강직인간 증후군이란?
강직인간 증후군(Stiff-person syndrome)은 주로 축성 및 근위 사지 근육의 경직성과 자극에 의해 유발되는 고통스러운 근육 경련이 특징인 중추 신경계의 드문 질환입니다. 이 질환은 1956년 프레데릭 모에르쉬와 헨리 월트먼이 척추, 복부 및 허벅지 근육의 진행성 변동성 긴장감을 가진 14명의 환자 사례를 기반으로 처음 기술했습니다. 이 상태는 이전에 경직인간증후군으로 불렸으며, 모에르쉬-월트먼 증후군으로도 알려져 있습니다. 현재 강직인간 증후군의 임상 분류는 다음을 포함합니다: 고전적 강직인간 증후군 부분적 강직인간 증후군 변형 경직 및 근간대성 경련을 동반한 진행성 뇌척수염 (PERM). 고전적 강직인간 증후군은 가장 흔한 임상 형태로, 강직인간 증후군 환자의 70~80%에서 나타납니다. 이는 항-글루탐산 탈탄산효소 (anti-GAD) 항체와 관련이 있습니다. 이 질환은 서서히 시작되어 시간이 지남에 따라 점진적으로 악화되며 종종 영구적인 장애를 초래하고, 일부 경우에는 사망에 이르기도 합니다. 강직인간 증후군은 제1형 당뇨병 (DM-1), 자가면역 갑상선 질환, 악성 빈혈, 셀리악병, 백반증 등 다른 자가면역 질환과 공존할 수 있습니다. 여러 임상 변형이 기술되었으며, 경직 사지 증후군, 경련성 강직인간 증후군, 소뇌 변형, 간질을 동반한 강직인간 증후군, 근긴장이상증을 포함합니다. 종양성 변형은 유방, 대장, 갑상선, 폐 악성 종양, 호지킨 및 비호지킨 림프종과 관련이 있으며, 종종 암 자체보다 먼저 임상적으로 나타납니다. PERM은 1956년에 처음 기술되었으며, 강직인간 증후군-플러스 증후군으로 알려져 있습니다. 환자들은 축성 및 사지 근육의 경직, 확산성 근간대성 경련 외에도 두드러진 자율신경 불안정을 가지고 있습니다. 이 질환의 면역 매개 병인에 대한 증거가 증가하고 있습니다. 관련 항체와 다른 자가면역 질환 및 악성 종양과의 공통된 동반 질환의 식별은 질병 메커니즘과 치료 접근법을 더 잘 이해하는 데 중요했습니다.
강직인간 증후군의 원인
강직인간 증후군은 억제 시냅스의 다양한 구성 요소에 대한 높은 역가의 자가항체와 관련된 자가면역 상태로, 이는 시냅스 전 또는 시냅스 후 신경 접합부에서 감마-아미노부티르산 (GABA)의 낮은 수준을 통해 기능 장애를 초래합니다. 종양성 형태는 모든 사례의 5%에서 10%를 차지하며, 이는 암피피신에 대한 항체와 덜 자주 게피린에 대한 항체의 존재로 특징지어집니다. 종양성 변형과 관련된 가장 흔한 악성 종양은 유방 선암이며, 그 다음으로 대장 선암, 소세포 폐암, 흉선 및 갑상선의 악성 종양, 호지킨 림프종이 있습니다. 유전적 소인은 특발성 및 종양성 변형의 위험을 증가시키는 DQB1 및 DRB1 MHC-II 대립 유전자의 존재에 의해 결정되었습니다.
강직인간 증후군의 발생 빈도
일반 인구에서 고전적 강직인간 증후군의 추정 유병률은 백만 명당 1~2건이며, 인종에 관계없이 여성이 남성보다 두 배 더 자주 영향을 받습니다. 대부분의 환자는 20세에서 60세 사이에 증상을 나타내며, 주로 30대와 40대에 가장 흔합니다. PERM은 주로 50대와 60대의 노인에게 발생합니다. 강직인간 증후군의 사례 중 5%만이 어린이에게 보고되었습니다.
