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FOXG1 증후군 원인과 유전

개요

FOXG1 증후군은 FOXG1 유전자의 돌연변이로 발생하는 유전성 신경 발달 장애예요. 2023년 기준 전 세계 환자 수는 약 1,000명으로 추정되며, 진단율은 매년 꾸준히 증가하고 있어요.

과거에는 레트 증후군Rett syndrome의 일종인 비정형 레트 증후군으로 분류되었지만, 현재는 별개의 질환으로 구분돼요. 두 질환 모두 발달 장애, 지적 장애, 의사소통 및 언어 문제를 특징으로 하는 반면 차이점도 많기 때문이에요. 

레트 증후군의 주요 원인은 X 염색체에 위치한 MECP2 유전자의 변이 때문이지만, FOXG1 증후군은 질환명에서도 알 수 있듯 14번 염색체에 위치한 FOXG1 유전자의 변이가 원인이에요. 대부분 여성에게 발생하는 레트 증후군과는 달리 FOXG1 증후군은 성별에 관계없이 발생한다는 점도 달라요.

증상이 발현되는 시기도 FOXG1 증후군이 더 빨라요. 레트 증후군 아동은 생후 6~18개월 사이에 증상이 나타나며, 본격적으로 증상이 나타나기 전까지는 외관상 정상 발달을 하는 것처럼 보여요. 그렇지만 FOXG1 증후군 아동은 생후 6개월 이전에 증상이 나타나는 경우가 많아요. 또한 FOXG1 증후군 환자가 레트 증후군 환자보다 언어, 보행, 수면 장애 등의 증상이 더 심각한 경향이 있어요.

FOXG1 증후군과 레트 증후군의 차이

[표 1] FOXG1 증후군과 레트 증후군의 차이

원인

FOXG1 증후군 환자의 뇌량 결손

FOXG1 증후군은 임신 초기 뇌 발달에 무척 중요한 유전자 중 하나인 FOXG1 유전자의 변이에 의해 발생해요.

FOXG1 유전자에 의해 생성되는 FOXG1Forkhead box G1 단백질은 태아의 초기 뇌 발달 단계인 종뇌Telencephalon에서 중요한 역할을 해요. 종뇌는 중추 신경계에서 핵심 역할을 하는 대뇌와 여러 중요한 구조로 발달하는데, FOXG1 유전자는 대뇌의 양측 반구인 좌뇌와 우뇌 연결에도 중요한 역할을 해요. 좌뇌와 우뇌는 뇌량Corpus callosum이라는 신경 섬유 다발로 연결되어 있는데, FOXG1 증후군 환자는 뇌량이 제대로 형성되지 않은 경우가 많아요.

또한 FOXG1 유전자는 특정 뇌세포의 생존과 세포 수를 결정하는 데에도 관여하는데,  FOXG1 유전자 변이는 머리가 비정상적으로 작은 소두증Microcephaly이나 대뇌 피질의 주름 감소로 이어질 수 있어요. 이처럼 정상적인 FOXG1 단백질의 부족은 정상적인 뇌 발달을 저해하고 심각한 발달 장애의 원인이 되는 것으로 보여요.

이외에도 FOXG1 유전자는 자폐 스펙트럼 장애, 조현병, 뇌전증, 알츠하이머병 등 여러 신경 발달 장애의 원인과 직·간접적으로 연관되어 있어요. 

유전 방식

FOXG1 증후군 유전_드노보 돌연변이

FOXG1 증후군은 대부분 드노보 돌연변이로 발생하며, 부모로부터 물려받은 유전자 두 개 중 하나에만 변이가 발생해도 증상이 발현될 수 있어요. 돌연변이의 유형과 발생 위치에 따라 중증도는 다양한데요. 유전자 앞쪽에서 돌연변이가 발생하면 증상이 심하고, 반대로 유전자 뒤쪽에서 돌연변이가 발생하면 증상이 가벼운 경향이 있어요.

돌연변이의 개념은 요리를 만드는 상황에 빗대어서 좀더 쉽게 이해할 수 있어요.
요리 방법이 적혀 있는 책이 DNA이고, 요리 방법을 설명하는 문장은 DNA를 구성하는 염기서열이라고 생각해 볼게요. 그런데 문장의 일부가 바뀌거나 필요한 내용이 삭제되고, 관련 없는 내용이 추가되어 문장이 잘못되면 제대로 된 요리를 완성할 수 없겠죠?
이처럼 돌연변이의 유형은 요리책의 문장에 어떤 오류가 발생했는가에 따라 구분할 수 있어요.

FOXG1 증후군을 발생시키는 돌연변이의 유형으로는 과오 돌연변이Missense mutation, 넌센스 돌연변이Nonsense mutation, 결실 돌연변이Deletion mutation, 중복 돌연변이Duplication mutation, 틀 이동 돌연변이Frameshift mutation 등이 있어요.

