레트 증후군이란?
레트 증후군(Rett’s syndrome)은 이전에 획득한 기술의 퇴행이 일반적인 발달 기간 후에 나타나는 신경발달 장애입니다. 레트 증후군은 두 성장의 둔화, 보행 이상, 반복적인 고정된 움직임(손 비틀기)으로 대체되는 목적 있는 손 움직임의 상실, 언어 상실 및 호흡 이상을 포함하되 이에 국한되지 않는 다양한 증상으로 나타날 수 있습니다. 레트 증후군은 복잡한 표현형과 관련이 있으며 전형적, 비전형적 및 변이형으로 분류됩니다. 보고된 레트 증후군 사례의 약 90%는 메틸-CpG-결합 단백질 2(MECP2) 유전자의 돌연변이를 상속받습니다. 일부 비전형적 레트 증후군 사례는 사이클린 의존성 키나제 유사 5(CDKL5) 유전자의 돌연변이로 인해 발생할 수 있습니다. MECP2 돌연변이는 뉴런과 축삭돌기 연결의 발달에 영향을 미치는 것으로 알려져 있습니다. Jellinger와 Seitelberger(1986)는 레트 증후군의 병리를 처음으로 식별하고 설명한 신경병리학자들입니다. 그들은 레트 증후군 환자의 뇌가 더 가볍고, 흑질 치밀부의 뉴런이 연령대가 일치하는 대조군에 비해 멜라닌이 적다는 것을 발견했습니다. 비록 레트 증후군이 여성에게만 나타나는 것으로 생각되었지만, 현재는 남성에서도 레트 증후군 표현형과 MECP2 돌연변이가 정의되고 있습니다.
레트 증후군의 원인
레트 증후군은 반수체 남성에게 치명적인 결과를 초래하는 X 연관 우성 상태입니다. MECP2 돌연변이는 대부분의 전형적인 레트 증후군 사례에서 발견되며, 최근 연구에서는 레트 증후군의 병인에 관여하는 두 개의 추가 유전자, 사이클린 의존성 키나제 유사 5(CDKL5)와 포크헤드 박스 G1(FOXG1)을 발견했습니다. 돌연변이 유형의 스펙트럼에는 미스센스, 넌센스, 프레임시프트 돌연변이가 포함됩니다. NLS 영역의 MECP2 돌연변이나 초기 절단 돌연변이는 미스센스 돌연변이에 비해 더 심각한 표현형을 초래하며, C-말단 결실은 더 경미한 표현형과 관련이 있습니다. R133C 돌연변이는 일반적으로 언어가 보존된 경미한 변이형 레트 증후군과 관련이 있습니다. MECP2 단백질은 메틸화 CpG 이합체에 특이적으로 결합하는 메틸 결합 도메인과 유전자 전사를 억제하는 억제 단백질을 모집하는 전사 억제 도메인이라는 두 가지 주요 기능을 담당합니다. X 연관 유전자 CDKL5의 돌연변이는 발작 변이형 레트 증후군 환자에서 보고되었습니다. 질병의 심각성과 관련된 돌연변이의 스펙트럼이 넓으며, 약 30가지 이상의 돌연변이가 레트 증후군을 유발할 수 있다는 점을 주목하는 것이 중요합니다.
레트 증후군의 발생 빈도
레트 증후군은 여성에서 가장 빈번한 정신 장애 원인 중 하나로, 발생률은 10,000명에서 15,000명 중 1명입니다. 텍사스의 인구 기반 등록부는 2세에서 18세 사이의 여성에서 전형적인 레트 증후군의 유병률을 22,800명 중 1명(10,000명 중 0.44명)으로 보고했습니다. 레트 증후군은 원래 여성에게만 발생하는 것으로 생각되었고, 레트 증후군을 가진 남성은 생존할 수 없는 것으로 간주되었습니다. 남성에서 레트 증후군의 발생률과 유병률에 대한 추가 조사가 필요합니다. 2015년 텍사스에서 수행된 체계적인 검토는 남성에서 레트 증후군의 총 57건을 보고했으며, 인구 연구는 남성에서 레트 증후군의 발생률이 특정 인종에서 더 우세하지 않다는 것을 보여주었습니다.
레트 증후군의 발생과 진행 과정
약 95%의 레트 증후군은 메틸 CpG-결합 단백질 유전자 영역의 MECP2 돌연변이에 기인합니다. 최근 연구에 따르면 MECP2는 억제 및 활성화 전사 활동을 모두 가지고 있는 것으로 보입니다. MECP2 돌연변이가 레트 증후군을 유발하는 정확한 메커니즘은 아직 알려지지 않았습니다. 가능한 이론 중 하나는 MECP2 결핍이 대뇌 피질에서 시냅스 성숙을 방해한다는 것입니다. 또 다른 가설은 MECP2의 부족이 뇌 콜레스테롤 대사를 방해하여 비정상적인 신경 발달을 초래한다는 것입니다. 또한 대뇌 피질에서 수상돌기 가지치기의 실패가 비정상적인 신경 신호를 초래하여 자율 신경계, 운동 및 피질 영역의 성숙 부족을 초래한다는 연구도 있습니다. 최근 증거에 따르면 MECP2는 또한 교세포에서 발현되며, DNA 메틸화의 변화로 인한 교세포 기능 장애도 레트 증후군의 발병에 관여할 수 있습니다.
