개요

다발성 골수종(MM)은 단일 클론성 면역글로불린의 비정상적 증가로 특징 지어지는 클론성 형질세포 증식 장애입니다. 이러한 형질세포의 과도한 생산이 통제되지 않으면 결국 특정 종말 기관 손상으로 이어질 수 있습니다. 가장 흔하게는 다음 중 하나 이상의 임상 증상이 나타날 때 관찰됩니다: 고칼슘혈증, 신장 기능 장애, 빈혈, 또는 용해성 병변을 동반한 뼈 통증. 물론 이러한 증상 및 소견이 있는 경우 감별 진단 범위는 넓지만, 적절한 시기에 개입함으로써 개선된 결과를 얻을 수 있기 때문에 다발성 골수종을 감별 진단의 일부로 염두에 두는 것이 중요합니다.[1][2]

원인

다발성 골수종의 정확한 원인은 알려져 있지 않습니다. 그러나 특히 염색체 14에서 자주 발견되는 프로모터 유전자의 변형과 전위는 다발성 골수종에서 흔히 발견되며 질병 발달에 역할을 할 가능성이 높습니다.[3] 또한 NRAS, KRAS, BRAF와 같은 다른 종양 유전자들이 형질세포의 증식에 참여할 수 있습니다.[4] 질병 발생에 기여하는 다른 요인으로는 비만, 알코올 소비, 살충제, 유기용제, 에이전트 오렌지, 방사선 노출과 같은 환경적 원인이 있습니다.[5][6]

역학

다발성 골수종은 상대적으로 드물며, 미국에서 매년 진단되는 모든 새로운 암 사례의 약 1.8%를 차지합니다. 이 질병은 주로 노인 인구에서 발생하며, 진단 시 평균 연령은 약 70세입니다. 남성이 여성보다 약간 더 흔하게 발생합니다(1.4:1 비율). 흑인과 아프리카계 미국인 인구에서는 백인에 비해 최대 두 배까지 발병률이 높은 것으로 보입니다.[7][8]

병태생리

MM은 단일 클론성 감마병증 스펙트럼의 한 단계로 간주됩니다. MM은 단일 클론성 감마병증의 미확정 의미(MGUS)라고 불리는 전암성, 무증상 단계의 클론 형질세포 증식에서 비롯된 것으로 생각됩니다. MGUS는 종말 기관 손상의 증거 없이 혈액이나 소변에서 단일 클론성 면역글로불린을 검출하는 것으로 정의됩니다. 이는 매우 흔한 상태이며 50세 이상 인구의 3% 이상에서 검출될 수 있습니다. 이 질병의 기원 세포는 후배아 센터 형질세포로 보입니다. 이는 일반적으로 양성 상태이지만, 앞서 언급한 바와 같이 MM으로 진행될 위험이 매년 약 1%입니다.[9][10]

MGUS의 발달과 MM으로의 진행의 정확한 원인은 알려지지 않았습니다. 그러나 앞서 언급한 바와 같이, 유전적 변형은 프로모터 유전자의 증가된 발현이나 세포 사멸에 대한 저항을 유발할 수 있으며, 이는 높은 형질세포 증식과 개체 수를 초래할 수 있습니다. "두 번째 타격" 가설에 따르면, 진행은 원래 형질세포 클론에 의해 획득된 추가 세포유전학적 손상의 결과일 수도 있으며, 이는 유전적 불안정성 또는 조혈 미세환경의 이상으로 인해 발생할 수 있습니다.[11]

분자 동인에 상관없이, 과도한 단일 클론성 면역글로불린이 있으면 고점도증, 혈소판 기능 장애, 신장 세뇨관 손상이 발생하여 신경학적 이상, 출혈, 신부전을 각각 유발할 수 있습니다. 확장되는 형질세포 클론에 의한 골수 점유는 일반적으로 빈혈, 혈소판 감소증, 백혈구 감소증으로 나타납니다. 또한, 골수종 세포와 뼈 미세환경 간의 상호작용은 궁극적으로 파골세포의 활성화와 조골세포의 억제를 초래하여 뼈 손실을 유발합니다. 이 복잡한 과정에는 여러 세포 내 및 세포 간 신호 전달 경로, 다수의 화학적인 물질 및 인터루킨이 관련되어 있습니다.[12]

병력 및 신체검사 소견

MM의 증상은 매우 다양합니다. 일반적으로 더 아급성이며 서서히 시작되지만, 심각한 증상으로 나타날 수도 있습니다. 이러한 점을 고려할 때, 종종 노년층에서 헌법 증상의 변형이나 CRAB(고칼슘혈증, 신장 기능 장애, 빈혈, 뼈 통증 및 용해성 병변)의 형태로 나타나는 것이 흔히 보입니다. 한 후향적 단일 기관 연구에서는 새로 진단된 MM에서 다음과 같은 증상이 가장 많이 나타났습니다: 빈혈(73%), 뼈 통증(58%), 크레아티닌 상승(48%), 피로(32%), 고칼슘혈증(28%), 체중 감소(24%)[13].