 

과오 돌연변이와 넌센스 돌연변이

요리책의 올바른 문장이 “CUT THE PEA.”(콩을 자르세요)라고 가정할게요. 여기에서 ‘PEA’이라는 단어의 P를 T로 바꾸어 “CUT THE TEA.”(차를 자르세요)가 되면 각각의 단어를 해석할 수는 있지만 완성된 문장의 뜻은 엉뚱해져요. 과오 돌연변이는 이처럼 염기서열 3개 중 1개가 바뀌면서 단백질의 활성이 저해되는 돌연변이를 뜻해요. 과오 돌연변이를 가진 FOXG1 증후군 환자는 가벼운 증상을 보이는 경향이 있어요.

이번에는 ‘CUT’이라는 단어가 ‘CZT’로 바뀐다고 생각해 볼게요. ‘CZT’을 읽은 독자는 단어의 의미를 파악하지 못해 문장을 해석하지 못하고 포기해 버려요. 이처럼 염기서열의 돌연변이로 단백질 합성이 중단되고, 너무 짧아 정상적인 기능을 하지 못하는 단백질이 만들어질 수 있어요. FOXG1 증후군 환자의 약 30%가 넌센스 돌연변이를 가지고 있다고 알려져 있어요.

FOXG1 증후군 유전, 돌연변이의 유형, 과오 돌연변이, 넌센스 돌연변이, 결실 돌연변이, 중복 돌연변이

결실 돌연변이와 중복 돌연변이

결실 돌연변이는 유전자 염기서열의 일부가 사라지는 돌연변이를 말해요. “CUT THE PEA.”라는 문장에서 단어 ‘CUT’이 아예 사라져 “THE PEA.”가 되거나 글자 몇 개가 무작위로 사라져 “UT HE EA.”가 되면 이 문장을 읽고 요리를 제대로 완성할 수 없겠죠. 이처럼 FOXG1 유전자에서도 단백질 생성에 중요한 염기가 사라져 정상적인 기능을 하지 못하는 단백질이 만들어질 수 있어요.

중복 돌연변이는 반대로 유전자 염기서열의 일부가 반복되는 경우를 말해요. “CUT THE PEA.”에서 특정 단어가 두 번 이상 반복되어 “CUT CUT THE PEA.”나 “CUT THE THE PEA.”와 같은 문장이 되면 이 역시 제대로 된 문장이라고 할 수 없죠. FOXG1 중복 돌연변이를 가진 FOXG1 증후군 환자는 다른 돌연변이 환자와는 다른 임상적 특징을 가질 수 있어요.

틀 이동 돌연변이

FOXG1 증후군 유전, 돌연변이의 유형, 틀 이동 돌연변이

앞서 설명한 과오, 넌센스, 결실, 중복 돌연변이가 일부 염기서열에 변화가 생기는 돌연변이라면, 틀 이동 돌연변이는 돌연변이가 발생한 위치부터 이후의 염기서열까지 모두 영향을 미칠 수 있어요. 

유전자의 염기서열은 단백질 합성을 위해 코돈이라는 3개의 단위로 묶여요. 위 문장에서 알파벳이 순서대로 3개씩 묶여 문장이 된 것처럼요. 그런데 돌연변이가 생겨 맨 앞의 단어 ‘CUT’에서 알파벳 C가 빠지고, 남은 알파벳 8개를 앞에서부터 다시 3개씩 묶으면 “UTT HEP EA.”라는 완전히 엉뚱한 문장이 되어 해석할 수 없어요. 이처럼 FOXG1 유전자에서도 틀 이동 돌연변이가 발생하면 정상적인 기능을 하지 못하는 단백질이 만들어질 수 있어요. 

참고 문헌
  1. FOXG1 Research foundation. “What is FOXG1 Syndrome?” [cited 2023 21 Nov]; Available from: https://foxg1research.org/foxg1syndrome
  2. FOXG1 Research foundation. “Research Projects” [cited 2023 21 Nov]; Available from: https://foxg1research.org/foxg1-research-projects
  3. FOXG1 Research foundation. “FOXG1 Key Papers” [cited 2023 21 Nov]; Available from: https://foxg1research.org/foxg1-key-papers
  4. MedlinePlus. “FOXG1 syndrome” [cited 2023 21 Nov]; Available from: https://medlineplus.gov/genetics/condition/foxg1-syndrome
  5. Wong, Lee-Chin et al. “FOXG1-Related Syndrome: From Clinical to Molecular Genetics and Pathogenic Mechanisms.” International journal of molecular sciences vol. 20,17 4176. 26 Aug. 2019, doi:10.3390/ijms20174176
  6. OMIM. “Rett syndrome; RTT” [cited 2023 21 Nov]; Available from: https://omim.org/entry/312750?search=foxg1&highlight=foxg1
  7. OMIM. “Rett syndrome; congenital variant” [cited 2023 21 Nov]; Available from: https://omim.org/entry/613454?search=foxg1&highlight=foxg1
  8. NYU Langone Health. “Fenfluramine for treatment resistant convulsive seizures in patients with FOXG1 mutations.” Clinical Research Studies. [cited 2023 22 Nov]; Available from: https://clinicaltrials.med.nyu.edu/clinicaltrial/2222/fenfluramine-treatment-resistant-convulsive
  9. Cargnin, Francesca et al. “FOXG1 Orchestrates Neocortical Organization and Cortico-Cortical Connections.” Neuron vol. 100,5 (2018): 1083-1096.e5. doi:10.1016/j.neuron.2018.10.016