하르트넙병이란?

아미노산은 단백질의 구성 요소입니다. 아미노산은 측쇄의 극성에 따라 산성, 염기성, 중성 아미노산으로 나뉩니다. 하르트넙병(Hartnup’s disease)은 장과 신장에서 중성 아미노산의 흡수가 감소하여 발생하는 상염색체 열성 유전 영양 장애입니다. 이 질환은 중성 아미노산뇨증, 인디칸뇨증, 광과민성 펠라그라 유사 피부 발진, 소뇌 운동실조, 불안, 우울증, 경미한 지적 장애 등 다양한 임상 스펙트럼을 가지고 있습니다. 임상 증상은 간헐적으로 발생하며 환경 요인, 계절, 스트레스, 영양 상태에 영향을 받습니다. 일부 환자는 무증상으로 남아 정기 검진을 통해 진단됩니다.

하르트넙병의 원인

하르트넙병은 유전적 병인을 가지고 있습니다. SLC6A19 유전자는 소장과 신장의 세포 표면에 존재하는 운반 단백질 B0AT1을 암호화하는 5번 염색체의 짧은 팔에 위치해 있습니다. 면역조직화학 연구는 신장의 초기 근위 세뇨관과 소장의 공장에서 B0AT1의 최대 발현을 보여주었습니다. SLC6A19 유전자의 돌연변이가 하르트넙병의 원인입니다. 이 질환을 일으키는 돌연변이는 미스센스, 스플라이스 사이트, 프레임시프트, 넌센스 돌연변이로 나타납니다. B0AT1의 세포 표면으로의 활성화 및 이동은 특정 유형 1 막 단백질을 통해 발생합니다. 이는 신장에서 콜렉트린과 장에서 안지오텐신 전환 효소 2입니다. 이들은 분해 반응을 통해 B0AT1을 활성화하고 세포 표면으로 운반합니다. 인간 ACE 2 유전자는 안지오텐신 전환 효소 2를 암호화하고, CLTRN 유전자는 콜렉트린 단백질을 암호화합니다. 두 유전자는 X 염색체 밴드 Xp22.2에 위치해 있습니다. 이 유전자들의 돌연변이는 B0AT1 운반체의 격리 및 표면 발현 감소를 초래하여 하르트넙병의 임상 증상을 나타냅니다. 하르트넙병은 운반 단백질 B0AT1 또는 공동 수용체 콜렉트린 및 ACE2의 돌연변이로 인해 발생할 수 있어 다양한 임상 증상을 가지고 있습니다.

하르트넙병의 발생 빈도

하르트넙병의 발생률은 15,000명 중 1명입니다. 하르트넙병은 1956년 영국의 Baron 등에게 처음으로 기술되었으며, 한 가족에서 네 명의 형제가 영향을 받았습니다. 이 질환은 처음으로 하트넙 가족의 한 소년에게서 광과민성 발진, 운동실조, 손 떨림, 보행 장애를 나타내며 기술되었습니다. 추가 가족 구성원을 조사한 결과, 그의 다른 세 형제도 다양한 임상 증상을 가진 동일한 증후군을 가지고 있는 것으로 밝혀졌습니다. 하르트넙병은 조기에 발병하며 대부분의 환자는 어린 시절에 나타납니다. 상염색체 열성 패턴으로 유전되므로 성별에 따른 선호는 없습니다.

하르트넙병의 발생과 진행 과정

단백질 소화는 펩시노겐의 작용으로 위에서 시작됩니다. 단백질은 췌장에서 분비되는 다양한 효소와 소장 브러시 보더에 존재하는 효소의 작용으로 더 작은 펩타이드로 분해됩니다. 이러한 효소는 단백질을 트리펩타이드, 디펩타이드 및 아미노산으로 분해합니다. 대부분의 아미노산은 브러시 보더의 세포 표면에 위치한 특수 운반 단백질을 통해 공장에서 흡수됩니다. B0AT1은 소장과 신장 세뇨관 세포의 세포 표면에 존재하는 중성 아미노산 흡수를 위한 나트륨 의존성 공동 운반 단백질입니다. 중성 아미노산의 흡수는 염화물 농도와 무관합니다. 흡수된 중성 아미노산은 혈액을 통해 다른 기관으로 운반됩니다. 신장에서 이는 사구체를 통해 여과되며, 근위 세뇨관 세포에 위치한 B0AT1 막 단백질을 통해 재흡수됩니다. 하르트넙병에서는 B0AT1 단백질의 결함으로 인해 중성 아미노산이 소변과 대변으로 과도하게 배출됩니다. 소량의 중성 아미노산은 장에서 직접 세포 간 운반을 통해 흡수되며, 양성자 공동 운반 단백질을 통해 올리고펩타이드로 흡수됩니다. 장에 존재하는 과도한 트립토판은 대장 세균의 작용으로 인돌 화합물로 전환됩니다. 이러한 인돌 화합물은 간에서 결합되어 인디칸으로 소변으로 배출됩니다. 트립토판은 나이아신의 전구체인 중성 아미노산입니다. 트립토판의 낭비는 펠라그라 유사 피부 발진 및 신경학적 증상으로 나타나는 나이아신 결핍을 초래합니다. 뇌에서 과도한 류신은 다른 중성 아미노산, 특히 트립토판과 경쟁하여 신경교 세포 막의 운반체에 결합합니다. 트립토판은 세로토닌 생산에 필요합니다.

