만성 림프구성 백혈병의 원인, 진단, 치료 및 관리

만성 림프구성 백혈병이란?

만성 림프구성 백혈병(Chronic Lymphocytic Leukemia) 또는 소림프구성 림프종(Small Lymphocytic Lymphoma)은 성숙했지만 기능적으로 비정상적인 B 림프구의 증가된 생산으로 특징지어지는 서서히 진행되는 악성 종양입니다. 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종은 형태학적으로는 성숙했지만 면역학적으로 기능장애가 있는 B세포 림프구의 증식과 축적으로 특징지어지는 단클론성 림프증식성 질환으로 정의되며, 이러한 세포들은 말초 혈액 도말에서 '도말 세포'로 관찰됩니다. 주요 질병 부위는 말초 혈액, 비장, 림프절 및 골수입니다. 만성 림프구성 백혈병과 소림프구성 림프종은 병리학적 및 면역표현형적 관점에서 동일합니다. 만성 림프구성 백혈병과 소림프구성 림프종 모두 B세포 림프구에서 발생하지만 비정상 세포가 발견되는 위치에 따라 다른 임상 양상을 보입니다. 일반적으로 초기 백혈병 단계는 세포가 혈액에 존재하는 만성 림프구성 백혈병을 나타내며, 이는 결국 세포가 림프절에서 발견되는 소림프구성 림프종을 나타내는 림프종 단계로 진행됩니다. 소림프구성 림프종이라는 용어는 일반적으로 림프절에 국한된 림프증식성 과정을 나타내는 데 사용됩니다.

만성 림프구성 백혈병의 원인

만성 림프구성 백혈병의 정확한 원인은 알려져 있지 않습니다. 환경적 요인보다는 유전적 요인이 만성 림프구성 백혈병의 가장 가능성 있는 원인입니다. 그러나 만성 림프구성 백혈병의 몇 가지 알려진 위험 요인으로는 특정 화학물질 노출, 방사선 노출, 담배 사용자와 같은 직업적 원인이 있습니다. 고무 제조 산업 주변에서 일하는 농부들과 벤젠 및 중금속 용매에 노출된 근로자들의 보고서에서 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종의 위험 증가가 나타났습니다. 그러나 이러한 연관성은 아직 증명되지 않았습니다. 원자폭탄 생존자들에서는 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 발병률 증가가 확인되지 않았지만, 다른 유형의 백혈병 위험이 증가했습니다. 전리 및 비전리 방사선에 노출된 우라늄 광부 인구에서는 만성 림프구성 백혈병 발병률이 증가한 것으로 나타났습니다. 담배 사용자와 담배 흡연자는 비담배 사용자에 비해 만성 림프구성 백혈병 위험이 상당히 높습니다. 재향 군인회는 만성 림프구성 백혈병을 군 복무 중 에이전트 오렌지 또는 기타 제초제 노출과의 관계가 있는 질병으로 인정합니다.

만성 림프구성 백혈병의 발생 빈도

만성 림프구성 백혈병은 미국에서 총 백혈병의 25~30%를 차지합니다. 미국 암 협회에 따르면, 2020년에 약 21,040건의 새로운 만성 림프구성 백혈병 사례와 약 4,060건의 사망이 있을 것으로 예상됩니다. 전 세계적으로 매년 191,000건의 사례와 61,000건의 사망이 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종에 기인합니다. 만성 림프구성 백혈병은 30세 정도의 젊은 성인도 영향을 미칠 수 있습니다. 그러나 평균 연령 70세의 성인에서 주로 발견됩니다. 만성 림프구성 백혈병은 어린이에게는 매우 드뭅니다. 발병률은 연령이 증가함에 따라 급격히 증가하는 것으로 알려져 있습니다. 만성 림프구성 백혈병은 여성 인구보다 남성 인구에서 약간 더 높은 발병률을 보입니다(1.3:1에서 1.7:1). 그러나 연구에 따르면 여성이 남성보다 더 공격적인 형태의 질병을 가질 수 있는 것으로 나타났습니다.

