콜만 증후군이란?

콜만 증후군(Kallmann’s syndrome)(KS)은 후각 감소 또는 후각 상실을 동반하는 선천성 성선자극호르몬 분비 저하증(HH)의 한 형태입니다. 이 성선 기능 저하는 배아 발생 시 후각 점막에서 발생하여 시상하부로 이동하는 뉴런의 분화 또는 이동 실패로 인해 발생합니다. GnRH 호르몬의 결핍은 성 스테로이드의 감소를 초래하여 성적 성숙과 2차 성징의 부재를 초래합니다. 일반적으로 진단은 아이가 사춘기를 시작하지 못할 때 이루어집니다. 이 상태는 1944년에 처음 기술되었으며, 48,000명 중 1명에게 영향을 미치는 희귀한 소아 유전 질환으로 추정됩니다.  치료는 평생 호르몬 대체 요법을 포함합니다. 그러나 남성 유아의 경우 초기 호르몬 치료 또는 미하강 고환을 교정하기 위한 수술이 포함될 수 있습니다.  불행히도, 이러한 환자들은 나중에 성 호르몬 생산 감소로 인해 골다공증 발병 위험이 증가하며, 종종 비타민 D 보충제와 비스포스포네이트를 처방받습니다.   다른 HH 상태와 마찬가지로, 콜만 증후군은 사춘기 동안 성적 성숙의 부족을 중심으로 한 생식 특징이 특징입니다. 이러한 징후는 남성의 경우 고환 부피로 결정되는 고환 발달 부족과 여성의 경우 월경 시작 실패(무월경)를 포함할 수 있습니다. 명확하지 않은 2차 성징은 음모 부족과 발달이 덜 된 유선 등을 포함할 수 있습니다. 소수의 남성 사례에서는 소음경이 나타날 수 있으며, 출생 시 미하강 고환이 있었을 수 있습니다. 이러한 특성은 황체형성호르몬(LH)과 난포자극호르몬(FSH)의 낮은 수준과 관련이 있으며, 이는 남성의 경우 낮은 테스토스테론과 여성의 경우 낮은 에스트로겐과 프로게스테론을 초래합니다. HH 상태의 생식 결핍 외에도 배아 발생 기원의 결함인 비생식적 특성이 있습니다. KS는 후각 상실 또는 후각 감소의 추가적인 표현으로 정의됩니다. GnRH 결핍 환자의 약 60%가 후각 장애를 나타내며 KS로 식별될 수 있으며, 구개열과 입술, 치아 결손, 갈라진 손 또는 발이 자주 나타나며 일측성 신장 무형성증도 동반될 수 있습니다.  중추 청각 장애, 손의 거울 운동(동시운동), 운동 실조증 등의 뇌 손상도 나타날 수 있습니다. 색맹과 안구 창 결함도 관찰되었습니다.

콜만 증후군의 원인

근본적으로, KS는 시상하부의 GnRH 뉴런 또는 배아 발생 중 시상하부로의 분화 및 이동의 결함으로 인해 발생합니다. 이 상태의 원인은 유전적이지만 다양한 유전적 돌연변이의 결과일 수 있습니다. 약 40개의 다른 유전자에서 돌연변이가 HH 상태와 관련이 있는 것으로 보고되었으며, KS를 포함하여 2차 특징에서 약간의 변형을 나타냅니다. KS와 관련된 가장 흔한 결함은 ANOS1과 FGFR1 유전자에 있지만, 약 35~45%의 사례는 현재 확인된 유전적 이상으로 설명되지 않습니다.  임상 유전자 검사를 통해 개별 환자에서 관련된 특정 유전자를 확인할 수 있습니다. 특히 관심을 끄는 유전자는 키스펩틴 신호 분자를 암호화하는 KISS1 유전자입니다. 키스펩틴은 시상하부에서 GnRH 생산을 강력하게 촉진하는 물질로, 환경 요인에 의해 영향을 받을 수 있습니다.

콜만 증후군의 발생 빈도

핀란드에서 콜만 증후군에 대한 한 연구는 해당 국가에서 이 상태의 발생률이 48,000명 중 1명이라고 추정했습니다. 이 상태는 유전적이며 종종 X 연관으로, 남성에게서 더 높은 유병률을 보입니다. 약 30,000명 중 1명의 남성이 이 상태를 가지고 있으며, 여성의 경우 125,000명 중 1명입니다.

