컨스-세이어 증후군이란?
컨스-세이어 증후군(Kearns-Sayre syndrome)(KSS)은 만성 진행성 외안근 마비(CPEO)의 임상 하위 유형입니다. KSS는 다음의 세 가지 특징으로 정의됩니다: 20세 이전 발병, CPEO, 색소성 망막병증. 영향을 받은 개인은 다음 조건 중 적어도 하나를 가지고 있습니다: 완전한 심장 차단, 뇌척수액(CSF) 단백질이 100mg/dL 이상, 소뇌 운동실조, 저신장, 청각 장애, 치매, 내분비 이상.
컨스-세이어 증후군의 원인
KSS의 약 90% 사례는 산발적으로 발생하며, 이는 미토콘드리아 DNA의 1.1에서 10킬로베이스의 대규모 결실로 인해 발생합니다. 가장 흔한 결실은 "일반적인 4977 bp 결실"로 불리며, 이는 사례의 3분의 1 이상을 차지합니다.
컨스-세이어 증후군의 발생 빈도
KSS는 매우 드뭅니다. 이 상태의 정확한 유병률은 알려져 있지 않지만, 한 연구에서는 핀란드 인구에서 10만 명당 1.6건의 유병률을 보고했습니다.
컨스-세이어 증후군의 발생과 진행 과정
KSS 근육 섬유 염색은 다른 미토콘드리아 근병증과 마찬가지로 너덜너덜한 붉은 섬유를 보여줍니다. 사후 안과 병리학은 망막 색소 상피와 외부 망막의 위축을 나타내며, 이는 후방에서 가장 두드러진 모든 감각 망막 층에 비정상적인 색소가 동반됩니다. 이는 주변 망막의 간상세포와 원추세포가 보존되는 것과 대조적입니다. 이러한 광수용체 퇴행 패턴은 KSS의 망막병증을 일으키는 주요 결함이 망막 색소 상피에 있다는 이론을 이끌어냈습니다. 또한, KSS 환자의 사후 신경병리학은 때때로 뇌의 백질 경로의 심각한 탈수초화와 관련될 수 있습니다. 왜 미엘린 손실이 발생하는지는 알려져 있지 않습니다.
병력 및 신체검사
KSS 환자는 다음과 같은 임상 증상을 보입니다: 만성 진행성 외안근 마비 눈꺼풀 처짐(안검하수)과 외안근 마비(안근마비)를 특징으로 하는 미토콘드리아 근병증. 색소성 망막병증 색소성 망막병증 환자에서는 망막 색소 상피(RPE) 세포 또는 멜라닌을 포함한 대식세포가 망막으로 이동합니다. 따라서 색소성 망막병증은 많은 망막 및 맥락막 질환의 최종 공통 결과이며, 종종 많은 대사 및 신경퇴행성 질환의 공통적인 표현입니다. 망막색소변성증은 광수용체-색소 상피 복합체의 진행성 손상을 공통적으로 특징으로 하는 유전성 망막 퇴행의 큰 그룹에 주어진 이름입니다. 색소성 망막병증은 망막의 특징적인 색소 변화로 인해 망막색소변성증을 표현형적으로 모방할 수 있습니다. 또한, 야맹증이나 시력 저하와 같은 망막색소변성증의 시각 증상도 색소성 망막병증에서 나타날 수 있습니다. 그러나 일반적으로 경미하며 환자의 약 40%에서 50%에서만 발생합니다. 망막의 패턴과 전기생리학적 검사는 이들을 구별하는 데 도움이 될 수 있습니다. 색소성 망막병증은 처음에 후방 안저(예: 유두 주변 영역)를 포함하는 반면, 망막색소변성증은 처음에 주변 및 중간 주변 망막에 영향을 미칩니다. 또한, 색소성 망막병증에서는 망막 색소 상피의 확산된 탈색소화가 특징적인 얼룩진 "소금과 후추" 패턴의 색소 응집을 나타내며, 이는 망막색소변성증의 "뼈 가시" 색소 형성과 대조적입니다. 망막색소변성증의 독특한 보조 소견은 시신경의 창백, 망막 혈관의 협착, 시야 결손 및 후방 백내장입니다. 