요소회로대사장애란?
요소회로대사장애(Disorders of urea cycle metabolism)(UCDs)는 혈류에서 암모니아를 제거하는 간의 여섯 가지 효소 또는 두 가지 운반체 중 하나에 결함이 생겨 발생하는 선천성 대사 이상(IEMs)입니다. 요소회로대사장애는 두 가지 매우 넓은 범주로 나뉩니다: 지방이나 탄수화물을 에너지로 전환하는 데 필요한 특정 효소의 결핍 또는 아미노산이나 다른 대사 산물을 분해하는 데 필요한 특정 효소의 결핍으로, 치료하지 않으면 축적되어 독성이 됩니다. 요소회로대사장애는 두 번째 범주에 속합니다. 단백질의 분해는 아미노산을 방출하고, 그들의 탈아미노화는 암모니아를 생성합니다. -2H +H3N-CHR-COO- --> O=CR-COO- + NH4+ +H2O 암모니아는 특히 중추 신경계(CNS)에 매우 독성이 있습니다. 요소 회로의 첫 네 가지 효소 중 하나에 심각한 돌연변이가 있는 신생아는 출생 후 36~48시간 이내에 치명적으로 아플 수 있으며, 출생 시에는 정상으로 보일 수 있습니다. 따라서 신생아가 병원에서 퇴원한 후에 요소회로대사장애의 징후가 나타날 수 있으며, 이는 집에서 인식되지 않을 수 있습니다. 고암모니아혈증은 요소회로대사장애의 진단에 중요하며, 최종 진단을 시도하는 동안 치료를 지연해서는 안 됩니다.
요소회로대사장애의 원인
요소회로대사장애의 병인은 복잡합니다. 여러 단백질과 두 개의 세포 소기관, 즉 미토콘드리아 기질과 세포질이 관여하기 때문입니다. 요소 회로의 첫 두 효소 단계는 미토콘드리아 기질에서 일어납니다. 첫 번째 단계에서, 카바모일포스페이트 합성효소 I (CPS1)는 암모니아와 중탄산염을 결합하여 요소 회로에 들어가는 카바모일포스페이트를 형성합니다. 패혈증과 같은 스트레스 요인은 CPS1 결함을 쉽게 유발하여 가장 심각한 형태의 요소회로대사장애와 고암모니아혈증을 초래할 수 있습니다. N-아세틸글루타메이트는 CPS1의 알로스테릭 활성제입니다. N-아세틸글루타메이트는 아세틸-CoA와 글루타메이트로부터 N-아세틸글루타메이트 합성효소(NAG)에 의해 촉매되는 반응에서 형성됩니다. NAG 결함은 매우 드물지만 CPS1 요소회로대사장애를 모방하여 고암모니아혈증을 초래합니다. 두 번째 단계에서, 간 효소인 오르니틴 트랜스카바밀라제(OTC)는 카바모일포스페이트와 오르니틴을 반응시켜 시트룰린을 형성합니다. OTC 유전자(SLC25A15)는 X 염색체에 위치하며, OTC 결함은 X 연관 방식으로 유전됩니다. OTC 결함은 요소회로대사장애의 가장 흔한 원인입니다. 남성의 OTC 결핍은 심각한 형태의 요소회로대사장애를 초래합니다. 여성의 경우, X 염색체 비활성화의 무작위성에 따라 무증상에서 심각한 형태까지 다양합니다. OTC에 필요한 오르니틴은 미토콘드리아 기질로 운반되어야 하며, 이 작업은 미토콘드리아 오르니틴 트랜스로카제(ORNT1) 단백질에 의해 수행됩니다. ORNT1 결함은 매우 드물지만 고암모니아혈증을 초래할 수 있으며, 이는 종종 나중에 나타납니다. 세 번째 단계와 나머지 모든 효소 단계는 세포질에서 일어납니다. 세 번째 단계에서, 아르기니노숙시네이트 합성효소 1(ASS1)은 시트룰린과 아스파르트산으로부터 아르기니노숙시네이트를 형성합니다. ASS1 결함은 시트룰린혈증과 고암모니아혈증을 초래합니다. 두 번째 미토콘드리아 운반체인 시트린은 아스파르트산을 미토콘드리아에서 세포질로 운반하여 요소 회로에 필요합니다. 시트린은 또한 글루타메이트를 세포질에서 미토콘드리아로 운반합니다. SLC25A13 유전자는 시트린을 암호화하며, 이 유전자의 결함은 시트룰린혈증과 고암모니아혈증을 초래할 수 있습니다. 요소 회로의 네 번째 단계는 아르기니노숙시네이트를 분해하여 푸마르산과 아르기닌을 형성하는 반응으로, 이는 아르기니노숙시네이트 분해효소(ASL)에 의해 촉매됩니다. ASL 결함은 신생아에서 심각한 요소회로대사장애를 초래할 수 있으며, 성인 발병 형태도 있습니다. 성인 발병 형태에서는 고암모니아혈증이 간헐적으로 발생하는 반면, 신생아 형태에서는 치료하지 않으면 지속적인 고암모니아혈증을 초래합니다. 혈장 시트룰린과 아르기니노숙시네이트의 높은 수치는 ASL 결핍의 특징입니다. 요소 회로의 마지막 단계에서, 네 번째 단계에서 생성된 아르기닌은 아르기나제 효소에 의해 요소와 오르니틴으로 분해됩니다. 이 효소는 ARG1 유전자에 의해 암호화됩니다. 아르기나제 결함은 아르기닌혈증과 고암모니아혈증을 초래할 수 있습니다. 아르기나제 결핍의 징후와 증상은 보통 3세까지 나타나며, 급격한 고암모니아혈증의 발병은 없습니다.