더 구체적으로, 뼈 탈무화에 의한 고칼슘혈증은 갈증과 배뇨 증가, 뼈 통증, 복통, 구토 또는 메스꺼움, 정신 상태 변화를 초래할 수 있습니다. 가벼운 체인 케이스 신병증과/또는 고칼슘혈증으로 인한 신부전은 부종, 산증, 전해질 장애를 유발할 수 있습니다. 빈혈은 골수 치환 또는 에리스로포에틴 수치 감소로 인해 발생할 가능성이 높으며, 피로, 창백, 심계항진, 악화된 이전 심부전 또는 협심증을 초래할 수 있습니다. 골용해성 병변으로 인한 뼈 통증은 종종 병리학적 골절 및 척추 붕괴로 인해 신장 감소, 척수압박, 근치성 통증 또는 굽은 등을 초래합니다.

비록 드물지만, 말초 신경병증과 수근관 증후군이 나타날 수 있습니다. 확인되면, 이는 일반적으로 아밀로이드증의 기저 요소와 더 관련이 있으므로 추가적인 검사가 수행되어야 합니다. 또한 드물지만 고점도 증상이 나타날 수 있으며, 이는 출혈, 혼란, 신경 증상, 시력 변화 또는 심부전을 포함할 수 있습니다. 드물긴 하지만 이러한 소견을 식별하는 것은 의료적 긴급 상황이므로 중요합니다. 마지막으로, MM 환자는 주로 폐렴 및 신우신염과 같은 감염에 더 취약하므로 반복적인 질병을 평가하는 것이 중요합니다.

진단

다발성 골수종은 단순히 형질세포 증식 장애의 스펙트럼의 일부입니다. 이 개념은 국립종합암네트워크(NCCN) 지침에서 재확인되며, 질병은 MGUS, 무증상의 잠복성 골수종, 증상이 있는 다발성 골수종으로 나누어집니다. 또한 다른 곳에서도 반복적으로 언급됩니다.[14] 각 카테고리의 치료와 관리는 매우 다르기 때문에 MM의 정확한 식별과 진단이 매우 중요합니다.

다발성 골수종에 대한 우려가 생길 때, 다음과 같은 여러 진단 접근법이 있습니다.

NCCN 지침은 다음과 같은 진단 연구를 권장합니다:

  • 완전한 혈구 수(CBC) 및 차별화, 혈소판 수
  • BUN, 크레아티닌, 전해질, 알부민, 칼슘 수준
  • 혈청 LDH 및 베타-2 마이크로글로불린
  • 혈청 면역글로불린, 혈청 단백질 전기영동(SPEP), 혈청 면역고정 전기영동(SIFE)
  • 24시간 단백뇨, 소변 단백질 전기영동(UPEP), 소변 면역고정 전기영동(UIFE)
  • 혈청 자유 경쇄(FLC) 분석
  • 전신 저용량 CT 또는 PET CT
  • 면역조직화학 및/또는 유세포 분석, 세포유전학을 포함한 단측 골수 흡인 및 생검
  • 형질세포 FISH [del 13, del 17p13, t(4;14), t(11;14), t(14;16), 1q21 증폭, 1p 이상]

역사적으로, 골수 생검에서 클론성 골수 형질세포가 10% 이상이거나 생검으로 확인된 형질세포종이 있는 경우, 그리고 다음 중 하나 이상의 CRAB 기준을 충족하는 경우 MM으로 진단했습니다:

  • 혈청 칼슘 수치가 정상 상한보다 0.25 mmol/L (1 mg/dL) 이상 높거나 2.75 mmol/L (11 mg/dL) 이상
  • 신장 기능 저하 (크레아티닌이 2 mg/dL [177 micromol/L] 이상 또는 크레아티닌 청소율이 분당 40 mL 미만)
  • 빈혈 (헤모글로빈이 10 g/dL 미만이거나 정상 하한보다 2 g/dL 이상 낮음)
  • 골반, CT 또는 PET-CT에서 하나 이상의 골용해성 병변이 관찰되며, 이는 종종 둥글고 투명한 병변으로 설명됨

이 기준 세트는 치료가 필요한 대부분의 사례를 식별했지만, 많은 사례가 누락되었습니다. 2014년 11월, 국제 골수종 연구 그룹(IMWG)은 2년 내에 골수종 관련 장기 손상의 발병 위험이 80% 더 높은 다른 요인들을 확인했습니다.[15] 그 결과, CRAB 기준에 진단 대안으로 골수종을 정의하는 사건으로 다음이 추가되었습니다:

  • 골수 형질세포(BMPC)가 60% 이상
  • 관여된/관여되지 않은 혈청 자유 경쇄 비율이 100 이상
  • 이전 골격 조사에서 종종 누락된 각 병변이 5mm 이상인 한 개 이상의 초점 병변을 가진 이상 MRI

이제 어떤 CRAB 기준이나 이 세 가지 추가 기준 중 하나의 존재는 진단과 치료를 정당화합니다. 이것은 확실히 더 민감하며 치료가 필요한 더 많은 사례를 식별합니다. 이 새로운 진단 기준 세트는 종종 SLiM CRAB으로 언급됩니다.

