리이병의 원인, 빈도, 유전

리이병이란?

리이병(Subacute necrotizing encephalopathy)은 보통 생후 첫 해에 나타나는 심각한 신경학적 장애입니다. 이 질환은 정신 및 운동 능력의 점진적인 상실(정신운동 퇴행)로 특징지어지며, 보통 2~3년 내에 호흡 부전으로 인해 사망에 이르게 됩니다. 소수의 사람들은 성인이 되어서야 증상이 나타나거나 증상이 더 천천히 악화됩니다.

유아기에 나타나는 리이병의 첫 징후는 보통 구토, 설사, 삼키기 어려움(연하곤란)으로, 이는 식사를 방해합니다. 이러한 문제는 종종 예상되는 속도로 성장하고 체중을 증가시키지 못하게 합니다(성장 실패). 리이병에서는 심각한 근육 및 운동 문제가 흔합니다. 영향을 받은 사람들은 약한 근육 긴장도(저긴장증), 불수의적 근육 수축(근긴장이상증), 운동 및 균형 문제(운동실조증)를 겪을 수 있습니다. 사지의 감각 상실 및 약화(말초 신경병증)는 리이병 환자에게 흔하며, 이는 운동을 어렵게 만들 수 있습니다.

리이병 환자에게는 여러 다른 특징도 나타날 수 있습니다. 많은 환자들이 눈을 움직이는 근육의 약화 또는 마비(안근마비), 빠르고 불수의적인 눈 움직임(안진), 눈에서 뇌로 정보를 전달하는 신경의 퇴화(시신경 위축)를 겪습니다. 심각한 호흡 문제도 흔하며, 이러한 문제는 급성 호흡 부전을 일으킬 때까지 악화될 수 있습니다. 일부 환자들은 심근 비대증을 겪으며, 이는 심장이 혈액을 펌프질하기 위해 더 열심히 일해야 하는 상태입니다. 또한, 락테이트라는 물질이 체내에 축적될 수 있으며, 과도한 양이 혈액, 소변 또는 뇌와 척수를 보호하는 액체(뇌척수액)에서 발견될 수 있습니다.

리이병의 징후와 증상은 이 질환을 가진 사람들의 뇌에 발생하는 손상된 조직(병변) 부분에 의해 부분적으로 발생합니다. 자기공명영상(MRI)이라는 의료 절차는 뇌의 특정 영역에서 특징적인 병변을 보여줍니다. 이러한 영역에는 운동을 조절하는 기저핵, 균형을 조절하고 운동을 조정하는 소뇌, 뇌를 척수와 연결하고 삼키기 및 호흡과 같은 기능을 조절하는 뇌간이 포함됩니다. 뇌 병변은 종종 신경 주위의 미엘린 코팅의 손실(탈수초화)을 동반하며, 이는 신경이 운동에 사용되는 근육을 활성화하거나 신체의 나머지 부분에서 뇌로 감각 정보를 전달하는 능력을 감소시킵니다.

리이병의 원인

리이병은 110개 이상의 다른 유전자 중 하나의 변이(돌연변이)로 인해 발생할 수 있습니다. 인간의 대부분의 유전자는 세포의 핵에 있는 DNA(핵 DNA)에 존재합니다. 그러나 일부 유전자는 세포 내의 특수 구조인 미토콘드리아에 있는 DNA에 존재합니다. 이 유형의 DNA는 미토콘드리아 DNA(mtDNA)로 알려져 있습니다. 대부분의 리이병 환자는 핵 DNA에 변이가 있지만, 약 20%는 mtDNA에 변이가 있습니다.

리이병과 관련된 대부분의 유전자는 미토콘드리아에서 에너지 생산 과정에 관여합니다. 미토콘드리아는 산소를 사용하여 음식에서 에너지를 세포가 사용할 수 있는 형태로 변환하는 산화적 인산화 과정을 통해 에너지를 생산합니다. 이 과정에는 각각 여러 단백질로 구성된 다섯 개의 단백질 복합체가 관여합니다. 이 복합체들은 복합체 I, 복합체 II, 복합체 III, 복합체 IV, 복합체 V로 명명됩니다. 산화적 인산화 동안, 단백질 복합체들은 음전하를 띤 입자인 전자의 단계별 이동을 통해 세포의 주요 에너지원인 아데노신 삼인산(ATP)의 생성을 촉진합니다. 리이병과 관련된 많은 유전자 변이는 이러한 복합체의 단백질에 영향을 미치거나 그 조립을 방해합니다. 이러한 변이는 하나 이상의 복합체의 활동을 감소시키거나 제거하여 리이병을 유발할 수 있습니다.

