<html><head></head><body><h1 class="v3-editor-heading-1">개요</h1><div class="v3-editor-content-paragraph-helpline">“기타 척수성 근위축 및 관련 증후군”은 감각 증상 없이 진행성 위약을 보이는 운동신경원질환으로 근전도검사에서 범발성 탈신경소견이 확인되나, 유전자 이상이 증명되지 않은 경우로 정의하고 있습니다. 척수성 근위축은 척수와 뇌간의 운동신경세포 손상으로 근육이 점차적으로 위축되는 신경근육계 유전질환입니다.&nbsp;<br><br>SMA는 태아기의 세포예정사(programmed cell death, apoptosis)가 비정상적으로 진행하여 척수와 뇌간의 운동신경세포(특히 척수의 전각세포)의 점진적인 퇴행 및 소실로 인해 근육 약화와 위축을 보이는 질환입니다. 이 질환은 주로 상염색체 열성으로 유전되며, 5번 염색체에 있는 SMN 유전자의 돌연변이에 의해 생긴다고 밝혀졌습니다.&nbsp;<br><br>SMA는 증상이 시작되는 시기와 환자가 최고로 획득할 수 있는 기능에 따라 몇 개의 하위그룹으로 나눌 수 있습니다. 발병 시기는 출생 전부터 청소년기 또는 젊은 성인에 이르기까지 다양합니다. 근력의 약화는 주로 근위부(몸통에 가까운 부위)에서 뚜렷하며 점차적으로 진행합니다. 성장장애, 제한성 폐질환, 척추측만증, 관절 구축 및 수면 장애가 흔한 합병증입니다.<br><br>호흡재활, 물리치료, 척추 및 관절의 변형에 대한 보존적 치료, 영양공급이 중요합니다. 최근 유전자 조작을 통한 치료방법이 시도되고 있습니다.</div><h1 class="v3-editor-heading-1">원인</h1><div class="v3-editor-content-paragraph-helpline">근육은 신경세포와의 연결이 물리적으로 혹은 기능적으로 끊어지면, 점차 위축되고 퇴화합니다. SMA는 운동신경세포에서 중요한 SMN이라는 단백의 기능이 떨어져 신경세포의 퇴행과 손실이 유발되고 이차적으로 근육의 위축이 발생하며 진행하는 병입니다.<br><br><img alt="척수성 근위축 환자의 병인" src="https://helpline.kdca.go.kr/cdchelp/editorUpload/dizinf/s370_a.jpg" class="v3-editor-content-image-paragraph-helpline-zoomable"><br><br>분자유전학의 발달로 진행성 근육 위축을 보이는 질환들과 관련된 유전자들이 계속 밝혀지고 있습니다<br><br>SMA는 상염색체 열성의 유전 방식을 보이며, 5번 염색체 (5q11-q13)의 SMN(survival motor neuron) 유전자 결손이나 돌연변이에 의해 발생합니다. SMN 유전자는 한 개의 SMN1 유전자와 여러 개의 SMN2로 이루어져 있으며 SMN 단백질을 합성합니다. SMN1 유전자의 가장 흔한 돌연변이는 엑손 7(exon 7)의 결손입니다. 임상적으로 전형적인 SMA를 가진 환자의 약 95%는 엑손 7과 8의 동종접합결손(homozygote deletion)이나 돌연변이를 가지고 있습니다.&nbsp;<br><br>SMN 단백질은 운동신경세포에서 mRNA 합성에 관여하고, 세포예정사(programmed cell death, apoptosis)를 억제합니다. 따라서 SMN 유전자의 돌연변이로 SMN 단백질이 만들어지지 않으면 세포예정사가 계속 진행되어 신경세포의 퇴행과 손실을 유발하게 됩니다.<br><br>SMN 단백질 활성과 표현형 발현의 차이는 부분적으로 SMN2 유전자라고 불리는 변경유전자(modifying gene)와 관련이 있는 것으로 보입니다. SMN1과 SMN2 유전자는 99% 이상 동일한 구조입니다. SMN2이 mRNA의 10-15%가 엑손 7을 함유하고 있어 일부 기능을 하는 SMN 단백질을 생산할 수 있습니다. 따라서 SMN1 유전자의 돌연변이로 인한 SMN 단백질의 소실은 SMN2 유전자의 단백질 합성으로 부분적으로 보상됩니다. SMA의 질병 중증도는 일반적으로 SMN2 복제수(copy number)와 반비례 관계가 있습니다. 