루게릭병이란?
루게릭병(Amyotrophic Lateral Sclerosis)(ALS)은 근육 운동을 제어하는 특수 신경 세포인 운동 뉴런에 영향을 미치는 진행성 질환입니다. 이러한 신경 세포는 척수와 뇌에 존재합니다. ALS에서는 운동 뉴런이 시간이 지남에 따라 죽어(위축) 근육 약화, 근육량 감소, 운동 제어 불능을 초래합니다.
ALS에는 여러 가지 유형이 있으며, 이들은 징후와 증상, 그리고 유전적 원인 또는 명확한 유전적 연관성의 유무에 따라 구분됩니다. 대부분의 ALS 환자는 가족력 없이 발생하는 산발성 ALS 형태를 가지고 있습니다. 산발성 ALS를 가진 사람들은 보통 50대 후반이나 60대 초반에 처음으로 증상을 나타냅니다. ALS 환자의 약 5~10%는 ALS 또는 전두측두엽 치매(FTD)라는 관련 질환의 가족력을 가지고 있습니다. FTD는 성격, 행동, 언어에 영향을 미치는 진행성 뇌 질환입니다. 가족성 ALS의 징후와 증상은 보통 40대 후반이나 50대 초반에 처음 나타납니다. 드물게, 가족성 ALS를 가진 사람들은 어린 시절이나 청소년기에 증상을 나타냅니다. 이러한 사람들은 소아 ALS라는 드문 형태의 질환을 가지고 있습니다.
ALS의 초기 징후와 증상은 매우 미묘하여 간과될 수 있습니다. 초기 증상으로는 근육 경련, 경련, 경직 또는 약화가 포함됩니다. 영향을 받은 사람들은 말이 어눌해지는 증상(구음장애)을 겪을 수 있으며, 이후에는 씹거나 삼키기 어려워지는 증상(연하곤란)을 겪을 수 있습니다. 많은 ALS 환자들은 연하곤란으로 인해 음식 섭취가 줄어들고, 장기간의 질병으로 인해 신체의 에너지 요구량(대사)이 증가하여 영양실조를 겪습니다. 질병이 진행됨에 따라 근육이 약해지고, 팔과 다리가 얇아지며 근육 조직이 위축됩니다. ALS 환자들은 결국 근육 힘을 잃고 걷는 능력을 상실합니다. 영향을 받은 사람들은 결국 휠체어에 의존하게 되며, 개인 관리 및 일상 생활 활동에 점점 더 많은 도움이 필요하게 됩니다. 시간이 지남에 따라 근육 약화로 인해 손과 팔을 사용할 수 없게 됩니다. 호흡 근육이 약해지면서 호흡이 어려워집니다. 대부분의 ALS 환자들은 ALS의 징후와 증상이 처음 나타난 후 2~10년 이내에 호흡 부전으로 사망합니다. 그러나 질병의 진행 속도는 개인마다 크게 다릅니다.
ALS 환자의 약 20%는 FTD도 함께 발병합니다. 성격과 행동의 변화로 인해 영향을 받은 사람들이 사회적으로 적절하게 상호작용하기 어려워질 수 있습니다. 질병이 진행됨에 따라 의사소통 능력이 악화됩니다. ALS와 FTD의 발병이 어떻게 관련되어 있는지는 명확하지 않습니다. 두 가지 질환을 모두 발병한 사람들은 ALS-FTD로 진단됩니다.
가족 내에서 자주 발생하는 드문 형태의 ALS는 ALS-파킨슨증-치매 복합체(ALS-PDC)로 알려져 있습니다. 이 질환은 ALS의 징후와 증상 외에도 파킨슨증으로 알려진 운동 이상 패턴과 지적 기능의 점진적 상실(치매)을 특징으로 합니다. 파킨슨증의 징후로는 비정상적으로 느린 움직임(서동증), 경직, 떨림이 포함됩니다. 같은 가족의 영향을 받은 구성원들은 서로 다른 징후와 증상의 조합을 가질 수 있습니다.
루게릭병의 원인
여러 유전자의 돌연변이가 가족성 ALS를 유발하고 산발성 ALS의 발병에 기여할 수 있습니다. C9orf72 유전자의 돌연변이는 미국과 유럽에서 가족성 ALS의 30~40%를 차지합니다. 전 세계적으로 SOD1 유전자 돌연변이는 가족성 ALS의 15~20%를 유발하며, TARDBP와 FUS 유전자 돌연변이는 각각 약 5%의 사례를 차지합니다. 가족성 ALS와 관련된 다른 유전자들은 각각 소수의 사례를 차지합니다. 가족성 ALS 환자의 60%가 유전적 돌연변이를 가지고 있는 것으로 추정됩니다. 나머지 환자의 경우 원인은 알려져 있지 않습니다.
C9orf72, SOD1, TARDBP, FUS 유전자는 운동 뉴런과 다른 세포의 정상적인 기능에 중요합니다. 이러한 유전자의 돌연변이가 운동 뉴런의 사망에 어떻게 기여하는지는 명확하지 않지만, 운동 뉴런이 큰 크기 때문에 기능 장애에 더 민감하다고 생각됩니다. ALS에 영향을 받은 대부분의 운동 뉴런은 단백질 덩어리(응집체)가 축적되어 있습니다. 그러나 이러한 응집체가 ALS를 유발하는지 아니면 죽어가는 세포의 부산물인지는 알려져 있지 않습니다.