강직인간 증후군의 발생과 진행 과정
SPS의 병인은 억제성 GABA성 뉴런과 그 시냅스의 다양한 구성 요소에 영향을 미치는 B세포 매개 자가면역 염증으로 설명됩니다. 중추 신경계 내에서 GABA 합성과 방출에 관여하는 항원에 대한 자가항체의 생성은 주요 억제 경로의 기능 장애를 초래하여 운동 피질의 과흥분성으로 인해 몸통 및 축근육의 이완 장애를 초래합니다. 글루탐산 탈탄산효소(GAD)는 글루탐산을 GABA로 변환하는 세포 내 효소로, 고전적인 SPS에서 가장 흔히 확인되는 항원입니다. GAD는 GAD67과 GAD65의 두 가지 동형으로 존재합니다. GABA의 기초 생산은 GAD67에 의해 조절되며, 두 번째 동형은 GABA의 추가 수요가 있을 때 추가적인 GABA를 제공합니다. 주로, 항-GAD65 항체의 생산은 고전적인 SPS의 병리학적 과정의 특징이며, 이는 70-80%의 사례에서 발견됩니다. 고전적인 SPS 외에도, 항-GAD 항체는 변연뇌염, 자가면역 간질, 소뇌 운동실조, 근간대성 경련 및 안구진탕과 같은 다른 자가면역 신경 질환과 관련이 있습니다. 이들은 이제 GAD 항체 스펙트럼 장애(GAD-SD)로 분류됩니다. 현재로서는 다양한 에피토프 결합 패턴이 GAD-SD의 다양한 임상 표현을 유발할 수 있는지 여부는 불분명합니다. 낮은 역가의 항-GAD 항체는 DM-1 환자에서도 관찰되며, SPS를 포함한 GAD-SD 환자의 최대 30%가 DM-1을 가지고 있습니다. 그러나 높은 역가의 항-GAD 항체는 GAD-SD에서만 관찰됩니다. SPS와 관련된 추가 항원으로는 GABA(A) 수용체 관련 단백질(GABARAP), 디펩티딜-펩티다제 유사 단백질-6(DPPX) 및 글리신 수용체(GlyR)가 있으며, 이는 PERM과 관련이 있습니다. SPS의 부종양 변형은 암피피신 또는 게피린에 대한 항체와 관련이 있습니다. 암피피신은 소포막의 엔도사이토시스에 관여하고 축삭막에서 GABA 수용체의 발현을 조절하는 세포 내 전시냅스 단백질입니다. 암피피신에 대한 항체는 GABA 함유 소포의 엔도사이토시스를 감소시켜 GABA 수용체의 양을 줄일 수 있습니다. 따라서 이는 전시냅스 소포 풀을 감소시키고 GABA 전달을 손상시킵니다.
병력 및 신체검사
고전적인 SPS 고전적인 SPS는 서서히 시작되어 몇 달에 걸쳐 점진적으로 진행되는 상태입니다. 일반적으로 복부 및 척추 근육의 지속적인 수축으로 인해 흉요추 부위의 몸통 근육의 경직과 뻣뻣함으로 시작됩니다. 환자들은 구부리거나 돌리는 데 어려움을 겪으며, "깡통 인간"처럼 걷는 느낌을 받습니다. 이후 경직은 상지와 하지의 근위부로 퍼집니다. 결국, 이는 요추 전만증 증가, 관절 변형 및 비정상적인 자세와 같은 여러 만성 정형외과적 이상을 초래하여 "조각상 같은" 외모를 나타내며 보행 장애와 여러 번의 낙상을 동반합니다. 또한, 환자들은 예기치 않은 촉각, 시각 또는 청각 자극 및 강한 감정에 의해 유발되는 고통스러운 전신 근육 경련과 과장된 놀람 반응을 경험합니다. 환자들은 종종 우울증, 특정 작업에 대한 공포증, 열린 공간에 대한 두려움, 경련 유발로 인한 예기 불안 및 병리학적 놀람을 겪습니다. 공통적인 정신과적 동반 질환으로 인해, SPS는 기능성 신경 질환 또는 주요 정신과적 상태로 오진되는 경우가 많습니다. 환자들은 일반적으로 신체적 및 정서적 스트레스, 추운 날씨 및 감염으로 인해 증상이 악화되는 주간 변동을 겪습니다. 원위부 및 안면 근육은 질병 진행 후반까지는 영향을 받지 않습니다. 고통스러운 경련의 빈도와 지속 시간은 다양합니다. 일부 경우에는 심한 경련이 몇 시간 동안 지속될 수 있으며("경련 상태"), 종종 응급실 방문이 필요합니다. 드물게 호흡 근육이 영향을 받을 수 있습니다. 부분적인 SPS 변형 경직된 사지 증후군은 고립된 사지 경련과 주로 몸통 근육이 보존된 상태로 나타납니다. 원위부 사지의 비정상적인 자세는 근긴장이상을 닮을 수 있습니다. 경직은 결국 다른 근육에 영향을 미칠 수 있지만, 한 사지에서 가장 심하게 남아 있습니다. 경직된 몸통 증후군에서는 경련이 축근육에만 영향을 미치며 사지는 보존됩니다. 드물게 진동시야, 안구진탕 및 안구진동과 같은 안구 이상이 보고되었습니다. 소뇌 변형(SPS-Cer)을 가진 환자들은 경직 위에 운동실조, 보행실조 및 안구진탕을 나타냅니다. 부종양 SPS 일부 저자들은 부종양 SPS가 목과 상지에서 더 심한 경직을 나타낸다고 설명했습니다. 이러한 환자들은 일반적으로 치료에 더 빠르게 반응하며, 악성 종양이 제거되면 상당한 임상적 개선을 보입니다. 진행성 경직 및 근간대성 뇌척수염 PERM은 SPS의 더 심각한 변형으로, 재발-완화 경과와 뇌간을 포함한 중추 신경계의 다양한 부위에 더 광범위하게 영향을 미치는 것이 특징입니다. 이는 의식 저하 또는 정신 상태 변화, 안구근육 기능 장애, 운동실조 및 자율신경 부전을 초래합니다.