복합체 I(NADH:유비퀴논 산화환원효소)의 방해는 리이병의 가장 흔한 원인으로, 이 질환의 거의 3분의 1을 차지합니다. 핵 DNA 또는 미토콘드리아 DNA에 있는 복합체 I의 형성에 관여하는 최소 25개의 유전자가 리이병과 관련이 있습니다.

복합체 IV(시토크롬 c 산화효소 또는 COX)의 방해도 리이병의 흔한 원인으로, 약 15%의 사례를 차지합니다. 리이병에서 가장 자주 변형되는 유전자 중 하나는 SURF1입니다. 이 유전자는 핵 DNA에 있으며, COX 단백질 복합체(복합체 IV)를 조립하는 데 도움을 주는 단백질을 만드는 지침을 제공합니다. 이 복합체는 산화적 인산화의 마지막 단계에서 전자 이동에 관여하며, ATP를 생성하는 다음 단계에서 사용될 에너지를 제공합니다. SURF1 유전자의 변이는 일반적으로 비정상적으로 짧은 SURF1 단백질을 생성하여 세포에서 분해되며, 기능성 SURF1 단백질의 부재를 초래합니다. 이 단백질의 손실은 정상적인 COX 복합체의 형성을 감소시켜 미토콘드리아 에너지 생산을 저해합니다.

리이병에서 가장 흔한 mtDNA 변이는 복합체 V(ATP 합성 단백질 복합체)의 일부를 만드는 지침을 제공하는 MT-ATP6 유전자에 영향을 미칩니다. 다른 단백질 복합체가 제공하는 에너지를 사용하여 ATP 합성 복합체는 ATP를 생성합니다. 리이병 환자의 약 10%에서 발견되는 MT-ATP6 유전자 변이는 ATP 생성을 차단합니다. 리이병과 관련된 다른 mtDNA 변이는 다른 산화적 인산화 단백질 복합체의 활동을 감소시키거나 미토콘드리아 단백질의 형성을 감소시켜 모두 미토콘드리아 에너지 생산을 저해합니다.

리이병과 관련된 다른 유전자 변이는 하나 이상의 산화적 인산화 단백질 복합체의 활동을 감소시키거나 에너지 생산과 관련된 추가 단계를 방해합니다. 예를 들어, 리이병은 피루브산 탈수소효소 복합체 또는 코엔자임 Q10을 형성하는 유전자의 변이에 의해 발생할 수 있으며, 둘 다 미토콘드리아 에너지 생산에 관여합니다. mtDNA의 복제 또는 미토콘드리아 단백질의 생산을 지시하는 유전자의 변이도 미토콘드리아 에너지 생산을 방해할 수 있습니다.

정확한 메커니즘은 불분명하지만, 연구자들은 산화적 인산화의 저해가 세포 내 에너지 감소로 인해 세포 사멸을 초래할 수 있다고 믿고 있습니다. 뇌, 근육, 심장과 같은 많은 에너지를 필요로 하는 특정 조직은 세포 에너지 감소에 특히 민감한 것으로 보입니다. 뇌의 세포 사멸은 리이병에서 관찰되는 특징적인 병변을 유발하여 질환의 징후와 증상에 기여할 가능성이 큽니다. 다른 민감한 조직의 세포 사멸도 리이병의 특징에 기여할 수 있습니다.