전기망막도(ERG)는 일반적으로 색소성 망막병증에서 정상 또는 경미하게 비정상인 반면, ERG 분석은 망막색소변성증에 비해 심하게 억제되거나 소실된 간상세포 반응과 덜 심하게 감소된 원추세포 반응을 나타냅니다. 심장 전도 장애 KSS 환자는 언제든지 심장 전도 장애를 개발할 수 있습니다. 이상은 단순 PR 간격 연장부터 하부 결절 고도 방실(AV) 차단까지 다양합니다. 이는 환자가 부정맥 또는 심장 색전의 직접적인 영향으로 인해 뇌졸중 또는 돌연사에 취약하게 만듭니다. 비안근 근육 약화 일부 KSS 환자에서는 얼굴 근육이 영향을 받을 수 있습니다. 안륜근의 관여는 눈꺼풀을 단단히 닫는 능력에 영향을 미치며, 전두근의 관여는 이미 처진 눈꺼풀을 여는 것을 방해합니다. 때때로, 저작근이 관여할 때 환자는 삼키기 어려움을 경험합니다. 질병이 진행됨에 따라 목과 어깨 근육의 약화뿐만 아니라 사지 근육의 경미한 약화가 발생할 수 있습니다. 비근육성 신경 기능 장애 다음과 같은 이상이 관찰될 수 있습니다: 소뇌 운동실조, 감각신경성 청각 손실, 신경병증, 지적 기능 장애. 내분비 장애 내분비 기능 장애는 KSS의 다른 신경학적 증상에 앞서 초기 증상으로 나타날 수 있습니다. 내분비 장애의 빈도는 35%에서 67%로 보고되었으며, 다음을 포함합니다: 당뇨병, 저신장 및 성장 호르몬 부족, 성선자극호르몬 결핍, 부신 기능 부전 및 원발성 부갑상선 기능 저하증. 따라서 내분비학자들은 가능한 다중 내분비 합병증을 인식하고 정기적으로 이를 검사해야 하며, 이는 이 질환의 잠재적으로 치료 가능한 측면입니다.
컨스-세이어 증후군의 진단
말초 혈액 백혈구 샘플에서 미토콘드리아 DNA 게놈의 차세대 시퀀싱(NGS)을 통해 결실을 식별하는 것이 임상적으로 의심되는 KSS 사례에서 선호되는 진단 방법입니다. KSS를 강하게 의심하는 환자에서 혈액 검사 결과가 음성인 경우, 근육 mtDNA를 시퀀싱해야 합니다. 때때로 조직 특이적 돌연변이가 누락될 수 있으며, 혈액에서 낮은 수준의 이형접합성이 거짓 음성 결과를 초래할 수 있기 때문입니다. 많은 KSS 환자에서 뇌척수액의 단백질이 상승하므로 요추 천자와 그 내용물의 분석을 수행해야 합니다. KSS에서 뇌척수액 엽산 결핍이 발생할 수 있으며, 이는 백질뇌병증 및 인지 증상에 기여할 수 있으므로 모든 환자에서 척수액 5-메틸-테트라히드로폴레이트 측정을 받아야 합니다. 신경영상은 진단 기준의 일부로 간주될 만큼 민감하거나 특이적이지 않기 때문에 단독으로 진단 방법으로 사용할 수 없습니다. 그러나 일부 환자는 백질뇌병증을 개발하므로 뇌의 MRI를 수행해야 합니다. 중추 신경계(CNS) 관여는 뇌간, 창백핵, 시상 및 대뇌와 소뇌의 백질에서 FLAIR 시퀀스에서 고강도 신호로 나타날 수 있는 MRI 이상 정도로 반영됩니다. 또한, KSS 환자에서 뇌 대사 지역 이상은 MR 분광법(MRS)을 사용하여 입증될 수 있습니다. 여기에는 휴식 상태의 후두엽 피질에서 젖산/크레아틴 공명 강도 비율(산화 대사 장애 지표)의 증가와 대뇌 피질에서 N-아세틸아스파르트산/크레아틴(신경 손실 또는 기능 장애 측정)의 유의미한 감소가 포함될 수 있습니다. 심혈관 자기공명영상(CMR)은 좌심실 비대와 함께 내벽의 늦은 가돌리늄 강화(LGE)를 보여주며, 이는 KSS 환자에서 심근병증 진단에 도움이 될 수 있습니다.
