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FOXG1 증후군 증상과 치료

증상

FOXG1 증후군 증상, 소두증, 발작, 영아연축

 

FOXG1 증후군의 증상은 대부분 생후 초기부터 나타나며, 증상과 중증도는 개인별로 다양해요. 

FOXG1 증후군 아동은 일반적으로 심한 지적 장애가 있으며, 증상이 상대적으로 가벼운 경우 자폐 스펙트럼 장애의 형태로 나타날 수 있어요. 말을 아예 하지 못하거나 최소한의 언어만 사용할 수 있는 언어 장애가 나타나고 보행 능력을 습득하지 못해요.

또한 출생 시 머리 둘레가 정상이거나 조금 작은데, 시간이 지나면서 심한 소두증이 되는 경우가 많아요. 이외에 발작, 섭식 문제, 피질 시각 장애*, 운동 장애, 수면 장애, 발달 지연 등이 나타나요. 

피질 시각 장애Cortical vision impairment
후두엽의 병변으로 두 눈 모두 시력이 매우 나쁘지만 동공 반사나 안구 내의 신경 조직 등은 정상인 시각 장애예요. 

운동 장애

FOXG1 증후군의 주요 특징 중 하나는 과도하고 빠른 움직임을 보이는 과운동성 장애Hyperkinetic movements예요. 일반적으로 생후 1년 이전에 무도무정위운동*, 근긴장 저하, 얼굴과 혀의 운동이상증*, 반복적인 간대성 근경련*이 나타날 수 있어요. 

운동 장애는 놀이나 식사처럼 의도적인 동작을 할 때 더욱 악화되는 경향이 있으나, 수면 상태처럼 특별한 동작을 하지 않고 휴식을 취할 때에도 나타날 수 있어요. 상태가 크게 악화되지 않고 비교적 안정된 상태를 유지하는 경우도 있는 반면, 동작이 느려지는 저운동성 상태Hypokinetic movements로 변화하는 경우도 있어요.

50~87%의 환자에게서 상동증Stereotypy이 나타나요. 상동증이란 의지와 관계없이 반복적이고 일정한 패턴으로 나타나는 일련의 동작을 말해요. 물건이나 손을 입에 가까이 가져가거나 입 안으로 넣는 경우가 많고, 옷이나 물건을 움켜쥐고 손톱을 물어뜯는 행동을 하기도 해요. 레트 증후군 환자들에게서 많이 관찰되는 손 비틀기*는 거의 관찰되지 않아요.

무도무정위운동Choreoathetosis
근육의 긴장을 조절하지 못해 사지 말단부에서 의지와 상관없이 불규칙적인 움직임이 나타나는 현상을 말해요.
운동이상증Dyskinesia
일반적이지 않은 움직임이 자신의 의지와 상관없이 나타나는 운동 장애예요. 손에 작은 경련이 일어나거나 상·하체의 움직임이 조절되지 않는 등 다양한 형태로 나타날 수 있어요.
간대성 근경련Myoclonus
주로 0.5초 이하로 짧고 갑작스럽게 나타나는 발작으로, 의식 상실은 없으며 대부분 국소적으로 나타나요.
손 비틀기Midline hand wringing
양손을 모아 손과 손을 서로 비틀고 손가락을 서로 얽힌 채로 움직이는 상동 행동을 말해요. 주로 레트 중후군 환자들에게서 관찰돼요.

뇌전증

FOXG1 증후군 환자의 70~80%는 뇌전증이 발생해요. 발작은 일반적으로 2세에서 3세 이전의 유아기에 발생하고, 다양한 연령에서 나타날 수 있어요. 중복 돌연변이를 가진 경우 상대적으로 이른 3~7개월에 발작이 발생해요.

