등을 특징으로 하는 자폐 스펙트럼 장애의 증상이 가부키 증후군 환자에게서 관찰되기도 해요.

3. 그 외

가부키 증후군 환자는 청소년기에 면역 기능 장애를 동반할 수 있으며, 면역글로불린 A 저하로 인해 특발성 혈소판 감소성 자반증, 자가면역성 용혈성 빈혈 등이 나타날 수 있어요. 
발작은 전체 가부키 증후군 환자의 약 15~25%로 전 연령에 걸쳐서 나타나고, 이는 중추 신경계의 구조적 이상이 원인으로 추정돼요. 청소년기 이후에는 비만이나 성조숙증이 관찰되기도 해요. 

진단

가부키 증후군을 진단하는 가장 정확한 방법은 유전자 검사이며, 유전자 검사를 하지 않더라도 외형적인 특징과 임상적인 증상을 고려해 진단할 수 있어요. 

치료

현재 가부키 증후군을 근본적으로 치료하는 방법은 없지만, 전 세계적으로 가부키 증후군의 발병 기전과 치료법에 관한 연구가 활발히 이뤄지고 있어요. 

• 가부키 증후군 치료제 개발을 향한 최신 연구

가부키 증후군은 증상이 매우 다양하므로 생애 주기별 증상을 미리 확인하고, 예방적인 조치를 통해 장기적으로 관리해야 해요.
특히 어릴 때 나타나는 증상은 보호자가 주의 깊게 관찰할 수 있으므로 가부키 증후군으로 의심되는 경우에는 조기 진단과 치료를 위해 전문의를 찾는 것이 중요해요.