만성 림프구성 백혈병의 발병률은 지리적 위치와 인종에 따라 다릅니다. 만성 림프구성 백혈병은 서구 인구의 성인에서 가장 흔하게 발견됩니다. 아시아 태평양 섬 주민이나 아프리카계 미국인 인구에 비해 백인 인구에서 높습니다. 서구 국가의 만성 림프구성 백혈병 발병률은 미국의 발병률과 유사하지만 아시아 국가(중국 및 일본)에서는 거의 볼 수 없습니다. 만성 림프구성 백혈병은 동유럽 계통의 유대인들 사이에서 흔합니다. 비히스패닉계 백인에서 가장 흔하게, 아시아인에서 가장 적게 발견됩니다. 아프리카계 미국인의 발병률은 백인과 아시아 민족 그룹 사이에 있습니다.

만성 림프구성 백혈병은 유전적 기반을 가지고 있으며 가족 내에서 발생하는 것으로 알려져 있습니다(가족성 만성 림프구성 백혈병). 2세대 자손의 진단 연령은 부모에 비해 거의 20년 정도 젊습니다. 만성 림프구성 백혈병 환자의 일차 친족(형제자매, 자녀 또는 부모)은 만성 림프구성 백혈병에 대한 위험이 두 배입니다. 또한 만성 림프구성 백혈병 환자의 일차 가족 구성원 중 17%는 만성 림프구성 백혈병의 전구체인 단클론 B세포 림프구증가증을 가지고 있었습니다. 궁극적으로 단클론 B세포 림프구증가증이 있는 환자 중 소수만이 만성 림프구성 백혈병으로 발전할 것입니다.

만성 림프구성 백혈병의 발생과 진행 과정

만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종의 병인은 악성 B 림프구의 클론성 복제로 이어지는 2단계 과정입니다. 첫 번째 단계는 항원 자극, 유전적 돌연변이, 세포유전학적 이상과 같은 여러 요인으로 인한 단클론 B세포 림프구증가증 세포의 발달입니다. 두 번째 단계는 추가적인 유전적 이상이나 골수 미세환경의 변화로 인한 B세포 클론에 대한 추가 손상에 의해 단클론 B세포 림프구증가증이 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종으로 진행하는 것입니다. B세포 항원 수용체 발현은 항원 독립적 세포 자율 신호를 유도하며, 이는 만성 림프구성 백혈병 병인의 중요한 단계입니다.

만성 림프구성 백혈병에서 CD5+ B 세포는 돌연변이에 의해 지속적으로 활성화되어 단클론 B세포 림프구증가증을 유발합니다. 더 성숙한 B 세포에서 유전적 이상의 축적은 림프절 내에서 종양성 B세포의 클론성 분열을 유발합니다. 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종에서 가장 흔한 비정상적인 신체 검사 소견은 환자의 50~90%에서 볼 수 있는 림프절병증입니다. 경부, 쇄골상부, 액와 림프절이 가장 흔히 영향을 받는 부위입니다. 이러한 증가된 B세포 림프구는 결국 말초 혈액으로 유출되어 전체 혈구 수 검사에서 림프구 증가증이 감지됩니다.

이러한 종양성 B 세포는 세포자멸을 피하고 림프절 내에서 시간이 지남에 따라 계속 분열합니다. 그런 다음 비장과 골수를 침윤하여 비장비대와 과세포성 골수(골수 생검 시)를 유발합니다. 비장비대는 적혈구와 혈소판의 증가된 격리로 이어져 적혈구와 혈소판을 감소시켜 빈혈과 혈소판감소증을 유발합니다. 환자들은 자가면역 용혈성 빈혈(양성 쿰스 검사)과 자가면역 혈소판감소증에 더 취약합니다. 이러한 B 세포는 결국 신체 전체에 퍼져 발열, 야간 발한, 의도하지 않은 체중 감소, 피로, 조기 포만감과 같은 전신 증상을 유발합니다. 기능적 B 세포의 부족은 면역 반응을 위한 항체를 생산하는 신체의 능력을 감소시켜 저감마글로불린혈증을 초래하며, 이는 결국 감염 위험 증가로 이어집니다.

만성 림프구성 백혈병 환자에서 가장 흔히 영향을 받는 비림프계 조직은 피부입니다. 백혈병 피부병변은 주로 얼굴을 침범하며 구진, 반점, 판, 궤양, 물집 또는 결절로 나타납니다. 피부 생검은 만성 림프구성 백혈병 진단을 확인하는 데 도움이 될 수 있습니다. 출혈, 혈관염, 감염으로 인해 비특이적인 이차성 피부 병변이 발생할 수 있습니다. 환자에서 곤충 물림에 대한 과장된 반응도 보고되었습니다.