정상적엔 개체군에서 0에서 8까지 다양하며 SMA 환자에서 SMN2의 복제수가&nbsp;<br>3개 이상이면 증상이 경미할 수 있습니다.<br><br>“기타 척수성 근위축 및 관련 증후군”은 진행성 근육위축과 관련된 유전자 검사를 시행하였으나 유전자 이상을 찾지 못한 경우를 말합니다.</div><h1 class="v3-editor-heading-1">증상</h1><div class="v3-editor-content-paragraph-helpline">SMA는 감각기능이상이 없는 근육 위축, 심한 근력 약화와 자발적인 운동 저하를 특징으로 합니다. 근력 약화는 대칭적이고 사지의 근위부에서 더 광범위하게 볼 수 있습니다. 손과 발의 소근육에서는 약간의 움직임을 관찰할 수 있습니다. 몸통과 목, 가슴의 근육들은 비슷한 정도로 침범하지만 횡격막은 말기까지 기능이 보전됩니다. 병이 진행함에 따라 연수근육 침범이 더 심해지고 혀 근육이 위축이 진행하면 근육부분수축(속상수축, fasciculation)이 일어납니다. 심부건반사는 거의 없거나 미약합니다. 지능저하나 괄약근 침범은 없습니다. 성장장애, 제한성 폐질환, 척추측만증, 관절 구축 및 수면 장애가 흔한 합병증입니다.<br><br>SMA의 유전자가 밝혀지기 전에는 전통적으로 유형 1에서 3으로 분류하였고, 발병연령과 임상 경과에 따라 현재는 유형 0에서 4로 분류합니다.<br>SMA의 표현형은 SMN 유전자의 변이에 따라 명확한 구분이 없는 스펙트럼으로 보는 것이 더 정확합니다 하지만 기존의 분류법은 환자의 예후를 예측하고 관리하는데 유용합니다.&nbsp;<br><br>1) SMA 0 (출산전 발현형, prenatal onset SMA)<br>출생 전 태아기부터 증상이 시작되어 환자의 어머니는 태동 감소를 인식할 수 있습니다. 출생 시부터 심한 근긴장저하와 근력 약화를 보일 수 있습니다. 종종 심부건반사 소실되어 있고 안면마비나 관절굽음증(arthrogryposis), 선천성 심장질환이 동반될 수 있습니다. 출생 후에 운동발달이 없습니다. 보통 6개월 이내에 사망하며 보통 출생 시부터 호흡부전이 발생합니다.<br><br>2) 1형 SMA (SMA 1, 영아형)<br>1형 SMA는 영아 척수근육위축(infantile spinal muscular atrophy 또는 베르드니히-호프만 병(Werdnig-Hoffman disease)으로도 불립니다. 일반적으로 출생 후 6개월 이전에 증상이 나타나고 증상이 빠르게 진행합니다. 고개 가누기를 못하고 심한 근육긴장저하, 대칭형 이완마비를 보입니다. 혼자 앉기는 대부분 불가능합니다. 횡격막은 침범하지 않고, 갈비사이근(intercostal muscle)의 근력은 약하여 역설호흡(paradoxical breathing)을 하고 종 모양의 흉부 변형이 발생합니다. 지능은 정상입니다. 생후 2세 이내에 사망하지만 호흡기의 기능 정도에 따라 생존기간이 달라질 수 있습니다. 특히 최근에는 만성 호흡부전에 대한 관리기법이 발전하여 오랜 기간 생존할 수 있는 가능성도 높아졌습니다.<br><br>3) 2형 SMA (SMA 2, 소아형, Dubowitz disease)<br>전체의 약 20%를 차지하며 1형 SMA보다는 증상이 덜 심각합니다. 대부분 3개월에서 15개월 사이에 증상이 나타납니다. 혼자 앉기까지는 달성할 수 있지만 혼자 서거나 혼자 걸을 수는 없습니다. 주로 근위부의 근력 약화를 보이며 팔보다 다리의 근력약화가 더 뚜렷합니다. 손가락의 떨림(tremor)가 거의 모든 2형 SMA에서 관찰됩니다. 질병이 진행하면서 척추측만증이 발생하는데 수술적 치료가 필요할 수 있습니다. 호흡기 근육 약화와 척추측만증은 제한성 폐질환(restrictive lung disease)를 유발하여 호흡부전을 초래할 수 있습니다. 약 70%의 환자들에게서 심부건반사가 없어지며, 10대 중반에 이르면 혼자서 앉을 수 없게 됩니다. 평균 수명은 가변적입니다. 