진행성 골화섬유형성이상이란?
진행성 골화섬유형성이상(Fibrodysplasia ossificans progressiva)은 인대, 힘줄, 골격근과 같은 연조직 내에 이소성 경조직이 형성되는 희귀 유전 질환으로 설명됩니다. 이 질환은 상염색체 우성 유전 질환에 속합니다. 이러한 환자에서 형성된 조직은 단순히 무기화된 인산칼슘이 아니라, 연골내 골화 과정을 통해 골아세포 세포에 의해 새로운 뼈 형성과 유사합니다. 진행성 골화섬유형성이상을 앓고 있는 대부분의 환자는 출생 시 정상적으로 관절을 움직일 수 있지만, 30대에 이르면 점차 이소성 뼈가 융합되어 정상 뼈와 다리 형성을 이루기 때문에 다양한 관절에서 장애가 발생합니다. 연조직 손상은 이러한 환자에서 급성 이소성 뼈 형성을 초래할 수 있으므로 주사, 수술, 생검과 같은 침습적 절차는 금기입니다. 진행성 골화섬유형성이상의 진단을 내리는 것은 오랫동안 어려웠습니다. 왜냐하면 소변이나 말초 혈액에서 평가할 수 있는 신뢰할 수 있는 바이오마커가 없었기 때문입니다. 이러한 환자에서 발견된 병인론은 2번 염색체에 위치한 ACVR1/ALK2 유전자의 기능 획득 돌연변이와 뼈형성단백질(BMP) 신호 경로의 관여입니다. BMP는 연조직에서 이소성 뼈 형성을 유도합니다. 가장 흔히 영향을 받는 부위는 어깨, 목, 척추입니다. 생존의 중간 연령은 대략 40세입니다. 사망은 주로 흉부 불충분 증후군 및 관련 합병증으로 인해 발생합니다. PCR은 진행성 골화섬유형성이상의 유전자 돌연변이 분석을 위한 주요 진단 방법입니다.
진행성 골화섬유형성이상의 원인
진행성 골화섬유형성이상은 염색체 2번에 위치한 ACVR1/ALK2 유전자의 반복적인 이형 접합체 기능 획득 돌연변이를 가진 전형적인 단일 유전자 질환으로, 산발적 및 유전적 사례 모두에서 BMP(뼈형성단백질) 신호 경로를 포함합니다. 이 ACVR1/ALK2 유전자는 뼈 기질에 존재하는 BMP와 결합하는 막관통 세린/트레오닌(ser/thr) 키나제 수용체 ALK2를 암호화합니다. 이 BMP는 골격근에서 이소성 뼈의 발달을 유도합니다. 전형적인 진행성 골화섬유형성이상의 대부분의 사례는 ACVR1/ALK2 유전자의 617번 위치의 코돈에서 뉴클레오타이드 변화(구아닌->아데닌)를 포함하는 유사한 유전자 돌연변이를 보여줍니다. 이로 인해 ALK2 단백질 내의 206번 위치의 코돈에서 치환 돌연변이(아르기닌->히스티딘)가 발생합니다. 또한 ACVR1/ALK2 유전자의 4번에서 7번 엑손 내에서 추가적인 돌연변이가 관찰되며, 이는 세린/트레오닌 키나제와 글리신/세린이 풍부한 두 도메인의 발현 변화를 초래합니다. 이 두 도메인은 세포 내 신호 전달에서 중요한 역할을 합니다.
진행성 골화섬유형성이상의 발생 빈도
진행성 골화섬유형성이상은 전 세계적으로 약 200만 명당 한 명의 환자 발생률을 보이며, 인종, 성별, 지리적 분포에 의해 결정되지 않습니다.
진행성 골화섬유형성이상의 발생과 진행 과정
ACVR1/ALK2 유전자의 기능 획득 돌연변이는 리간드 결합에 반응하여 ALK2에 의한 신호 전달을 유도합니다. ALK2(유형 I 수용체)의 세포외 도메인은 TGF-β 계열 리간드(BMP-6, BMP-7, BMP9, activin B 등)와 유형 II 수용체(BMP 수용체 유형 II(BMPR-II), activin 수용체 유형 IIA(Acta-IIA), activin 수용체 유형 IIB(Acta-IIB) 등)와 결합합니다. 이러한 유형 II 수용체는 항상 활성화된 ser/thr 키나아제이므로, 리간드가 세포막에서 ALK2에 결합하여 형성된 삼중 복합체의 GS 도메인(글라이신과 세린 잔기로 구성됨)에서 ALK2의 인산화가 발생합니다. 이 인산화된 ALK2는 키나아제 활성을 활성화하고, SMAD1, SMAD5, Smad8/9와 같은 하위 기질의 세린 및 트레오닌 잔기를 인산화합니다. 이 인산화된 Smad 단백질은 특정 DNA 서열에 결합하여 핵 내에서 표적 유전자의 전사를 조절하고, 진행성 골화 섬유이형성증 환자에서 관찰되는 이소성 골화를 유발합니다. 따라서 이러한 모든 돌연변이는 ALK2가 유형 II 수용체와 협력하여 유형 I 수용체로 작용하는 세포 내 신호 전달을 유도합니다.