다른 유전자의 돌연변이로 인한 가족성 ALS의 경우, 연구는 ALS로 이어지는 메커니즘을 확인했습니다. 일부 유전자 돌연변이는 신경 세포(운동 뉴런과 같은)의 특수 확장인 축삭의 발달을 방해합니다. 변형된 축삭은 신경에서 근육으로의 충동 전달을 방해하여 근육 약화와 위축을 초래할 수 있습니다. 다른 돌연변이는 운동 뉴런의 축삭 기능에 필요한 물질의 운반을 늦추어 결국 운동 뉴런이 죽게 만듭니다. 추가적인 유전자 돌연변이는 독성 물질의 분해를 방해하여 신경 세포에 축적되게 합니다. 독성 물질의 축적은 운동 뉴런을 손상시키고 결국 세포 사멸을 초래할 수 있습니다. 일부 ALS의 경우, 유전자 돌연변이가 질환을 유발하는 방법은 알려져 있지 않습니다.
산발성 ALS의 원인은 대부분 알려져 있지 않지만, 유전적 및 환경적 요인의 조합이 관련되어 있을 가능성이 큽니다. 신경 충동 전달과 뉴런 내 물질 운반에 관여하는 유전자 변이를 포함한 많은 유전자의 변이는 ALS 발병 위험을 증가시킵니다. ALS의 위험 요인인 유전자 돌연변이는 DNA 구성 요소(뉴클레오타이드)를 추가, 삭제 또는 변경하여 변형되거나 기능이 감소된 단백질을 생성할 수 있습니다. 유전적 변이가 산발성 ALS와 관련이 있지만, 모든 유전적 요인이 확인된 것은 아니며 대부분의 유전적 변화가 질병 발병에 어떻게 영향을 미치는지는 명확하지 않습니다. ALS 발병 위험을 증가시키는 유전자 변이를 가진 사람들은 질환을 발병하기 위해 추가적인 유전적 및 환경적 촉발 요인이 필요할 가능성이 큽니다.
- ALS2
- ATXN2
- C9orf72
- CHMP2B
- DCTN1
- FUS
- MATR3
- SETX
- SMN1
- SOD1
- SPG11
- SQSTM1
- TARDBP
- VCP
NCBI 유전자에서 추가 정보:
- ANG
- CHCHD10
- ERBB4
- FIG4
- HNRNPA1
- NEFH
- OPTN
- PFN1
- PRPH
- SIGMAR1
- TBK1
- TRPM7
- TUBA4A
- UBQLN2
- VAPB
루게릭병의 발생 빈도
미국에서는 매년 약 5,000명이 ALS 진단을 받습니다. 전 세계적으로 이 질환은 10만 명당 2~5명에게 발생합니다. 소수의 경우만이 알려진 유전적 원인을 가지고 있습니다.
괌의 차모로 사람들과 일본의 기이 반도 사람들 사이에서는 ALS-PDC가 다른 인구보다 100배 더 자주 발생할 수 있습니다. ALS-PDC는 이러한 인구 외에는 보고된 바 없습니다.
루게릭병의 유전
ALS 사례의 약 90~95%는 산발성으로, 유전되지 않습니다.
ALS의 약 5~10%는 여러 유전자 중 하나의 돌연변이에 의해 발생하는 가족성입니다. 유전 패턴은 관련된 유전자에 따라 다릅니다. 대부분의 사례는 상염색체 우성 패턴으로 유전되며, 이는 각 세포의 변형된 유전자 사본 하나가 질환을 유발하기에 충분함을 의미합니다. 대부분의 경우, 영향을 받은 사람은 부모 중 한 명이 이 질환을 가지고 있습니다. ALS를 유발하는 것으로 알려진 가족성 유전자 돌연변이를 유전한 일부 사람들은 질환의 특징을 전혀 나타내지 않습니다. (이 상황은 불완전 침투성으로 알려져 있습니다.) 변형된 유전자를 가진 일부 사람들은 왜 질병을 발병하고 다른 사람들은 발병하지 않는지는 명확하지 않습니다.
드물게, ALS는 상염색체 열성 패턴으로 유전되며, 이는 각 세포의 유전자 사본 두 개 모두에 돌연변이가 있음을 의미합니다. 상염색체 열성 질환을 가진 사람의 부모는 각각 변형된 유전자 사본 하나를 가지고 있지만, 일반적으로 질환의 징후와 증상을 나타내지 않습니다. 영향을 받은 사람의 부모가 영향을 받지 않기 때문에, 상염색체 열성 ALS는 가족성 유전자 돌연변이에 의해 발생했음에도 불구하고 종종 산발성 ALS로 오인됩니다.
매우 드물게, ALS는 X 연관 우성 패턴으로 유전됩니다. X 연관 질환은 질환과 관련된 유전자가 X 염색체에 위치할 때 발생합니다. 여성(두 개의 X 염색체를 가진 경우)에서는 각 세포의 두 유전자 사본 중 하나에 돌연변이가 있으면 질환을 유발하기에 충분합니다. 남성(하나의 X 염색체만 가진 경우)에서는 각 세포의 유일한 유전자 사본에 돌연변이가 있으면 질환을 유발합니다. 대부분의 경우, 남성은 여성보다 질병을 더 일찍 발병하고 기대 수명이 짧습니다. X 연관 유전의 특징은 아버지가 X 연관 특성을 아들에게 전달할 수 없다는 것입니다.