한 보고서에 따르면 2형 SMA 환자의 약 2/3가 25세에 생존한 것으로 나타났습니다.<br><br>4) 3형 SMA(SMA 3, 청소년형, Kugelberg-Welander disease)<br>3형 SMA는 청소년형 혹은 쿠겔베르그 벨란더 증후군(Kugelberg Welander syndrome)으로도 불립니다. 전체의 약 30%를 차지하며 대부분 18개월 이후에 증상이 시작되는데, 일부 환자는 성인이 되어서야 증상이 뚜렷해집니다. 3형 SMA는 증상이 다양합니다. 혼자 걷는 능력을 습득하지만 질병이 진행하면 서거나 걷는 능력을 상실하여 휠체어가 필요하게 됩니다. 아주 증상이 경미한 경우에는 근력이 약하거나 비교적 정상적인 생활을 할 수도 있습니다. 척추측만증이 발생할 수 있지만 2형에 비해 늦은 나이에 발생합니다. 3형 SMA의 평균 수명은 정상입니다.&nbsp;<br><br>5) 4형 SMA(SMA4, 성인형)<br>전체의 5% 미만을 차지합니다. 발병 연령은 엄격하게 정의되지 않았습니다. 일분 전문가들은 30세 이상에서 발병한 경우로 정의하고 다른 전문가들은 청소년기에 발병한 경우도 4형 SMA에 포함시킵니다. 모든 운동발달 이정표를 달성하고 일반적으로 평균 수명은 정상입니다.&nbsp;</div><h1 class="v3-editor-heading-1">진단</h1><div class="v3-editor-content-paragraph-helpline">특징적인 임상증상을 보일 때 진행성 근위축과 관련된 질환을 의심하게 됩니다. 분자유전학 검사를 통해 SMN 유전자의 돌연변이가 확인되면 척수근육위축으로 확진하게 됩니다.&nbsp;<br><br>유전자 검사가 음성이거나 다른 질환과 감별이 어려운 경우에 아래와 같은 전기생리학적 검사를 하게 됩니다.&nbsp;<br><br>1) 신경전도검사(Nerve conduction studies; NCS)<br>말초신경에 전기적인 자극을 주었을 때 신경 또는 근육에 나타나는 활동 전위를 기록함으로써 말초신경의 기능을 평가합니다.<br><br>2) 근전도(EMG)<br>근섬유로부터 나오는 전기적 활성을 평가합니다. 탈신경근육(denervated muscle)은 다음과 같은 특징적인 소견을 보입니다. 자발적으로 수축하여 단일근유섬유수축이 일어나거나(세동, fibrillation), 운동단위의 수축(근육다발수축, fasciculation)이 일어납니다. 남아 있는 운동단위 전위는 다상성(polyphasic)이고 진폭과 지속시간이 늘어납니다.<br><br>유전자 진단이 가능해지면서 분자유전학 검사에서 음성이 나오거나 진단받지 못한 극소수를 제외하고는 근육 생검을 피할 수 있게 되었습니다. 근육생검에서는 탈신경 위축(denervation atrophy)의 소견을 보입니다. 작고 위축된 섬유로 이루어진 큰 반(patch)이 관찰되고, 흩어지거나 무리 지어진 1형 근육세포들이 존재합니다.</div><h1 class="v3-editor-heading-1">치료</h1><div class="v3-editor-content-paragraph-helpline"><strong>1. 지지요법</strong><br>지지요법은 필요에 따라 적절한 영양을 공급하고 호흡 기능을 유지시키고, 합병증을 치료 예방하는 것입니다.&nbsp;<br><br>1) 호흡 부전의 치료<br>만성 호흡부전이 발생할 수 있으며 호흡기능을 유지시키는 것이 평균 수명의 연장과 관련이 있습니다. 호흡 재활이 필요하며 필요에 따라서는 기관절개나 인공호흡기가 필요할 수 있습니다.<br><br>2) 영양 관리<br>특히 1형 SMA 환자는 연수근 근육이 약하기 때문에 잘 빨거나 삼키지 못하여 영양과 위장관계 합병증이 발생합니다. 또한 흡인 폐렴이 생길 위험이 높습니다. 영양 상담이 필요하며 조기에 위절제술을 시행하면 적절한 영양을 유지하고 흡인의 위험을 줄일 수 있습니다.<br><br>3) 근골격계 합병증 관리<br>근육위축에 의한 형태 변형과 기능 장애를 줄이기 위해 다양한 방법의 수동적, 능동적 물리치료를 할 수 있으며, 보행이나 기립을 위한 보조기구를 이용할 수 있습니다. 