콜만 증후군의 발생과 진행 과정

키스펩틴 호르몬을 암호화하는 KISS1/Kiss1 유전자는 생식 호르몬의 상위 조절자로 잘 알려져 있으며, GnRH의 상위에서 작용합니다.  연구에 따르면 일부 HH 사례에서 환자는 KISS1R의 결실 및 점 돌연변이를 나타냅니다.  키스펩틴 신경망(KP)은 각각 시상하부 전두엽(POA)과 인펀디불라(INF) 핵 내에 위치합니다.  이 정교한 신경 회로는 GnRH 분비를 신호하여 사춘기와 인간의 생식 기능을 조절하며, 결과적으로 FSH와 LH를 조절합니다. 두개 신경 0(0)은 GnRH와 관련이 있는 무해한 신경해부학적 구조로 기술되었으며, 인간의 생식 기능과 행동의 조절에 관여할 가능성이 있습니다.  아마도 CN0의 GnRH 축삭은 HPA 축의 발달과 분화에 중요한 역할을 할 뿐만 아니라 KP 신경 회로와 함께 또는 독립적으로 개념적으로 흥미로운 내분비 반응을 유발할 수 있습니다.

병력 및 신체검사

의료 역사와 유전자 검사는 종종 위에서 설명한 HH의 주요 생식 특징과 비생식 특징을 밝혀내어 후각 결핍이 특징인 KS와 같은 HH 형태를 구별하는 데 도움이 됩니다.

콜만 증후군의 진단

평가는 일반적으로 청소년 사춘기 발달 지연의 첫 번째 불만과 함께 이루어집니다. 체질적으로 지연된 사춘기 또는 사춘기 전 신체 비율의 체질적 성장 지연은 정상적인 상태일 수 있으며, 사춘기의 늦은 시작을 통해 스스로 교정될 수 있으며, 일부 유전적 및 환경적 요인에 의해 발생할 수 있습니다. 이러한 환자의 평가 중에는 호르몬 결핍 및 기타 전신 증후군을 배제하기 위해 실험실 검사를 실시해야 합니다. 갑상선 호르몬과 갑상선 자극 호르몬(TSH) 수치, IGF-1 및 성선 자극 호르몬(LH 및 FSH) 수치는 체질적으로 지연된 성장 상태에서는 정상일 수 있지만, 유전 질환 환자에서는 정상 범위를 벗어날 수 있습니다. 소변 검사와 일반 혈액 검사를 통해 염증성 또는 자가면역 질환을 식별할 수 있습니다. 또한, 만성 통증을 관리하는 환자는 나중에 유도된 성선 기능 저하증과 관련이 증가할 수 있습니다.

콜만 증후군의 치료 및 관리

콜만 증후군은 일반적으로 테스토스테론 또는 에스트로겐-프로게스틴 보충과 같은 스테로이드 대체 요법으로 치료됩니다. 생식력은 성선 자극 호르몬 기반 약물 옵션을 사용하여 증가시킬 수 있습니다. 이 상태의 합병증에는 골다공증, 심장 질환, 심리적 또는 신경학적 장애가 포함될 수 있으며, 적절한 전문가와의 상담이 필요할 수 있습니다. 이러한 관련 상태는 식이 보충제 또는 물리 치료 기반 재활의 필요성을 나타낼 수 있습니다.

콜만 증후군의 감별 진단

실험실 검사가 호르몬 수치의 변화를 확인한 후, 유전적 평가를 통해 가능한 성선자극호르몬 분비 저하증 증후군의 목록을 좁힐 수 있습니다. 콜만 증후군은 후각 감소 또는 후각 상실이 특징인 성선자극호르몬 분비 저하증 증후군으로 독특합니다.

콜만 증후군의 예후

콜만 증후군 자체는 기대 수명 감소와 관련이 없지만, 심장 질환, 골다공증 및 생식력 감소와의 가능한 연관성은 환자의 건강과 장수에 별도로 영향을 미칠 수 있습니다.

콜만 증후군의 합병증

소수의 KS 환자에서 다양한 선천성 심장 질환과 골다공증이 보고되었습니다. 골 기형의 발달도 가능하며, 출생 시부터 인식될 수 있습니다. 건조한 피부도 KS와 같은 성선 기능 저하증의 잠재적 합병증입니다. 환자는 유아기 또는 어린 시절에 부신피질 기능 부전 치료를 받았을 수 있습니다.

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

사춘기 시작의 지연은 종종 소아과 의사 또는 가정의와의 상담에서 부모에 의해 처음으로 인식됩니다. 콜만 증후군의 생식 특징 외에도 하나 이상의 비생식적 표현이 있는 경우 생식 내분비학자에게 의뢰해야 합니다.  간호사는 환자 평가 및 모니터링을 지원합니다. 약사는 약물을 검토하고 약물 상호 작용을 확인합니다. 이 전문 팀 구성원 간의 의사소통은 결과를 개선할 것입니다. [레벨 5]