병력 및 신체검사

환자는 햇빛, 더운 날씨, 영양 결핍에 의해 악화되는 간헐적이고 가역적인 피부 및 신경학적 임상 증상을 나타냅니다. 펠라그라와 유사한 피부 발진은 홍반성, 비늘 모양이며 햇빛에 노출된 피부 부위에 나타납니다. 니코틴아미드 보충제로 피부 발진이 개선된 사례가 보고되었습니다. 신경학적 증상은 떨림, 운동실조, 기분 장애, 우울증, 경련, 정신병 등 다양합니다. 어린이의 발달 이정표는 정상이나 학업 성취도는 평균 이하이며 키가 작은 경우가 있습니다. 임상 증상은 나이가 들면서 단백질 수요가 감소하면 개선됩니다. 나이아신 섭취가 충분한 경우 환자는 평생 무증상으로 남을 수 있습니다.

하르트넙병의 진단

하르트넙병의 진단은 소변 분석을 통해 중성 아미노산뇨증을 확인하는 것입니다. 중성 아미노산(발린, 세린, 페닐알라닌, 히스티딘, 글루타민, 류신, 아스파라긴, 시트룰린, 이소류신, 트레오닌, 알라닌, 티로신, 트립토판)은 소변의 종이 크로마토그래피 분석을 통해 분석됩니다. 인디칸은 대장 세균에 의한 트립토판 분해의 부산물로 소변에 존재합니다.

하르트넙병의 치료 및 관리

치료의 주요 목표는 임상 에피소드의 발생을 예방하는 것입니다. 하르트넙병은 고단백 식이로 치료할 수 있습니다. 환자는 균형 잡힌 식단을 유지해야 하며, 영양 결핍이 있는 사람이나 옥수수를 주식으로 하는 사람에게서 에피소드가 더 자주 발생합니다. 니코틴아미드 보충제는 나이아신 결핍 환자의 피부 발진과 신경학적 증상을 개선합니다. 신경학적 증상이 있는 환자는 완전한 신경학적 검사가 필요합니다. 적절한 정신과 및 신경학적 치료가 신경정신과 증상을 해결하는 데 필요할 수 있습니다.

하르트넙병의 감별 진단

하르트넙병은 광과민성 피부 발진을 일으키는 다른 상태와의 감별이 필요합니다. 일반적인 원인으로는: 영양성 펠라그라 루푸스 에리테마토스 선천성 포이킬로더마 카르시노이드 증후군 지루성 습진 영양성 펠라그라는 소변 분석이 정상입니다. 루푸스는 혈장에 특정 항핵 항체(ANA), 항-Smith 항체, 항이중가닥 항체(anti-ds Ab)가 있습니다. 카르시노이드 증후군은 홍조, 설사, 소변에서 5-하이드록시 인돌아세트산(5-HIAA) 수치 상승과 관련이 있습니다. 지루성 습진은 피부 병변에 노란색 딱지가 생기고 알레르기 병력이 있습니다.

하르트넙병의 예후

증상의 심각성은 나이가 들면서 감소합니다. 고단백 식이와 나이아신 보충제로 증상의 재발률이 낮습니다. 예후는 좋습니다. 환자는 낮은 이환율로 정상적인 기대 수명을 가집니다.

하르트넙병의 합병증

합병증으로는: 심각한 신경퇴행성 증상, 경련, 정신병, 섬망 등이 포함됩니다. 발진 부위의 피부 과색소침착 및 건조증. 발달 지연 및 평균 이하의 학업 성취도가 보고되었습니다.

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

주치의, 영양사, 신경과 전문의가 포함된 다학제 팀이 환자를 관리해야 합니다. 현재 하르트넙병에 대한 신생아 정기 검진은 표준이 아닙니다. 펠라그라 유사 피부 발진, 떨림 또는 어린 나이에 운동실조를 나타내는 환자는 하르트넙병에 대해 평가해야 하며, 이는 쉽게 치료할 수 있습니다. 다학제 협력은 하르트넙병 환자의 결과를 개선하는 데 중요합니다.