치료 및 관리

다발성 골수종의 초기 관리는 즉시 안정화해야 할 급성 문제에 대한 평가를 포함해야 합니다. 이러한 문제 중 일부는 용적 확장을 위한 등장성 생리 식염수, 고칼슘혈증을 해결하기 위한 칼시토닌 및/또는 비스포스포네이트 투여를 포함할 수 있습니다. 심각한 신장 기능 장애가 확인되면 의학적 최적화가 이루어져야 하며, 필요한 경우 신장 상태, 신독성 제제 회피, 필요한 약물의 신장 용량 조정 및 심각한 기능 장애의 경우 혈액 투석에 대한 논의를 위해 신장학적 상담이 이루어질 수 있습니다. 척추 골절 또는 형질세포종으로 인한 척수압박도 볼 수 있으며, 이는 신경외과 또는 정형외과 상담 및 가능한 방사선 치료로 적극적으로 관리해야 할 의학적 응급 상황입니다. 고점도증이 진단된 드문 경우에는 혈장교환술을 완료해야 합니다.

안정화된 후, 환자의 치료 계획은 위험 분류 및 이식 자격에 따라 결정됩니다. 환자의 질병은 높은 위험 또는 표준 위험의 MM 두 가지 범주 중 하나에 속할 수 있습니다. 고위험은 FISH에서 보이는 t(14:16), t(14:20), del17p13, t(4:14) 또는 1q 증가 등이 정의됩니다. 표준 위험은 삼염색체, t(11:14) 또는 t(6:14)을 보입니다. 이식 자격은 사례별로 결정되지만 일반적으로 77세 이상, 간경변이 있는 환자, 동부 협동 종양학 그룹 (ECOG) 성능 상태가 3 또는 4인 환자, 뉴욕 심장 협회 III 또는 IV급 심부전을 가진 환자는 일반적으로 이식이 불가능하다고 간주됩니다.

이식이 가능한 환자는 일반적으로 종양 부담을 줄이기 위해 3개월 또는 4개월 동안 유도 치료를 받습니다. 이어서 말초혈액 줄기세포의 동원과 채취가 이루어지며, 그 다음 자가 줄기세포 이식(ASCT)이 이루어져 전반적인 생존율과 진행 없는 생존율을 향상시킵니다[16]. ASCT는 줄기세포 수집 후 회복되어 조기에 시행되거나 첫 재발 시 연기될 수 있습니다. ASCT를 완료한 후, 환자는 질병 진행 또는 내약성에 따라 유지 치료를 받게 됩니다.

적합한 유도 치료 요법은 섬세한 결정이며 고려해야 할 많은 개별 요인이 있습니다. 일반적으로 Mayo Stratification for Myeloma and Risk-adapted Therapy (mSMART) 합의 의견에 따라, 고위험 질병이며 이식 가능한 환자의 경우, 일반적으로 4주기의 다라투무맙, 보르테조밉, 레날리도마이드 및 덱사메타손으로 유도 치료를 시작한 후 조기 ASCT를 시행합니다. 논란의 여지가 있지만, 고위험 질병에서 조기 이식 접근법이 장기 생존에 유리한 것으로 보입니다[17]. ASCT를 완료한 후에는 프로테아좀 억제제 기반 유지 치료를 시작하고 질병 진행까지 계속합니다.

표준 위험 질병이며 이식 가능한 환자의 경우, 다른 약물 요법을 사용하여 비슷한 알고리즘이 따라집니다. 일반적으로 4주기의 보르테조밉, 레날리도마이드 및 덱사메타손 (VRd) 유도 치료를 완료한 후 ASCT 및 내약성이 허빈 경우 질병 진행까지 레날리도마이드 유지 치료를 받습니다.

고위험 이식 불가능 환자의 경우 몇 가지 옵션이 있습니다. 한 가지 접근법은 8회에서 12회 주기 동안 VRd 요법을 시행한 후 보르테조밉 기반 유지 치료를 하는 것입니다. 다른 옵션으로는 MAIA 시험에서 레날리도마이드 및 덱사메타손 대비 진행 없는 생존율과 전반적인 생존율을 향상시킨 것으로 나타난 다라투무맙, 레날리도마이드 및 덱사메타손 (DRd)을 질병 진행까지 계속하는 것이 포함될 수 있습니다[18]. 이는 보르테조밉 기반 치료가 불가능한 환자에게 특히 도움이 될 수 있습니다.