레트 증후군의 진단
MECP2 돌연변이만으로는 레트 증후군 진단에 충분하지 않습니다. 레트 증후군은 여전히 임상적 진단으로 간주되며 전형적 및 비전형적 표현형으로 나뉩니다. 전형적 표현형의 진단 기준은 위에서 언급한 주요 기준과 배제 기준을 충족해야 하는 퇴행의 존재를 요구합니다(표 1 참조). 전형적 레트 증후군에서는 목적 있는 손 사용과 구어 언어의 퇴행이 발생하여 손 비틀기 동작과 비정상적인 보행을 초래합니다. 퇴행 후 안정화 단계가 종종 따르며 때로는 개선이 있을 수도 있습니다. 전형적 레트 증후군을 가진 모든 개인이 출생 후 두 성장 둔화를 경험하는 것은 아닙니다. 비전형적 레트 증후군의 진단 기준은 퇴행의 존재와 더불어 4가지 주요 기준 중 2가지와 11가지 지원 기준 중 5가지를 충족해야 합니다(표 2 참조). 전형적 레트 증후군과 비전형적 레트 증후군에 대한 위의 기준은 남성과 여성 모두에게 적용됩니다.
레트 증후군의 치료 및 관리
치료 / 관리 현재 레트 증후군에 대한 치료법은 없으며, 의학적 관리는 다학제적 접근을 통해 환자에게 증상 완화를 제공하는 데 중점을 둡니다. 레트 증후군 환자에서 다루어야 할 의학적 문제로는 발작 장애, 행동 변화, 수면 장애, 호흡 불규칙성, 심장 기능 장애(연장된 QT 간격), 위장 기능 장애 및 골절이 포함됩니다. 약 60%의 레트 증후군 환자가 발작 장애를 겪습니다. 발작을 완화하기 위한 치료 옵션으로는 발프로에이트, 라모트리진, 레베티라세탐, 카르바마제핀 및 AED가 있습니다. 행동 변화, 특히 불안은 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs)로 가장 잘 해결할 수 있습니다. 레트 증후군 환자는 종종 수면을 시작하는 데 어려움을 겪고 밤에 자주 깨어나며, 이는 적절한 수면 위생과 트라조돈으로 관리할 수 있습니다. 호흡 불규칙성에는 무호흡, 과호흡 및 숨 참기가 포함될 수 있습니다. 이러한 불규칙성을 성공적으로 관리하는 것은 어려울 수 있습니다. 그러나 예를 들어, 아편유사제와 같은 호흡 패턴을 변경하는 약물을 피해야 합니다. 심장 불규칙성에는 연장된 QT 간격이 포함됩니다. 이는 일반 인구에 비해 레트 증후군 환자에서 관리하기 더 어려울 수 있습니다. MECP2 돌연변이를 가진 쥐에 대한 연구에 따르면 베타 차단제가 충분하지 않을 수 있습니다. 예를 들어, 마크로라이드와 같은 QT 간격을 더 연장시키는 약물을 피해야 합니다. 레트 증후군 환자는 일반 인구에 비해 골절이 4배 더 흔하며, 비타민 D 수치를 면밀히 모니터링하고 필요한 경우 보충해야 합니다. 위식도 역류 질환(GERD) 및 변비와 같은 소화 문제는 레트 증후군 환자에서 흔하며, 칼슘 카보네이트, 히스타민 H2 수용체 차단제(시메티딘 피하기) 및 섬유질 섭취 증가로 관리할 수 있습니다. 다른 치료 옵션으로는 물리 치료, 언어 치료, 작업 치료 및 가족을 위한 심리사회적 지원이 포함됩니다. 이러한 상태의 관리는 레트 증후군 환자의 삶의 질을 크게 향상시킬 수 있으며 간과해서는 안 됩니다.
레트 증후군의 감별 진단
레트 증후군은 종종 오진될 수 있습니다. 중요한 감별 진단으로는 뇌성마비, 자폐증, 앤젤만 증후군, 비특이적 발달 지연 등이 있습니다.
레트 증후군의 예후
레트 증후군을 가진 개인의 기대 수명은 상속된 MECP2 돌연변이 유형에 따라 다를 수 있습니다. 일반적으로 레트 증후군 환자들은 중년까지 생존하며, 최근 연구에 따르면 더 오래 생존할 수 있다고 합니다.
치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드
레트 증후군의 진단과 관리는 매우 어렵습니다. 이 질환은 다학제 팀에 의해 최적으로 관리됩니다. 현재 레트 증후군에 대한 치료법은 없으며, 의료 관리는 다학제 접근을 통해 환자에게 증상 완화를 제공하는 데 중점을 둡니다. 레트 증후군 환자에서 다루어야 할 의료 문제로는 발작 장애, 행동 변화, 수면 장애, 호흡 불규칙, 심장 기능 장애(연장된 QT 간격), 위장 기능 장애 및 골절 등이 있습니다. 약 60%의 레트 증후군 환자들이 발작 장애를 겪습니다. 레트 증후군 환자의 전망은 불확실합니다. 대부분은 수명이 단축되고 삶의 질이 낮습니다. (레벨 V)