발작은 영아연축*, 전신성 긴장-간대성 발작, 근간대성 발작*, 부분 발작 등 다양한 양상으로 나타날 수 있어요. 종종 약물 치료에 반응하지 않는 경우가 있지만, 뇌전증 지속상태로 나타나는 경우는 드물어요. 중복 돌연변이의 경우 영아연축이 더 잘 발생하는 편이고, 영아연축이 종종 레녹스-가스토 증후군Lennox-Gastaut Syndrome으로 발전하는 경우도 있어요.

영아연축Infantile Spasms
대개 4~8개월에 발생하며, 머리, 몸통, 팔과 다리를 일시에 굽히거나 뻣는 동작을 반복하는 발작이에요. 웨스트 증후군이라고도 해요.
근간대성 발작Tonic-Clonic Seizure
전신성 대발작이라고도 하며, 의식 상실과 함께 전신에 걸쳐 나타나는 발작이에요.

기타 합병증

눈 관련 장애로는 사시, 눈과 입이 함께 움직이는 동조 현상Synkinesis, 비정상적으로 작은 시신경 유두Optic disc, 고도의 시각 기능 장애 등이 나타날 수 있어요.

60~70%의 환자는 밤에 자주 잠에서 깨는 등 수면 장애를 겪을 수 있는데 신경 과민, 과도한 울음, 비정상적 웃음 등이 수면 장애에 영향을 줄 수 있어요. 수면 장애는 나이가 들면서 개선되기도 해요.

위식도 역류Gastroesophageal reflux, 변비 등의 위장 문제가 흔히 나타날 수 있고, 증상이 심각할 경우 삽관이나 수술이 필요할 수 있어요. 이밖에도 호흡기 문제, 척추 측만증, 섭식 문제, 잦은 사레 등이 나타나기도 해요.

중복 돌연변이로 인한 증상

FOXG1 증후군의 증상은 돌연변이의 유형에 따라 다양한데, 특히 중복 돌연변이에 의한 FOXG1 증후군 환자는 임상적으로 다른 유형과 구분되는 뚜렷한 특징을 보여요.

FOXG1 증후군 증상, 중복 돌연변이

[표 1] 중복 돌연변이와 다른 돌연변이의 임상적 차이

진단

FOXG1 증후군 진단

FOXG1 증후군의 증상은 다른 신경질환과 유사하므로 보다 정확한 진단을 위해 유전자 검사가 필요해요. 유전자 검사는 일반적으로 혈액을 통해 이루어지며, 뇌전증과 소두증 유전자 검사에 대부분 FOXG1 유전자가 포함되어 있으므로 소아신경과, 소아청소년과, 의학유전학과 등에서 검사를 받을 수 있어요. FOXG1 증후군은 특징적인 뇌 소견을 보이는 경우가 있기 때문에 뇌 MRI을 받아 보는 것도 좋아요.

치료

아직 FOXG1 증후군을 완치할 수 있는 방법은 없어요.

그런데 최근 드라벳 증후군Dravet Syndrome 환자를 대상으로 한 펜플루라민Fenfluramine 임상 3상에서 발작 빈도가 유의미하게 줄어드는 효과가 확인되었고, 이를 바탕으로 미국 뉴욕대학교에서 2~35세의 FOXG1 증후군 환자를 대상으로 펜플루라민의 효과를 확인하는 임상 연구를 시작했어요. 이외에도 전 세계적으로 FOXG1 증후군 치료법을 찾기 위한 다양한 연구가 진행되고 있어요.

유전자 대체 치료

FOXG1 증후군 치료, 바이러스 벡터

[이미지] 바이러스 벡터의 원리

유전자 돌연변이로 인한 FOXG1 단백질 손실을 보충하기 위해 건강한 FOXG1 유전자 복사본을 전달하는 방법이에요. 

건강한 FOXG1 유전자는 아데노바이러스 벡터(AAV9)를 통해 환자의 몸속으로 전달돼요. 아데노바이러스 벡터란 치료 유전자를 세포로 운반하기 위해 인체에 무해하도록 조작된 바이러스로, 유전자를 운반하는 배와 같은 역할을 해요. 이 기술은 치료에 필요한 건강한 유전자의 적정량, 올바른 위치에 치료 유전자를 전달할 수 있는 정확성이 중요해요.  