표준 위험 이식 불가능 환자의 경우, 8회에서 12회 주기의 VRd 뒤에 레날리도마이드 유지 치료를 하는 옵션이 있거나, DRd를 질병 진행까지 계속할 수 있습니다[19][20].

감별 진단

다발성 골수종을 동반하는 많은 모호한 증상에 대한 감별 진단은 광범위합니다.[21] 그러나 진단과 치료 전에 고려하고 배제해야 할 여러 질환이 있습니다. 다음은 고려해야 할 중요한 질병 목록과 다발성 골수종과 구별하는 방법입니다:

1) 단일 클론성 감마병증 미확정 의미 (MGUS)

  • 혈청 단일 클론 단백질 3g/dl 미만
  • 골수 클론성 형질세포 10% 미만
  • 종말 기관 손상 없음

2) 잠복성 다발성 골수종

  • 단일 클론 단백질이 3g/dl 이상
  • 골수 클론성 형질세포 10%에서 59% 사이
  • 종말 기관 손상 없음[22]

3) 단발성 형질세포종

  • 클론성 형질세포로 구성된 단일 병변
  • 정상 골수
  • 단일 병변 외의 음성 영상
  • 종말 기관 손상 없음

4) 왈덴스트롬 마크로글로불린혈증

  • 골수에서 림프형질세포성 림프종 확인
  • MM에서 매우 드문 IgM 유형의 M 단백질
  • MYD88 L265P 존재
  • 증상에는 고점도증, 말초 신경병증, 빈혈, 림프절 병증, 간비대증 포함[23]

5) AL 아밀로이드증

  • 심부전, 간비대증 및/또는 신증후군을 유발하는 아밀로이드 섬유소 또는 비섬유소 재료의 침착으로 인한 골수 내 20% 미만의 형질세포 및 용해성 병변 부재
  • 골수 또는 영향을 받은 조직에서 콩고 레드 염색[24]

의료팀 치료 성과 개선

다발성 골수종은 종종 여러 시스템을 관련하는 복잡한 질병입니다. 이 사실을 감안할 때, 다발성 골수종 치료는 종종 다학제적 접근을 필요로 합니다. 종양 전문의가 확실히 관여할 것이지만, 여러 다른 개인의 도움과 전문 지식이 필요할 것입니다.

진단 측면에서 볼 때, 병리학은 혈청 단백 전기영동 및 골수 생검 평가와 형질세포 참여의 정량화에 대한 중요한 진단 정보와 해석을 제공합니다. 방사선학은 용해성 병변의 존재 여부를 결정하는 데 도움이 될 것입니다. 신장학자는 새로 발생하거나 악화된 신장 기능 장애의 관리를 돕기 위해 필요할 수 있습니다. 방사선 종양학의 입력은 증상을 동반한 뼈 병변을 처리하는 데 필요할 수 있습니다. 정형외과 또는 신경외과는 병리학적 골절 또는 증상의 진행을 초래하는 병변을 처리하는 데 도움이 될 수 있습니다. 또한, 많은 정형외과 의사들이 실제 다발성 골수종 진단 이전에 통증으로 환자를 볼 수 있으므로, 이를 감별 진단에 포함시키는 것이 초기 진단에서 중요합니다.[33] 질병 과정에서 종종 너무 늦게 관여되는 또 다른 중요한 팀 멤버는 완화 치료(PC)입니다. PC는 증상 관리에 중점을 둔 서비스입니다. PC의 관여는 환자 경험뿐만 아니라 구체적인 결과도 개선합니다. 완화 치료를 조기에 도입하고 증상 관리를 개선함으로써 부작용으로 인한 치료 중단 감소가 관찰될 수 있습니다.[34][35] 또한, 그 연장선에서, PC를 받은 사람들 중 생존 기간이 더 길다는 것이 밝혀졌습니다.[36][Level 4]

마지막으로, 결과를 개선하기 위한 또 다른 고려사항은 두 번째 의견입니다. 연구에 따르면 환자가 국립암연구소 종합암센터(NCI CCC)에서 평가받고 치료를 받을 경우 사망 위험이 감소한다고 합니다.[37][Level 4] 이를 염두에 두고, 항상 가능한 것은 아니지만 NCI-CCC에 의한 초기 평가나 검토는 합리적이며 결과를 개선할 수 있습니다.

모든 경우가 그 발현과 진행에서 독특하지만, 의심할 여지 없이 다학제 접근은 결과를 개선하는 데 도움이 됩니다.

StatPearls 정보 제공
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