• BCS1L
• BTD
• DLAT
• DLD
• EARS2
• ETHE1
• FBXL4
• GFM1
• MT-ATP6
• MT-ND1
• MT-ND4
• MT-ND5
• MT-ND6
• MT-TK
• MT-TL1
• MT-TV
• PDHA1
• PDHB
• PDHX
• POLG
• SDHA
• SERAC1
• SLC19A3
• SLC25A19
• SUCLA2
• SUCLG1
• SURF1
• 미토콘드리아 DNA

NCBI Gene의 추가 정보:

• AIFM1
• COX10
• COX15
• ECHS1
• FARS2
• FOXRED1
• GFM2
• GTPBP3
• HIBCH
• IARS2
• LIAS
• LIPT1
• LRPPRC
• MT-CO3
• MT-ND2
• MT-ND3
• MT-TI
• MT-TW
• MTFMT
• MTRFR
• NARS2
• NDUFA1
• NDUFA10
• NDUFA11
• NDUFA12
• NDUFA2
• NDUFA4
• NDUFA9
• NDUFAF2
• NDUFAF5
• NDUFAF6
• NDUFS1
• NDUFS2
• NDUFS3
• NDUFS4
• NDUFS7
• NDUFS8
• NDUFV1
• NDUFV2
• PDSS2
• PET100
• PNPT1
• SCO2
• SDHAF1
• TACO1
• TPK1
• TRMU
• TSFM
• TTC19
• UQCRQ

리이병의 발생 빈도

리이병은 신생아 40,000명 중 최소 1명에게 영향을 미칩니다. 이 질환은 특정 인구에서 더 흔합니다. 예를 들어, 캐나다 퀘벡의 사구네이 라크 생장 지역에서는 신생아 약 2,000명 중 1명에게, 페로 제도에서는 약 1,700명 중 1명에게 발생합니다.

리이병의 유전

리이병은 다양한 유전 패턴을 가질 수 있습니다. 가장 일반적으로는 상염색체 열성 패턴으로 유전되며, 이는 각 세포의 두 유전자 사본 모두에 변이가 있어야 질환이 발생한다는 것을 의미합니다. 이 유전 패턴은 핵 DNA에 포함된 대부분의 리이병 관련 유전자, 포함 SURF1에 적용됩니다. 상염색체 열성 질환을 가진 개인의 부모는 각각 하나의 변형된 유전자 사본을 가지고 있지만, 일반적으로 질환의 징후와 증상을 보이지 않습니다.

리이병 환자의 약 20%에서는 이 질환이 미토콘드리아 패턴으로 유전됩니다. 이 유전 패턴은 mtDNA에 포함된 유전자, 포함 MT-ATP6에 적용됩니다. 난자 세포는 정자 세포와 달리 발달 중인 배아에 미토콘드리아를 제공하므로, 자녀는 mtDNA 변이로 인한 질환을 어머니로부터만 물려받을 수 있습니다. 아버지는 mtDNA 변이와 관련된 특성을 자녀에게 전달하지 않지만, 어머니로부터 유전된 경우 이러한 질환은 가족의 모든 세대에서 나타날 수 있으며 남성과 여성 모두에게 영향을 미칠 수 있습니다. 각 세포에는 여러 사본의 mtDNA가 있습니다. 변이는 일반적으로 일부 mtDNA 사본에서만 발견됩니다(이형성). 이형성의 수준은 질환의 심각도에 영향을 미칠 수 있습니다. 일부 경우에는 변이가 모든 mtDNA 사본에서 발견됩니다(동형성).

핵 DNA에 변이가 있는 소수의 영향을 받은 개인에서는 리이병이 X 연관 열성 패턴으로 유전됩니다. 이 질환과 관련된 유전자는 두 성 염색체 중 하나인 X 염색체에 위치합니다. X 염색체가 하나인 개인(일반적으로 남성)에서는 각 세포의 하나의 변형된 유전자 사본이 질환을 일으키기에 충분합니다. X 염색체가 두 개인 사람들(일반적으로 여성)에서는 두 유전자 사본 모두에 변이가 있어야 질환이 발생합니다. 두 유전자 사본 모두에 변이가 있을 가능성은 낮기 때문에, X 연관 열성 질환은 X 염색체가 하나인 사람들에게 훨씬 더 자주 영향을 미칩니다. X 연관 유전의 특징은 아버지가 X 연관 특성을 아들에게 전달할 수 없다는 것입니다.

때때로, 리이병은 자발적으로 발생하는 유전자 변이에 의해 발생하며, 이 질환의 가족력이 없습니다.