병력 및 신체검사

만성 림프구성 백혈병 환자는 종종 초기 진단 시 무증상이며, 일상적인 전체 혈구 수 검사에서 비정상적인 림프구 증가증이 발견되어 만성 림프구성 백혈병 진단으로 이어집니다. 만성 림프구성 백혈병 환자의 약 5~10%는 감염의 증거가 없는 2주 이상 화씨 100.5도 이상의 발열; 지난 6개월 동안 체중의 10% 이상 의도하지 않은 체중 감소; 감염의 증거가 없는 심한 야간 발한; 극도의 피로; 조기 포만감과 같은 B 증상을 가진 증상을 보입니다.

신체 검사 시, 만성 림프구성 백혈병 환자의 50~90%는 국소/전신 림프절병증을 보입니다. 가장 흔한 부위는 경부, 쇄골상부 및 액와 림프절입니다. 촉진 시, 림프절은 단단하고, 비압통성이며, 둥글고, 자유롭게 움직입니다. 비장비대는 두 번째로 흔히 확대된 림프계 기관으로, 사례의 25~55%에서 볼 수 있습니다. 촉진 시, 비장은 무통성이거나 비압통성이며 부드럽고 단단한 표면을 가지고 있습니다. 간비대는 15~25% 사례에서 볼 수 있습니다. 간은 약간 확대되어 우측 늑골 가장자리 아래 2-6cm에서 촉진됩니다. 촉진 시, 간은 단단하고 비압통성이며 부드러운 표면을 가지고 있습니다.

피부 검사는 피부암이 비교적 빈번한 만성 림프구성 백혈병 합병증이기 때문에 신체 검사의 중요한 부분입니다. 피부는 만성 림프구성 백혈병 환자에서 가장 흔하게 침범되는 비림프계 조직입니다. 백혈병 피부병변은 주로 얼굴을 침범하며 구진, 반점, 판, 궤양, 물집 또는 결절로 나타납니다. 피부 생검은 만성 림프구성 백혈병 진단을 확인하는 데 도움이 될 수 있습니다. 출혈, 혈관염, 감염으로 인해 비특이적인 이차성 피부 병변이 발생할 수 있습니다. 환자에서 곤충 물림에 대한 과장된 반응도 보고되었습니다.

종양성 B 세포의 비장과 골수 침윤은 비장비대와 과세포성 골수를 유발합니다. 비장비대는 적혈구와 혈소판을 감소시켜 빈혈과 혈소판감소증으로 이어지는 적혈구와 혈소판의 증가된 격리를 유발합니다. 빈혈이 있는 환자는 피로와 호흡 곤란 증상을 보이며; 혈소판감소증이 있는 환자는 쉽게 출혈/멍이 생기고, 신체 검사에서 점상 출혈을 볼 수 있습니다. 기능적 B 세포의 부족은 면역 반응을 위한 항체를 생산하는 신체의 능력을 감소시켜 저감마글로불린혈증을 초래하며, 이는 결국 감염 위험 증가로 이어집니다.

만성 림프구성 백혈병의 진단

만성 림프구성 백혈병 진단의 첫 번째 단계는 말초 혈액 도말입니다. 말초 혈액 도말은 5000/mcL 이상의 절대 림프구 수와 만성 림프구성 백혈병을 확인하는 도말 세포를 보여줍니다. 만성 림프구성 백혈병의 진단 기준은 말초 도말에서 >=5000/mcL B 림프구이지만, 많은 환자들이 > 100,000/mcL의 절대 림프구 수를 보입니다. 소림프구성 림프종 환자에서 말초 혈액 도말은 혈구감소증 없이 림프절병증과 함께 5000/mcL 미만의 절대 림프구 수를 보여줍니다. 그러나 소림프구성 림프종 진단을 확인하기 위해서는 림프절 생검이 필요합니다.