강직인간 증후군의 진단
SPS의 진단은 철저한 신경학적 검사와 전기진단 및 실험실 소견의 지원을 통해 임상적으로 이루어집니다. SPS의 진단 기준은 수년에 걸쳐 발전했으며, 가장 널리 받아들여지는 기준은 2009년 Dalakas에 의해 수정된 기준입니다. 고전적인 SPS의 현재 진단 기준은 다음과 같습니다: 사지 및 축근육의 경직, 복부 및 흉요추 부위에서 두드러짐 예기치 않은 촉각 및 청각 자극에 의해 유발되는 고통스러운 경련 EMG에 의해 입증된 작용근 및 길항근의 지속적인 운동 단위 활동의 증거 대체 진단을 뒷받침할 수 있는 다른 신경학적 장애의 부재 항-GAD65 또는 항-암피피신 자가항체에 대한 양성 혈청학 벤조디아제핀 치료에 대한 임상적 반응 혈청 내 항-GAD 항체 수준이 10,000IU/mL 이상인 경우 SPS의 임상적 인상을 뒷받침합니다. CSF 분석은 일반적으로 특이 사항이 없습니다. PERM 환자에서는 CSF 세포 수의 경미한 증가와 단백질 상승 및 양성 올리고클론 밴드가 입증되었으며, 글리신 수용체에 대한 양성 자가항체도 나타났습니다. 전기진단 검사는 다른 신경 및 근육 병리를 배제하고 임상 진단을 확인하는 데 유용합니다. SPS의 일반적인 신경 전도 검사는 일반적으로 정상입니다. SPS의 바늘 근전도(EMG)는 자발적인 이완 노력에도 불구하고 휴식 시에도 지속적인 비자발적 운동 단위 활동을 보여줍니다. 지속적인 운동 단위 활동 및 작용근-길항근 근육의 공동 활성화는 주요 진단 특징이며, 주로 몸통 근육, 특히 척추 및 복부 근육 및 근위부 사지 근육에서 감지됩니다. 고전적인 SPS에서는 뇌 및 척수의 MRI가 진단적이지 않은 경우가 많지만, 경직 및 뻣뻣함의 다른 원인을 배제하기 위해 종종 수행됩니다. 자기공명분광법은 SPS에서 뇌의 운동 영역에서 GABA 수준의 국소 변화를 보여줄 수 있습니다. PERM 환자에서는 MRI가 척수 및 뇌간에서 고강도 신호를 보여줄 수 있습니다. 부종양 변형을 진단하기 위해서는 암피피신 및 게피린에 대한 항체를 확인하고 신속한 종양 검사를 시작하는 것이 중요합니다. SPS로 진단된 환자의 약 35%가 DM-1을 가지고 있으며, 약 5%가 관련 자가면역 갑상선 질환을 가지고 있기 때문에, 공존하는 자가면역 상태를 찾기 위한 검사가 일반적으로 수행됩니다.