물리치료를 통해 관절 가동범위를 유지시키며, 근육의 유연성을 증가시키고, 구축을 예방할 수 있습니다. 이러한 운동은 통증을 유발하지 않는 범위에서 환자가 지치지 않을 정도로 시행합니다.<br>물리치료 외에도 필요시 작업치료, 호흡치료를 시행하며, 이는 팀으로 구성된 전문가들의 협조적인 노력을 필요로 합니다.<br><br><strong>2. 유전자 변경 치료제</strong><br>인공호흡기에 의존하지 않은 영아와 유아의 경우 SMA의 원인인 SMN 유전자를 변경하는 약물을 통해 질병의 진행을 막는 치료법을 시도할 수 있습니다. Nusinersen(누시너센; 상품명 스핀라자, Spinraza®)와 Onasemnogene abeparvovec(상품명 졸겐스마, Zolgensma®)가 있으며 현재까지 국내에서는 Nusinersen이 승인되었습니다. 두 치료법 모두 연구가 진행 중에 있으며 SMA에 효과가 있다고 보고되고 있지만 매우 고가입니다.<br><br>* Nusinersen(누시너센, 상품명 스핀라자, Spinraza®)<br>뉴시너센은 5q 염색체 내 돌연변이에 의해 만들어진 열성으로 유전되는 신경근질환인 척수성 근위축증 치료를 위하여 특별히 고안된 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO)입니다. SMN2 유전자의 스플라이싱(splicing)을 억제하여 결과적으로 SMN 단백질의 생산을 증가시킵니다. 제한된 조건에서 사용할 수 있으며, 사용 전에 사전승인이 필요합니다. 요추천자로 경막내에 투여합니다. 도입용량으로 4회 투여 후에 4개월마다 유자용량으로 투여합니다.<br><br>* Onasemnogene abeparvovec(상품명 졸겐스마, Zolgensma®)<br>돌연변이가 일어난 SMN1 유전자를 정상 SMN1 유전자로 대체하는 약입니다. Onasemnogene abeparvovec은 정상적인 SMN 단백질을 암호화하는 상보적 DNA를 포함하는 재조합 아데노-관련 바이러스 벡터입니다. Onasemnogene abeparvovec은 2019년 5월 FDA에 의해 SMN1에서 이중 대립 유전자 돌연변이가 있는 SMA를 가진 2세 미만의 어린이를 치료한 것으로 FDA의 승인을 받았다. 1회 정맥주사를 통해 주입합니다. 초고가의 약물이고, 아직 치료효과에 대해서 충분히 입증되지 않았습니다.</div><h1 class="v3-editor-heading-1">참고문헌</h1><div class="v3-editor-content-reference-helpline">2019 National Organization for Rare Disorders, Inc.<br><a href="https://www.rarediseases.org" target="_blank" title="새창으로 열림">https://www.rarediseases.org</a><br><a href="https://rarediseases.org/rare-diseases/spinal-muscular-atrophy/" target="_blank" title="새창으로 열림">https://rarediseases.org/rare-diseases/spinal-muscular-atrophy/</a><br><a href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1352/" target="_blank" title="새창으로 열림">https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1352/</a><br><a href="https://www.uptodate.com" target="_blank" title="새창으로 열림">https://www.uptodate.com</a><br>소아신경학. 소아신경학회 2판. 2013</div></body></html>

기타 척수성 근위축 및 관련 증후군

Other spinal muscular atrophies and related syndromes