말초 혈액 유세포 분석에 의한 말초 순환 림프구의 면역표현형 분석을 수행할 수 있으며, 이는 만성 림프구성 백혈병 환자에서 순환 B 세포의 클론성을 확인하는 데 도움이 될 수 있습니다. 유세포 분석은 말초 혈액과 골수 흡인물 모두에서 수행하여 만성 림프구성 백혈병의 고전적인 면역표현형 표지자를 찾을 수 있습니다. 다시 말하면, 특징적인 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 림프구 표현형 특징에는 면역글로불린 수준이 낮음(대부분 IgM 면역글로불린, 때로는 IgM과 IgD 모두); B세포 관련 항원(CD19, CD20, CD21, CD23 및/또는 CD24)의 발현; 그리고 T세포 관련 항원인 CD5의 발현이 포함됩니다. 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종의 가장 흔한 면역표현형 발현은 CD5, CD19 및 CD23의 공동발현입니다. 그러나 다른 면역표현형 항원의 다양한 발현 수준도 볼 수 있습니다. 혈청 면역글로불린과 자유 경쇄는 기준선에서 면역결핍을 평가하고 치료 중에 면역 재구성을 평가하기 위해 측정되며, 특히 새로운 세대의 B세포 수용체 신호 약물에서 그렇습니다. 경쇄 면역글로불린의 경우, 림프구의 단클론성을 시사하는 한 가지 유형의 경쇄만 나타납니다. 드물게, 일부 환자는 "이중클론 만성 림프구성 백혈병"로 알려진 카파와 람다 경쇄를 모두 발현합니다.

형광제자리부합법은 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자의 염색체 이상을 검출하는 데 사용되는 고감도 검사입니다.

진단에 필요하지는 않지만, 골수 흡인 및 생검은 종종 진단 작업의 일부로 또는 치료 전에 수행됩니다. 생검 표본이 정상 세포성/과세포성 골수 흡인물의 모든 유핵 세포 중 30% 이상의 림프구를 보여주면, 이는 만성 림프구성 백혈병 진단을 확인합니다. 치료 시 림프구 침윤이 30% 미만으로 감소하면 완전 반응을 나타냅니다. 또한, 골수 생검 표본에서 세 가지 침윤 패턴의 림프구가 인식되었습니다: 결절성, 간질성 및 미만성. 생검 표본은 결절성과 간질성, 또는 결절성과 미만성 패턴의 혼합을 보여줄 수 있습니다. 연구에 따르면 생검에서 미만성 패턴을 가진 환자는 불량한 예후를 가진 진행된 질병을 갖는 경향이 있는 반면, 결절성 및 간질성 패턴("비미만성" 범주)은 더 나은 예후를 가지고 있습니다.

절제 림프절 조직학은 결절 구조의 미만성 소실과 함께 일부 산발적인 잔류 가능성이 높은 배중심을 보여줍니다. 이러한 림프절 침윤물은 주로 작은 림프구로 구성됩니다. 그러나 전-림프구와 같은 큰 림프구 세포는 항상 군집으로 존재하며 "거짓 소포"(증식 중심)라고 알려져 있으며, 이는 병적인 발견이며 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자의 특징입니다. 비장 조직학은 적색 수질에 비해 더 두드러진 백색 수질 침범과 함께 적색 및 백색 수질의 침윤을 보여줍니다. 영상 관점에서, CT 스캔은 비장 및 간 크기 형태의 림프절병증 및 장기 침윤 정도를 평가하는 데 도움이 됩니다.

자가면역 용혈성 빈혈과 같은 만성 림프구성 백혈병 합병증의 진단에는 양성 직접 항글로불린(쿰스) 검사, 망상적혈구 수 증가, 혈청 젖산 탈수소효소 상승, 합토글로빈 감소, 혈청 간접 빌리루빈 상승이 포함됩니다. 순수 적혈구 무형성과 혈소판감소증과 같은 추가 합병증의 진단은 말초 혈액 도말 및 골수 흡인 및 생검으로 이루어질 수 있습니다. 저감마글로불린혈증(사례의 15% 미만), 요산 수치 상승 및 간 효소 상승은 만성 림프구성 백혈병에서 볼 수 있는 다른 소견입니다. 중요한 실험실 연구로는 혈청 젖산 탈수소효소와 베타-2 마이크로글로불린(크레아티닌과 함께 읽음, 크레아티닌이 상승된 환자에서 정상적으로 상승될 수 있기 때문)이 있으며, 이는 질병 활동과 상관관계가 있습니다.