최근 이 방법을 이용해서 개발된 다양한 치료제가 여러 희귀질환 임상시험에서 효과를 보였다고 해요. FOXG1 증후군 동물 모델에서도 다양한 증상이 회복되는 효과가 확인되어 추가 연구가 진행되고 있어요. 

ASO 치료, RNAi 치료

FOXG1 증후군 치료, ASO 치료, RNAi 치료

[표 2] ASO 치료와 RNAi 치료의 원리

ASOAntisense oligonucleotide란 DNA의 복사본인 mRNA에 결합하여 유전자의 발현을 조절하는 작은 분자예요. FOXG1 증후군 환자는 FOXG1 유전자가 정상적으로 발현하지 못하므로, 현재 FOXG1 유전자 발현을 가장 효율적으로 이끌어낼 수 있는 방법을 찾는 연구가 진행되고 있어요.

RNAi란 RNA 간섭RNA interference이라고도 하며, miRNA이나 siRNA라는 짧은 RNA를 이용하여 질병을 일으키는 유전자의 발현을 억제하는 기술이에요. 최근 한 연구팀에 따르면 RNAi 기전을 이용해 FOXG1 유전자의 발현을 조절하는 다양한 염기서열을 확인하고 세포와 동물 모델에서 효과와 안전성을 확인하고 있다고 해요.

CRISPRa 치료

CRISPR는 DNA의 특정 부분을 잘라내고 편집할 수 있는 유전자 편집 기술이고, CRISPRa는 CRISPR의 원리를 응용해 FOXG1 유전자의 과발현을 유도하는 기술이에요. 현재 미국에서 이 기술을 이용하여 치료법을 개발하기 위한 연구가 진행되고 있어요.

약물 용도 변경 치료

다른 질환에서 효과를 확인한 약물을 FOXG1 증후군에도 적용하는 방법이에요. 몇몇 연구진이 제브라피쉬, 예쁜꼬마선충 등의 동물 모델과 세포 등을 활용하여 FOXG1 증후군에 적용할 수 있는 약물을 찾는 연구를 진행하고 있어요.

참고 문헌
  1. FOXG1 Research foundation. “What is FOXG1 Syndrome?” [cited 2023 21 Nov]; Available from: https://foxg1research.org/foxg1syndrome
  2. FOXG1 Research foundation. “Research Projects” [cited 2023 21 Nov]; Available from: https://foxg1research.org/foxg1-research-projects
  3. FOXG1 Research foundation. “FOXG1 Key Papers” [cited 2023 21 Nov]; Available from: https://foxg1research.org/foxg1-key-papers
  4. MedlinePlus. “FOXG1 syndrome” [cited 2023 21 Nov]; Available from: https://medlineplus.gov/genetics/condition/foxg1-syndrome
  5. Wong, Lee-Chin et al. “FOXG1-Related Syndrome: From Clinical to Molecular Genetics and Pathogenic Mechanisms.” International journal of molecular sciences vol. 20,17 4176. 26 Aug. 2019, doi:10.3390/ijms20174176
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  7. OMIM. “Rett syndrome; congenital variant” [cited 2023 21 Nov]; Available from: https://omim.org/entry/613454?search=foxg1&highlight=foxg1
  8. NYU Langone Health. “Fenfluramine for treatment resistant convulsive seizures in patients with FOXG1 mutations.” Clinical Research Studies. [cited 2023 22 Nov]; Available from: https://clinicaltrials.med.nyu.edu/clinicaltrial/2222/fenfluramine-treatment-resistant-convulsive
  9. Cargnin, Francesca et al. “FOXG1 Orchestrates Neocortical Organization and Cortico-Cortical Connections.” Neuron vol. 100,5 (2018): 1083-1096.e5. doi:10.1016/j.neuron.2018.10.016