컨스-세이어 증후군의 치료 및 관리
KSS 환자의 치료는 주로 지지적입니다. 뇌척수액(CSF)이 낮은 환자에게는 엽산 보충이 강력히 권장되며, 내분비 장애에서는 호르몬 대체 요법과 심장 전도 차단이 있는 환자에게는 심장 박동기 삽입이 권장됩니다. 일부 복시 및 프리즘 환자는 사시 수술의 혜택을 받을 수 있으며, 전두근 슬링 삽입 수술은 안검하수를 치료할 수 있습니다. 감각신경성 청각 손실이 있는 환자에게는 인공 와우 이식이 사용될 수 있습니다. 감시는 연간 ECG, 심초음파 및 24시간 홀터 모니터링(환자의 나이에 관계없이), 청력 검사 및 내분비 평가를 포함합니다. 미래 및 실험적 치료 대부분의 mtDNA 질환 환자는 돌연변이 및 야생형 mtDNA(이형접합성)를 보유하고 있으므로, 돌연변이 DNA의 선택적 분해를 통해 이형접합성 변화를 유도하여 미토콘드리아 기능을 향상시키는 가능성은 미토콘드리아 질환에 대한 유망한 새로운 치료법 중 하나입니다. 예를 들어, 엔도뉴클레아제 ZFN은 KSS의 세포질 하이브리드 모델에서 돌연변이 부하를 줄일 수 있습니다. 아연 손가락 뉴클레아제(ZNF)는 mtDNA의 돌연변이 형태에 특이적으로 결합하며, FOK1 엔도뉴클레아제 도메인은 DNA 분자를 절단하여 분해되며, 돌연변이와 야생형 mtDNA의 비율을 조작합니다. KSS 환자에게 가장 자주 사용되는 미토콘드리아 항산화제는 CoQ 10, 즉 유비퀴논입니다. EPI-743은 CoQ 10의 합성 구조 수정 유사체로, 퀴논의 비스(메톡시) 그룹이 비스-메틸 그룹으로 대체되었으며, 꼬리는 10개의 이소프렌 단위 대신 3개의 이소프렌 단위를 가지고 있습니다. EPI-743의 이중 맹검, 위약 대조, 무작위 임상 시험이 현재 KSS에 대해 진행 중입니다.
컨스-세이어 증후군의 감별 진단
CPEO는 안근마비와 관련된 다른 질환과 구별되어야 합니다. 여기에는 다음이 포함됩니다: 단독 만성 진행성 외안근 마비(CPEO) 안인두 근이영양증 근긴장성 근이영양증 단독 안인두 근병증 다중 mtDNA 결실과 관련된 멘델 만성 진행성 외안근 마비(CPEO)와 같은 POLG
치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드
KSS는 약사, 유전학자, 간호사 및 치료사를 포함한 다학제 팀에 의해 최적으로 관리됩니다. 이 희귀 질환에 대한 치료법은 없으며 모든 치료는 지지적입니다. 뇌척수액(CSF)이 낮은 환자에게는 엽산 보충이 강력히 권장되며, 내분비 장애에서는 호르몬 대체 요법과 심장 전도 차단이 있는 환자에게는 심장 박동기 삽입이 권장됩니다. 일부 복시 및 프리즘 환자는 사시 수술의 혜택을 받을 수 있으며, 전두근 슬링 삽입 수술은 안검하수를 치료할 수 있습니다. 감각신경성 청각 손실이 있는 환자에게는 인공 와우 이식이 사용될 수 있습니다. 감시는 연간 ECG, 심초음파 및 24시간 홀터 모니터링(환자의 나이에 관계없이), 청력 검사 및 내분비 평가를 포함합니다.