병력 및 신체검사
영향을 받은 개인의 90% 이상이 출생 시 큰 발가락의 기형을 보이지만, 그 외에는 정상적인 관절 이동성을 가진 정상으로 보입니다. 생애 첫 10년 동안 이소성 골화가 시작되며, 진행성 골화 섬유이형성증의 대부분의 경우 염증성 연조직 부종이 발생하며, 이는 간헐적이고 고통스러우며 발작을 보일 수 있습니다. 관절 장애는 연조직에 형성된 이소성 뼈가 정상 뼈와 융합되어 관절을 고정시키기 때문에 생애 세 번째 10년 동안 발생합니다. 가장 자주 영향을 받는 부위는 목, 척추, 어깨(15세 미만 환자의 80% 이상)입니다. 손목, 발목, 팔꿈치, 무릎, 엉덩이, 턱은 40세까지 점차적으로 영향을 받습니다. 이 장애는 상부에서 하부로, 근위부에서 원위부로, 등쪽에서 복쪽으로 진행됩니다. 즉, 목, 척추, 어깨에서 팔꿈치, 무릎, 엉덩이, 턱에서 손목, 발목으로 진행됩니다. 따라서 이러한 환자들은 생애 세 번째 10년 동안 휠체어에 의존하게 되며, 일상 활동을 위해 평생 동안 도움이 필요합니다. 이 환자들의 중간 생존 연령은 약 40세입니다.
진행성 골화섬유형성이상의 진단
진행성 골화 섬유이형성증의 진단은 주로 관련 유전자의 유전자 돌연변이 분석을 통해 이루어지며, PCR 산물의 생거 시퀀싱을 통해 수행됩니다. 진행성 골화 섬유이형성증에서 관찰되는 이소성 뼈의 일반적인 생화학적 평가 결과는 일반적으로 정상 뼈와 유사하므로, 이소성 뼈의 위치를 기준으로 구별됩니다. 질병 발작 동안 혈청 알칼리성 인산화효소 활성 및 ESR이 증가할 수 있으며, 소변의 기본 섬유아세포 성장 인자 수치가 상승할 수 있습니다. 이러한 소변의 기본 섬유아세포 성장 인자 수치의 증가는 초기 섬유증식성 병변의 전골화 혈관형성 단계와 일치합니다. 또 다른 중요한 진단 도구는 영상 분석입니다. 단순 X-레이는 이소성 골화가 나타난 후 비정상적인 골형성을 보여줄 수 있습니다. CT 스캔은 전형적인 이소성 골화를 가진 병변을 보여줄 수 있습니다. MRI는 연조직 부종 및 골격 기형으로 나타나는 전골화 병변을 보여줄 수 있습니다. 진행성 골화 섬유이형성증의 진단은 출생 전에는 할 수 없습니다.
진행성 골화섬유형성이상의 치료 및 관리
치료 / 관리 진행성 골화섬유형성이상에 대한 단일 효과적인 치료 옵션은 없습니다. 발작에 대한 증상 관리로 프레드니손과 같은 고용량 코르티코스테로이드를 단기간 사용할 수 있지만, 코르티코스테로이드의 빈번한 사용은 권장되지 않습니다. 비만 세포 억제제, NSAIDS, 아미노 비스포스포네이트, COX-2 억제제는 이후 발작 치료에 사용됩니다. 근육 경련에 대해서는 소량의 근육 이완제를 사용할 수 있습니다. 또 다른 잠재적 치료 옵션은 ACVR1/ALK2 유전자 관련 경로의 활동을 억제하여 비정상적인 뼈 형성을 억제하는 것입니다. 다른 전략은 골아세포 전구 세포의 활동을 억제하여 이소성 골화의 미세 환경을 방해하는 것입니다. 진행성 골화섬유형성이상의 발병 기전에 대한 이해가 증가함에 따라 새로운 잠재적 약물 표적이 발견되었습니다. 이마티닙, 인간 항-액티빈 A 중화 항체, 도르소모르핀, 팔로바로텐, 라파마이신과 같은 많은 약물이 임상 시험 중에 있으며, 진행성 골화섬유형성이상의 발병 메커니즘에 대한 더 나은 이해와 관련하여 적절한 약물이 곧 제공될 수 있습니다. 수술은 일반적으로 이러한 환자에게 선호되지 않습니다.
진행성 골화섬유형성이상의 감별 진단
진행성 골화섬유형성이상의 일반적인 감별 진단에는 고립된 선천성 기형, 소아 무지외반증, 육종, 데스모이드 종양, 공격적인 소아 섬유종증, 림프부종이 포함됩니다.
진행성 골화섬유형성이상의 예후
진행성 골화섬유형성이상은 폐렴 및 우심부전과 같은 관련 합병증으로 인해 예후가 좋지 않습니다. 이러한 경우 사망은 주로 흉부 부전 증후군 및 관련 합병증으로 인해 발생합니다.
진행성 골화섬유형성이상의 합병증
이 질환과 관련된 일반적인 합병증으로는 호흡기 감염, 관절 장애, 심폐 합병증(흉부 불충분 증후군, 우측 울혈성 심부전), 하악부 종창, 측두하악관절 강직으로 인한 전도성 청력 손실 등이 있습니다.
치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드
섬유이형성 진행증의 평가는 이 생명을 위협하는 질환에 대한 임상적 의심에서 시작됩니다. 따라서 소아과 의사와 신생아 전문의는 이 상태의 임상 징후와 평가 전략에 대해 충분히 알고 있어야 합니다. 또한, 이 상태가 진단되면 의사와 소아과 의사는 염증성 질환 활동의 증상 관리에 도움을 줄 수 있습니다. 또한, 관절 경직과 변형을 관리하기 위한 적절한 방법에 대해 물리치료사의 의견을 구해야 합니다.