강직인간 증후군의 치료 및 관리
치료 / 관리 강직인간 증후군의 치료 옵션은 증상 완화와 질병 수정 또는 면역 요법의 두 가지 주요 범주로 나눌 수 있습니다. 이 치료 방법들은 질병의 심각도에 따라 조합하여 사용됩니다. 증상 관리는 초기 치료의 표준이며, 경직, 강직 및 고통스러운 근육 경련을 줄이는 데 중점을 둡니다. 이는 벤조디아제핀, 바클로펜, 가바펜틴, 비가바트린과 같은 GABA 효과를 촉진하는 약물을 사용하여 달성됩니다. 디아제팜은 강직인간 증후군 환자에게 1차 증상 완화제로 알려져 있지만, 시간이 지남에 따라 벤조디아제핀에 대한 내성과 중독이 발생하여 유익한 효과를 잃는 경우가 흔합니다. 일부 환자에게는 척수강내 바클로펜도 효과적으로 사용됩니다. 다른 일반적으로 사용되는 근육 이완제에는 단트롤렌과 티자니딘이 포함됩니다. 증상 관리는 또한 항간질제 및 항우울제를 사용하여 동반되는 발작 및 정신과적 동반 질환을 치료하는 것을 포함합니다. 질병 수정 요법은 자가항체를 줄이거나 제거하는 것을 목표로 하는 특정 면역 조절 치료입니다. 정맥 내 면역글로불린(IVIG)은 강직인간 증후군에서 가장 효과적인 면역 요법으로 입증되었으며, 표준 5회 세션 후 최대 1년 동안 임상적 개선을 촉진합니다. IVIG와 달리, 혈장 교환의 이점은 아직 완전히 확립되지 않았으며, 대부분의 환자는 증상의 일시적 또는 전혀 개선을 보이지 않습니다. 코르티코스테로이드의 효과는 강직인간 증후군에서 논란의 여지가 있습니다. B세포의 CD20 항원에 대한 단클론 항체인 리툭시맙은 비무작위 시험에서 장기적인 이점을 제공했습니다. 미코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린, 타크로리무스, 시롤리무스를 포함한 다른 면역 조절제의 사용은 다양한 효과가 보고되었습니다.
강직인간 증후군의 감별 진단
강직인간 증후군의 감별 진단은 광범위하며, 뇌, 척수 및 근육의 장애를 포함합니다: 척수병증: 압박성, 염증성, 감염성, 허혈성 근병증 및 근이영양증 특발성 파킨슨병 및 파킨슨 플러스 증후군 자가면역 뇌염 원발성 측삭 경화증 진행성 다발성 경화증 전신성 또는 국소성 근긴장이상 신경근육증 아이작 증후군 강직성 척추염 유전성 경직성 하반신 마비 유전성 과다반사증 백질이영양증 신경이완제 악성 증후군, 세로토닌 증후군 또는 악성 고열 파상풍 기능성 신경 장애
강직인간 증후군의 예후
강직인간 증후군 환자의 예후는 임상적 증상, 증상의 지속 기간, 동반된 신생물 과정 및 치료 반응을 포함한 여러 요인에 따라 다릅니다. 진행을 예방하거나 줄이고 장기적인 합병증을 피하기 위해 적시에 치료를 시작하는 것이 중요합니다. 대부분의 환자는 약물로 개선되지만, 신체적 및 정서적 스트레스 요인에 의해 유발되는 변동이 여전히 발생합니다. 여러 치료 옵션이 있음에도 불구하고, 일부 강직인간 증후군 환자는 시간이 지남에 따라 질병이 진행되어 영구적인 정형외과적 이상, 보행 불능 및 장애로 이어집니다. 한 장기 연구에서, 4년 추적 관찰 후 환자의 19%만이 일을 할 수 있었습니다. 환자들은 신체적 및 사회적 제한으로 인해 삶의 질이 현저히 감소했다고 보고합니다.
강직인간 증후군의 합병증
SPS 환자는 요추 과전만증, 관절 변형, 근육 위축과 같은 정형외과적 문제를 발병할 위험이 높아져 비정상적인 자세와 보행 이상을 초래하며 낙상 위험이 증가합니다. 질병이 진행됨에 따라 예상치 못한 촉각 및 청각 자극이 빈맥, 고혈압, 고열과 같은 자율신경계 부전을 유발할 수 있습니다.
치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드
SPS는 종종 과소 진단되거나 오진되는 상태로, 적시에 치료하지 않으면 영구적인 신체 및 정신 건강 손상을 초래할 수 있습니다. 따라서 의료 제공자는 가능한 한 빨리 질병을 인식하고 관리하며 신경과 전문의의 치료를 받아야 합니다. SPS 환자는 물리 치료사, 정신과 의사, 정형외과 의사를 포함한 다학제 팀에 의해 관리되는 것이 가장 좋으며, 이는 회복 가능성을 높이고 삶의 질을 유지하는 데 도움이 됩니다. 또한, 면역 요법을 받는 환자는 가능한 부작용을 모니터링하는 것이 중요합니다. 종양 관련 변종이 있는 환자의 경우, 기저 악성 종양을 철저히 검색하는 것이 신속히 이루어져야 합니다.