갈락토카이네이스결핍이란?
갈락토카이네이스결핍(Galactokinase deficiency), 즉 갈락토스혈증 유형 II는 갈락토스 대사의 선천적 오류입니다. 갈락토카이네이스결핍은 드물고 다른 갈락토스혈증 유형보다 더 은밀하게 나타나며, 불내성 증상이나 다른 전신 증상을 유발하지 않고 핵 백내장을 형성합니다.
갈락토카이네이스결핍의 원인
갈락토카이네이스결핍은 갈락토키나제 효소를 코딩하는 GALK1 유전자(17q25.1)의 돌연변이로 인해 발생합니다. 이 장애는 상염색체 열성 형질로 유전됩니다. 연구자들은 갈락토카이네이스결핍 환자에서 30개 이상의 다른 돌연변이를 확인했습니다.
갈락토카이네이스결핍의 발생 빈도
갈락토카이네이스결핍의 유병률은 50,000명 중 1명에서 2,200,000명 중 1명까지 다양합니다. 로마니 인구에서는 갈락토카이네이스결핍의 발생률이 높으며, 보인자 빈도는 47명 중 1명입니다. 미국에서는 신생아 100,000명 중 약 1명의 발생률을 보입니다.
갈락토카이네이스결핍의 발생과 진행 과정
갈락토스 대사 결함을 이해하는 데 있어 Leloir 경로를 배우는 것이 중요합니다. 정상 상태에서는 외인성 및 내인성으로 생성된 갈락토스가 갈락토키나제(GALK1) 효소에 의해 갈락토스-1-인산(Gal-1-P)으로 인산화됩니다. 갈락토스 1 인산은 갈락토스-1-인산 유리딜트랜스퍼라제(GALT) 존재 하에 UDP-글루코스와 반응하여 글루코스-1-인산과 UDP-갈락토스를 형성합니다. UDP-글루코스는 또한 UDP-갈락토스-4'-에피머라제(GALE) 반응에 의해 UDP-갈락토스로 전환될 수 있습니다. 소수 경로로는 갈락토스 탈수소효소에 의해 갈락토스가 갈락토네이트로 전환되는 것과 알도스 환원효소에 의해 갈락토스가 갈락티톨로 환원되는 것이 있습니다. 소수 경로는 일반적으로 Leloir 경로가 활성 상태일 때 중요하지 않습니다. 주요 경로(GALK, GALT, GALE)가 차단되면 소수 경로가 중요해집니다. 이 차단은 렌즈에서 갈락티톨의 축적을 초래하여 렌즈 섬유의 삼투성 팽창, 세포막 파열 및 단백질 변성을 초래하여 백내장을 유발합니다. 백내장 변화는 세포막 파열 전에 식이에서 갈락토스를 제거하면 되돌릴 수 있습니다. 몇몇 환자에서 장기 추적 관찰 시 정신 지체의 임상 보고가 있습니다. 갈락토카이네이스결핍에서 정신 지체의 분자적 및 생화학적 기초는 아직 만족스러운 설명이 없습니다. 가능한 가설로는 식이 제한을 잘 지키지 않는 것이 포함됩니다. 축적된 갈락티톨과 다른 독성 분석물질이 신경독소일 수 있습니다. 갈락티톨은 글루타티온 산화환원 전위를 감소시키고 세포독성을 유발합니다. GALK 결핍증으로 인한 정신 지체 가능성은 엄격한 식이 제한의 강력한 이유를 추가합니다. 내인성 갈락토스 생성도 중요한 병인 요인으로 간주됩니다. 고전적 갈락토스혈증과 달리, 갈락토카이네이스결핍에서는 갈락토스-1-인산이 축적되지 않습니다. 갈락토스-1-인산은 유형 1 갈락토스혈증에서 독성 대사산물입니다. 독성 효과는 다른 효소(예: 포스포글루코뮤타제)에 대한 억제 효과와 고에너지 인산염의 고갈로 인한 ATP의 제한된 가용성으로 인해 발생할 수 있습니다.