만성 림프구성 백혈병의 치료 및 관리

만성 림프구성 백혈병으로 진단된 모든 환자가 치료를 필요로 하지는 않습니다. 만성 림프구성 백혈병은 이질적인 질환이기 때문입니다. 치료 없이도 정상 인구와 유사한 생존율을 가진 특정 환자들이 있습니다; 현재 치료 요법은 동종 조혈모세포 이식을 제외하고는 만성 림프구성 백혈병을 치료할 수 없습니다. 즉시 치료와 지연 치료 사이의 무작위 대조 시험에서 조기 치료 시작으로 장기 생존이 유의하게 개선되지 않았습니다.

만성 림프구성 백혈병에 관한 국제 워크숍 기준에 따른 "활동성 질환"의 치료 적응증:

• 환자의 헌법적 증상(감염의 증거 없이 2주 이상 화씨 100.5도 또는 섭씨 38.0도 이상의 발열, 감염의 증거 없이 1개월 이상의 야간 발한, 이전 6개월 내에 10% 이상의 의도하지 않은 체중 감소, 극도의 피로, 조기 포만감)
• 2개월 동안 림프구가 50% 이상 증가하거나 림프구 배가 시간이 6개월 미만인 진행성 림프구 증가증. 림프구 배가 시간은 2-3개월의 시간 동안 2주 간격으로 절대 림프구 수를 선형 회귀 외삽하여 얻습니다. 초기 혈액 림프구 수가 30,000/mcL 미만인 환자는 림프구 배가 시간을 결정하는 데 더 오랜 시간 동안 관찰해야 할 수 있습니다. 또한, 만성 림프구성 백혈병 이외의 다른 림프구 증가증/림프절병증 기여 요인(예: 감염)을 제외해야 합니다.
• 거대한(즉, 좌측 늑골 가장자리 아래 6cm 이상)/진행성/증상성 비장비대 또는 거대한(즉, 가장 긴 직경에서 10cm 이상)/진행성/증상성 림프절병증과 같은 급속 질병 진행 환자
• 코르티코스테로이드에 잘 반응하지 않거나 반응이 없는 자가면역 용혈성 빈혈 및/또는 자가면역 혈소판감소증
• 빈혈 및/또는 혈소판감소증의 발생/악화/증상을 통한 진행성 골수 기능 부전의 증거
• 재발성 감염이 있는 환자

만성 림프구성 백혈병 치료는 다음과 같이 분류됩니다:

1. 조기 단계 무증상 만성 림프구성 백혈병 (이어서)

• 표준 치료로 초기 관찰: 무증상이거나 조기 단계 질환(예: Rai 단계 <3, Binet 단계 A 또는 B)을 가진 만성 림프구성 백혈병 환자의 경우, 치료가 필요하지 않기 때문에 표준 치료는 관찰입니다. 이 관찰 기간 동안, 환자의 임상 검사와 혈액 검사는 3개월마다 수행되어야 합니다. 이러한 평가에 기반하여, 12개월 후에 환자가 공격적인 치료가 필요한지 또는 환자 관찰을 계속할지 결정해야 합니다. 여러 무작위 대조 시험은 무증상/조기 단계 만성 림프구성 백혈병 환자에서 공격적인 치료보다 관찰을 지지합니다.
• 조기 단계 만성 림프구성 백혈병에 대한 국제 예후 점수: 일부 조기 단계 만성 림프구성 백혈병 환자는 진단 후 처음 몇 년 내에 치료가 필요할 수 있는 반면, 다른 환자들은 여러 해 동안 치료 없이 무증상 상태로 남아 있습니다. 조기 단계 만성 림프구성 백혈병에 대한 국제 예후 점수는 세 가지 변수(변이되지 않은 IGHV, 림프구 >15,000/mcL, 촉지 가능한 림프절)를 사용하여 1년 및 5년에 치료 요구를 평가하기 위해 위험 요인 수에 따라 조기 단계 만성 림프구성 백혈병 환자를 세 그룹으로 추가 분류합니다:
  • 저위험(위험 요인 없음) – 1년에 1% 미만 치료; 5년에 8% 치료
  • 중간 위험(위험 요인 1개) – 1년에 3% 치료; 5년에 28% 치료
  • 고위험(위험 요인 2-3개) – 1년에 14% 치료; 5년에 61% 치료