요소회로대사장애의 발생 빈도
전체적으로, 요소회로대사장애의 발생률은 최근 35,000명 중 1명으로 결정되었습니다. 대부분의 주 검사실은 현재 요소회로대사장애를 일으키는 모든 상태 중 두 가지를 감지합니다. 모든 요소회로대사장애의 약 2/3는 OTC 돌연변이로 인한 것이며, 1/5는 ASS1, 1/10는 ASL로 인한 것입니다. .
요소회로대사장애의 발생과 진행 과정
요소회로대사장애의 병태생리에 대한 이해가 상당히 진전되어 더 나은 의학적 개입을 촉진할 수 있습니다. 고암모니아혈증은 요소회로대사장애의 주요 병인 요소이며, 중추 신경계(CNS) 독성에서 중요한 역할을 합니다. 복잡하지만 몇 가지 중요한 개념이 나타나고 있습니다. 암모니아의 CNS에 대한 독성 효과는 성인 뇌보다 발달 중인 뇌에서 더 심각합니다. 고암모니아혈증의 독성 효과가 가역적인지 여부는 노출 시간, 고암모니아혈증의 용량 및 신경 발달 단계에 따라 다릅니다. 신생아 뇌에서 고암모니아혈증은 별세포의 부종을 초래합니다. 이후의 부종 빈도와 정도는 발작, 혼수, 인지/운동 결함과 같은 CNS 신경 장애의 심각성을 결정하는 주요 요소입니다. OTC 결핍(OTCD)은 X 연관 방식으로 유전되지만, 다른 모든 요소회로대사장애는 상염색체 열성 패턴을 따릅니다. 또한, 무증상 여성 보인자도 간헐적인 고암모니아혈증으로 인해 인지 결함을 개발할 수 있다는 증거가 있습니다.
병력 및 신체검사
병력 및 신체 검사 요소회로대사장애를 가진 신생아는 출생 시와 그 직후에 정상으로 보이며, 이후에 무기력, 식욕 부진, 구토, 과민성 등 비특이적 징후와 증상을 나타낼 수 있습니다. 일반적으로 IEM은 이러한 징후를 보이는 모든 영아의 감별 진단에 고려되어야 합니다. 아르기나제 결핍을 제외하고, 대부분의 심각한 요소회로대사장애를 가진 영아는 급성 고암모니아혈증으로 인해 빠르게 뇌부종과 이후의 신경학적 문제를 개발합니다. 치료하지 않으면 심각한 요소회로대사장애로 인한 고암모니아혈증은 혼수와 사망으로 진행될 수 있습니다. 경미한 요소회로대사장애의 경우, 질병이나 수술과 같은 다양한 스트레스 요인으로 인해 고암모니아혈증이 발생할 수 있습니다. .
요소회로대사장애의 진단
요소회로대사장애의 주요 바이오마커는 높은 음이온 간격이 없고 정상 혈장 포도당 수치가 있는 상태에서 고암모니아혈증(신생아의 경우 > 150 마이크로몰, 영아의 경우 > 100 마이크로몰)입니다. 혈장 암모니아 외에도, 혈장 아미노산과 대사성 산증이 있는 경우 혈장 젖산을 얻는 것이 유용합니다. 요소회로대사장애의 실험실 특징은 다음과 같습니다: (a) 혈장 글루타민과 알라닌의 높은 수치; (b) 혈장 아르기닌의 감소(아르기나제 결핍 제외); (c) 혈장 시트룰린 수치의 높거나 낮음.
요소회로대사장애의 치료 및 관리
요소회로대사장애 또는 모든 IEM의 치료는 적절한 유전학/대사 전문가와 상담하여 이루어져야 합니다. 고암모니아혈증이 있는 신생아의 경우, 즉각적인 치료 목표는 암모니아를 신속하게 낮추고 식이 단백질 섭취를 줄이는 것입니다. 혈액 투석은 혈장 암모니아를 줄이는 데 매우 효과적이며, 고암모니아혈증이 관찰되면 즉시 시작해야 합니다. 암모니아 제거 약물인 Ammonul IV도 유용합니다. Ammonul IV는 혈장에서 글리신과 글루타메이트를 제거하여 암모니아 형성에 대한 기여를 줄입니다. N-카바밀글루타메이트(Carbaglu)는 N-아세틸글루타메이트의 유사체이며, 소규모 임상 시험에서 NAGS 결핍과 늦게 발병한 CPS1 결핍에서 요소 생성 개선을 발견했습니다. 더 광범위한 임상 시험이 진행 중입니다.
요소회로대사장애의 감별 진단
식욕 부진 시야 흐림 뇌부종 혼수 과호흡 또는 저호흡 저체온증 무기력 발작 말이 어눌해짐
치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드
의료 팀 결과 향상 요소회로대사장애의 진단과 관리는 복잡하며, 유전학자, 병리학자, 소아과 의사, 신장 전문의, 내과 의사, 생화학자 및 투석 간호사/간호사 실무자가 포함된 전문 팀과 함께 하는 것이 가장 좋습니다. 요소회로대사장애 또는 모든 IEM의 치료는 적절한 유전학/대사 전문가와 상담하여 이루어져야 합니다. 고암모니아혈증이 있는 신생아의 경우, 즉각적인 치료 목표는 암모니아를 신속하게 낮추고 식이 단백질 섭취를 줄이는 것입니다. 혈액 투석은 혈장 암모니아를 줄이는 데 매우 효과적이며, 고암모니아혈증이 관찰되면 즉시 시작해야 합니다. 암모니아 제거 약물인 IV 질소 결합제도 유용합니다. 이 약물들은 혈장에서 글리신과 글루타메이트를 제거하여 암모니아 형성에 대한 기여를 줄입니다. 대부분의 이러한 영아의 예후는 불확실합니다.