병력 및 신체검사
유전성 갈락토카이네이스결핍은 생후 몇 주 또는 몇 달 동안 극적인 질병 증상을 거의 나타내지 않는 드문 대사 장애입니다. 초기 신생아기에 설명되지 않는 고빌리루빈혈증이 일반적인 증상입니다. 양측성 백내장은 이 질환의 가장 흔한 증상입니다. 인식되지 않은 경우, 백내장은 사회적 미소를 발달시키지 못하거나 시각적으로 물체를 추적하지 못하는 것으로 나타납니다. 또한 자주 관찰되는 임상 특징은 가성종양뇌증으로, 이는 갈락티톨 농도의 증가로 인한 뇌척수액 삼투압 증가로 인해 발생할 수 있습니다. 장기 추적 관찰 결과, 이러한 환자들은 실행 장애, 정신 지체, 운동 지연 및 고성선자극성 저성선증의 높은 위험이 있습니다. 갈락토카이네이스결핍의 이형접합 보인자는 조기 노안 백내장의 위험이 증가합니다. 문헌에 보고된 추가 임상 특징으로는 소두증, 성장 장애, 발작, 양측성 난청, 저혈당증, 고콜레스테롤혈증 및 간비대가 있습니다. 난소 부전도 흔합니다. 그러나 이러한 임상 소견이 갈락토키나제 효소 결핍으로 인한 것인지 여부는 불분명합니다. 갈락토카이네이스결핍은 선천성 고인슐린혈증 환자에서 보고되었습니다. 이 정보는 관련 갈락토카이네이스결핍 환자에서 갈락토스 축적으로 인해 심한 고혈당증이 침상 혈당계로 감지되지 않기 때문에 중요합니다.
갈락토카이네이스결핍의 진단
신생아에서 백내장이나 비정상적인 신생아 선별 검사 또는 갈락토스뇨증이 있는 경우 갈락토키나제를 고려해야 합니다. 신생아 선별 검사는 총 갈락토스에 대한 형광 측정법 또는 세균 억제 분석과 Beutler 형광 반점 선별 검사의 조합을 포함합니다. 갈락토카이네이스결핍은 매우 드물고 선천성 갈락토스혈증의 감별 진단의 일부이기 때문에 이차 목표로 지정되었습니다. 따라서 갈락토카이네이스결핍을 선별하기 위해 추가 검사가 필요합니다. 갈락토스혈증에 대한 임상적 의심이 있거나 갈락토스혈증에 대한 신생아 선별 검사에서 양성 반응이 나오거나 보인자 상태를 조사하는 경우 GALT 효소 분석이 수행됩니다. GALT 수치가 헤모글로빈당 24.5 nmol/h/mg 미만이면 고전적 갈락토스혈증 또는 두아르테 변이 갈락토스혈증을 나타낼 수 있으며, GALT 유전자 분석이 자동으로 수행됩니다. GALT 수치가 헤모글로빈당 24.5 nmol/h/mg 이상이고 신생아 선별 검사에서 총 갈락토스가 상승한 경우, 제공자는 적혈구 GAL1P(갈락토스-1-인산) 수치를 확인해야 합니다. 그것이 정상이라면 갈락토키나제 효소 분석을 해야 합니다. 대부분의 프로그램은 GALT 활성을 측정하기 위해 반정량적 방법을 사용합니다. 약 30%의 프로그램은 총 갈락토스(갈락토스 및 Gal-1-P)를 1차 선별 방법으로 또는 GALT 테스트와 결합하여 측정합니다. 따라서 갈락토스혈증에 대한 신생아 선별 검사에서 음성 결과는 검사 성격에 따라 해석해야 합니다. 식이 모니터링이 필요한 경우 GAL1P/Gal-1-Phos 적혈구 수치를 측정합니다. 최근 연구에서는 갈락토카이네이스결핍 환자의 식이 준수 여부를 측정하는 데 유용할 수 있는 갈락토스 섭취에 대한 이른 아침 소변 갈락티톨 수치를 측정하는 방법을 개발했습니다. 갈락토카이네이스결핍 환자에서는 소변과 혈청의 갈락토스 및 갈락티톨 수치도 상승합니다. 식이에서 갈락토스를 제한하면 혈액 내 갈락토스 농도가 감소하거나 완전히 정상화됩니다. GALK 결핍증에서 가성종양뇌증이 의심되는 환자는 신경영상 검사를 따르는 상세한 안과 검사를 받아야 합니다. 신경영상 후, 뇌척수액 개방 압력을 측정하기 위해 요추 천자가 중요합니다. 갈락토카이네이스결핍에 대한 분자 검사는 전체 유전자 시퀀싱 후 표적 유전자 결실/중복 분석을 포함하며, 표적 돌연변이 검사는 포함되지 않습니다. 임상의는 중증도에 관계없이 모든 유형의 갈락토스혈증에 영향을 받은 신생아의 가족에게 유전 상담을 제공해야 합니다. 상염색체 열성 상태이기 때문에 부모 모두가 영향을 받아야 하며 재발률은 최소 25%입니다. 영향을 받은 유아에서 특정 돌연변이를 식별하고 보인자 선별 옵션을 가족과 논의해야 합니다. 갈락토스혈증이 있는 자녀를 가질 위험이 있는 사람들에게 양수 검사 또는 융모막 융모 샘플링 또는 착상 전 유전 검사를 제공할 수 있습니다.