1. 국소 소림프구성 림프종 일부 환자는 단일 림프절 부위를 포함하는 소림프구성 림프종으로 나타납니다. 국소 소림프구성 림프종에 대한 일차 관리는 조기 단계 무증상 만성 림프구성 백혈병 환자와 유사하며, 방사선 요법이 사용되는 "활동성 질환"의 명확한 증거가 없는 한 관찰입니다. 방사선 요법을 고려하는 I기 소림프구성 림프종 환자에서, 광범위한 질병 관련을 배제하기 위해 영상 및 골수 생검을 통한 광범위한 치료 전 병기 평가가 필요합니다. 방사선 요법 및 국소 소림프구성 림프종 사용에 관한 제한된 데이터는 소규모 후향적 연구에서 확인할 수 있습니다.

B. 활동성 질환이 있는 환자

전신 요법의 주요 목적은 환자의 증상 완화, 장기 관해 및 생존 연장입니다. 증상이 있는 만성 림프구성 백혈병은 치료되지만, 최근의 많은 발전에도 불구하고 여전히 완치할 수 없는 질병으로 남아 있습니다. 치료가 고려되는 환자의 경우, 나이와 일반 건강, TP53 이상 또는 불리한 세포유전학과 같은 다른 특성, 재발성 질환 또는 치료 경험이 없는 상태와 같은 정보를 수집하는 치료 전 평가가 수행되어야 합니다. 증상이 있는/진행된 만성 림프구성 백혈병 환자에서 초기 치료 선택은 환자, 환자 선호도, 종양 특성 및 치료 목표에 기반합니다. 만성 림프구성 백혈병에 대한 다양한 치료 접근법은 다음 약제의 다양한 조합을 사용합니다. 이러한 약제는 진행 시간, 측정 가능한 잔류 질환, 완전 관해, 약물 독성 측면에서 상당히 다릅니다. 다양한 치료 양식을 비교하는 연구가 있었으며 개별화된 접근법을 고려해야 합니다. 따라서 환자 선호도는 최종 치료 결정에 중요한 역할을 합니다. 만성 림프구성 백혈병 관리에 활용되는 다양한 약물은 다음과 같습니다:

브루톤 티로신 키나제 억제제(이브루티닙, 아칼라브루티닙) BCL-2 억제제(베네토클락스) 퓨린 유사체(플루다라빈, 펜토스타틴) 알킬화제(사이클로포스파미드, 클로람부실, 벤다무스틴) 단클론 항체(리툭시맙, 오파투무맙, 오비누투주맙) PI3K 억제제(이델라리십)

치료 선택: 선호되는 초기 치료 선택은 종양의 유전적 위험 계층화와 환자 적합성 평가에 기반합니다.

1. 유전적 위험 계층화는 다음과 같이 설명됩니다:

• 매우 고위험 질환: 17p 결실 및/또는 TP53 돌연변이
• 고위험 질환: IGHV 비돌연변이(17p 결실 및 TP53 돌연변이 없음)
• 표준 위험 질환: IGHV 돌연변이(17p 결실 및 TP53 돌연변이 없음)

1. 적합성 평가: 동반 질환 및 이러한 동반 질환이 일반 기능, 간 기능 및 신장 기능에 미치는 영향 평가를 포함합니다. 이 평가에 사용되는 도구로는 동부 협동 종양학 그룹 성능 상태, 누적 질병 평가 척도, 노인 평가 도구, 신장 기능을 추정하기 위한 크레아티닌 청소율이 있습니다. 표적 약제에 대한 적격성은 사용되는 약제의 독성과 환자의 일반적인 적합성 및 동반 질환에 기반한 예측된 내약성에 따라 다릅니다. 화학면역요법에 대한 적격성은 더 제한적입니다. 환자는 일반적으로 다음 소견 중 하나 이상이 있으면 플루다라빈, 사이클로포스파미드, 리툭시맙과 같은 강한 요법으로 화학면역요법에 부적합한 것으로 간주됩니다: 동부 협동 종양학 그룹 성능 상태 >=2, 누적 질병 평가 척도 >6, 상당한 간 손상(차일드-퓨 클래스 B 또는 C), 크레아티닌 청소율 <70 mL/min.