갈락토카이네이스결핍의 치료 및 관리
칼슘 보충제를 포함한 식이 갈락토스 제한을 조기에 시작하는 것이 중요합니다. 이는 대사산물 수치를 크게 감소시킵니다. 콩류, 녹색 채소 및 유제품을 포함한 소량의 갈락토스는 갈락티톨이 형성되기 전에 소량의 갈락토스가 대사되고 배설된다는 가정 하에 무시할 수 있습니다. 생후 2~3주 이내에 치료를 시작하면 렌즈의 백내장 변화를 되돌릴 수 있습니다. 백내장이 너무 밀집되거나 성숙한 경우 수술적 제거가 필요합니다. 콩 기반 분유로 전환하면 유아는 일반적으로 정상적으로 발달하지만, 최근 연구에서는 발달 합병증의 발생률이 증가하고 있음을 보여줍니다. 장기 추적 관찰에는 갈락토스 및 그 대사산물, 특히 적혈구에서 갈락티톨 측정이 포함됩니다. 슬릿 램프를 통한 정기적인 안과 검사가 필요합니다. 발달 지연이나 정신 지체가 있는 환자에서는 신경 발달 검사가 중요합니다. 저혈당증 발생률로 인해 정기적인 혈당 검사가 필요합니다.
갈락토카이네이스결핍의 감별 진단
고전적 갈락토스혈증: 고전적 갈락토스혈증은 GALT 결핍으로 인한 상염색체 열성 장애입니다. 이는 비정상적인 신생아 선별 검사, 고갈락토스혈증 또는 갈락토스뇨증이 있는 유아에서 임상의 의심을 유발합니다. 거의 모든 환자는 출생 시 진단되지 않으면 신생아기에 증상을 나타냅니다. 고전적 갈락토스혈증은 급식 문제, 성장 장애, 간세포 손상, 대장균 패혈증 및 출혈을 포함한 생명을 위협하는 합병증을 초래합니다. 생후 10일 이내에 식이 제한을 시작하면 간부전, 패혈증 및 신생아 사망의 합병증을 예방할 수 있습니다. 두아르테 갈락토스혈증(DG): 이는 갈락토스-1-인산 유리딜트랜스퍼라제(GALT)의 부분적 손상으로 인한 상염색체 열성 상태입니다. DG는 치명적인 고전적 갈락토스혈증과 유사하지만 증상이 더 경미합니다. 고갈락토스혈증은 고전적 유형에서처럼 두드러지지 않으며, 많은 경우 신생아 선별 검사에서 놓칩니다. 생후 10일 이내에 치료를 시작하면 심각한 신생아 합병증을 예방할 수 있습니다. 에피머라제 결핍 갈락토스혈증: 에피머라제 결핍은 성장 장애, 간 질환 및 정상 GALT 효소 활성을 가진 적혈구 갈락토스-1-인산 농도가 상승한 유아에서 고려해야 합니다. GALE 효소 활성이 감소한 것을 감지하면 진단됩니다.
갈락토카이네이스결핍의 예후
환자가 갈락토스가 없는 식단을 계속 유지하면 예후는 좋습니다. 적절한 치료는 백내장의 형성을 예방하거나 치료가 백내장 성숙 전에 시작되면 적어도 부분적으로 해결합니다.
갈락토카이네이스결핍의 합병증
백내장 형성과 가성종양뇌증은 갈락토키나제 환자에서 두 가지 일반적인 합병증입니다. 엄격한 식이 제한에도 불구하고 몇몇 환자에서 발달 지연, 실행 장애 및 저성선자극성 저성선증이 보고되었습니다.
치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드
갈락토카이네이스결핍은 일반적으로 신생아기에 안구 변화 또는 비정상적인 신생아 선별 검사로 나타납니다. 백내장 형성을 예방하기 위해 조기 치료 시작이 중요합니다. 비정상적인 신생아 선별 검사는 신중하게 해석해야 하며, 추가 검사는 가능한 한 빨리 이루어져야 합니다. 갈락토카이네이스결핍은 신생아학자, 유전학자, 영양사, 안과 의사 및 소아 신경과 의사를 포함한 다학제 팀 접근 방식으로 가장 잘 관리됩니다. 유전 상담사는 부모의 생식 위험 상담 및 산전 진단을 제공하는 데 중요한 역할을 합니다. 갈락토키나제 환자는 지역 사회에서 의료, 교육, 심리 사회적 및 재정적 지원 서비스를 필요로 합니다.