a. 매우 고위험 질환: 17p 결실 및/또는 TP53 돌연변이: 이러한 환자는 화학면역요법으로 초기 치료에 반응하지 않거나 관해 달성 직후 재발할 위험이 높습니다. 초기 치료 옵션은 다음과 같습니다:

• 진행될 때까지 단일 약제 이브루티닙(모든 연령) - 약물의 좋은 내약성, 더 긴 추적 관찰 및 높은 반응률에 기반하여 선호됩니다.
• 진행될 때까지 이브루티닙 플러스 리툭시맙(젊은 환자) - 연구에 따르면 리툭시맙 추가가 노인보다 젊은 성인에서 결과를 개선했습니다.
• 1년 동안 고정 기간 베네토클락스 플러스 오비누투주맙(모든 연령)
• 진행될 때까지 단일 약제 베네토클락스(모든 연령)
• 진행될 때까지 단일 약제 아칼라브루티닙(모든 연령)

b. 고위험 질환: IGHV 비돌연변이(17p 결실 및 TP53 돌연변이 없음): 이러한 환자는 화학면역요법으로 초기 치료에 반응하지만, 다른 화학면역요법에 비해 무진행 생존율과 전체 생존율 이점이 개선되어 표적 약제가 선호됩니다. 치료 선택은 환자 선호도와 환자 동반 질환에 크게 기반합니다. 초기 치료 옵션은 다음과 같습니다:

• 진행될 때까지 단일 약제 이브루티닙(모든 연령)
• 진행될 때까지 이브루티닙 플러스 리툭시맙(젊은 환자)
• 고정 기간 베네토클락스 플러스 오비누투주맙(모든 연령, 노인 성인의 임상 시험에서 젊은 환자로 외삽)
• 진행될 때까지 아칼라브루티닙(모든 연령)

c. 표준 위험 질환: IGHV 돌연변이(17p 결실 및 TP53 돌연변이 없음): 이러한 환자에서, 표적 요법이나 화학면역요법이 환자에게 사용되는지에 관계없이 무진행 생존율과 전체 생존율이 유사하게 나타납니다. 이러한 환자는 적합성 평가에 따라 적합과 부적합으로 추가 분류됩니다.

적합 환자: IGHV 돌연변이된 만성 림프구성 백혈병이 있고 17p 결실 또는 TP53 돌연변이가 없는 임상적으로 적합한 환자는 환자 선호도와 적합성 평가에 따라 표적 요법이나 화학면역요법을 선택할 수 있습니다. 장기 치료 없는 간격을 원하는 환자는 집중적인 화학면역요법(플루다라빈, 사이클로포스파미드, 리툭시맙 또는 벤다무스틴 플러스 리툭시맙)을 선호할 수 있습니다. 옵션은 다음과 같습니다:

• 6주기 동안 플루다라빈, 사이클로포스파미드, 리툭시맙(젊은 환자를 위한 플루다라빈, 사이클로포스파미드, 리툭시맙).
• 6주기 동안 벤다무스틴 플러스 리툭시맙(노인 환자).
• 단일 약제(모든 연령) 또는 리툭시맙이나 오비누투주맙과의 조합(젊은 환자)으로 이브루티닙.
• 고정 기간 베네토클락스 플러스 오비누투주맙(모든 연령).
• 단일 약제 아칼라브루티닙(모든 연령).

부적합 환자: 제한된 기능 상태를 가진 환자의 관리는 종양의 유전적 특성(17p 결실, TP53 돌연변이, IGHV 돌연변이 상태)에 의해 정보가 제공됩니다. 동반 질환이 있는 많은 임상적으로 부적합한 환자는 단일 약제 이브루티닙, 고정 기간 베네토클락스 플러스 오비누투주맙, 단일 약제 아칼라브루티닙 및/또는 벤다무스틴 플러스 리툭시맙의 조합으로 치료 혜택을 받을 수 있습니다. 클로람부실 플러스 오비누투주맙은 노인 환자의 IGHV 돌연변이된 만성 림프구성 백혈병에 대한 치료 옵션입니다.