선천성 근긴장증이란?
선천성 근긴장증(Myotonia congenita)은 골격근 섬유(체성 신경계에 의해 제어되는 가로무늬근)에 영향을 미치는 유전적 신경근 채널병입니다. 수축된 골격근의 이완 지연 또는 실패로 정의되는 근긴장증은 이 질환의 특징으로 간주되며, 이는 경직, 경련 및 근육 비대와 같은 증상을 초래합니다. 선천성 근긴장증은 CLCN1 유전자의 돌연변이에 의해 발생하며, 이 유전자는 근섬유막 내 전압 개폐 염소(CIC-1) 채널을 코딩합니다. 결함이 있는 CIC-1 채널은 골격근 세포의 부적절한 과흥분성을 유발하여 반복적인 탈분극과 근긴장증을 초래합니다. 역사적으로 선천성 근긴장증은 두 가지 별개의 상태로 분류되었습니다: 베커병과 톰센병. 베커병(BD)은 상염색체 열성 패턴으로 유전되며, 고전적으로 더 심각한 근긴장증을 나타내며 영구적인 약화로 진행될 수 있습니다. 톰센병(TD)은 상염색체 우성 상태로 BD보다 어린 시절에 나타나며, 더 경미한 특징과 관련될 수 있습니다. 고급 시퀀싱 기술은 CLCN1 유전자 전반에 걸쳐 200개 이상의 병원성 돌연변이를 식별하는 데 도움을 주었습니다. 이러한 돌연변이와 그 표현형에 대한 지식이 증가함에 따라 선천성 근긴장증의 분류는 덜 명확하고 더 다양해졌습니다.
선천성 근긴장증의 원인
선천성 근긴장증의 근긴장증은 CLCN1 유전자 내 돌연변이로 인한 전압 개폐 골격근 염소 채널(CIC-1)의 결함으로 인한 결과입니다. 이러한 음이온 염소 채널은 세포막 전체에 풍부하며 정상적인 세포 흥분성 유지뿐만 아니라 신경전달물질과 이온의 운반에도 필수적입니다. 결과적으로 발생하는 결함은 근육막의 과흥분성을 부여합니다. 결함이 있는 CIC-1 채널은 근섬유막으로의 염소 이온의 전도를 억제합니다. 이는 골격근이 생리학적 흥분성을 유지하는 능력을 손상시킵니다. CIC-1 채널은 휴지기 근육막 전도의 80%를 차지합니다. 따라서 선천성 근긴장증 돌연변이로 인해 이것이 손실되면 골격근의 입력 저항이 크게 증가합니다. CIC-1 채널은 또한 골격근의 세포외 공간에서 여러 활동 전위(AP)의 발사 동안 칼륨 이온의 과도한 축적의 탈분극 효과를 상쇄합니다. 건강한 개인에서는 CIC-1 채널의 일치로 인해 높은 칼륨 이온 농도가 무효화됩니다. 이 효과가 선천성 근긴장증에서처럼 손실되면 막은 국소 칼륨 농도의 작은 변동에도 훨씬 더 민감해집니다. 이러한 작은 변동은 자발적인 AP를 유발하여 근긴장증 증상을 더욱 강화할 수 있습니다. 이 효과는 전압 개폐 나트륨 채널의 차단이 선천성 근긴장증의 주요 치료 목표인 이유를 설명합니다.
선천성 근긴장증의 발생 빈도
선천성 근긴장증의 빈도는 역사적으로 상염색체 우성 선천성 근긴장증(톰센병)의 경우 1:23,000, 상염색체 열성 선천성 근긴장증(베커병)의 경우 1:50,000으로 설명되었습니다. 현재 상염색체 우성 형태가 실제로는 상염색체 열성 선천성 근긴장증보다 드물다는 것이 인정되고 있습니다. 영국의 300명의 선천성 근긴장증 환자를 대상으로 한 연구에서는 이 집단의 37%만이 상염색체 우성 돌연변이를 가지고 있음을 보여주었습니다. 두 가지 유형의 선천성 근긴장증은 북부 스칸디나비아에서 더 높은 빈도로 관찰되며, 유병률은 10,000명 중 1명입니다. 이 유병률은 추정된 전 세계 유병률보다 10배 높습니다.
병력 및 신체검사
선천성 근긴장증의 주요 특징은 수축된 골격근의 이완 지연입니다. 상염색체 우성 및 열성으로 유전되는 선천성 근긴장증의 표현형에는 상당한 변이가 있으며, 이는 신속한 진단과 관리를 방해할 수 있습니다. 동일한 돌연변이가 상당히 다른 임상 양상을 초래할 수 있으며, 이러한 채널병에서 유전자형과 표현형 간의 관계는 매우 복잡한 것으로 간주됩니다. 반면, 일부 특정 돌연변이는 매우 재현 가능한 표현형을 나타내는 것으로 보입니다. 자세한 가족력은 상염색체 또는 열성 유전 패턴을 밝히는 데 도움이 될 수 있지만, 이는 산발적인 돌연변이에서는 없을 수 있습니다. 어린 시절 초기에는 삼킴 곤란, 역류, 구역질, 질식과 같은 먹는 데 어려움이 포함될 수 있습니다. 아이들은 서툴러 보이고 걷기 시작한 후에도 자주 넘어질 수 있습니다. 환자는 울 때와 같이 장기간 수축 중에 눈을 뜨는 데 어려움을 겪을 수도 있습니다. 이러한 징후는 미묘할 수 있으므로 환자와 보호자의 자세한 병력 청취와 임상 검사가 필수적입니다. 증상은 처음 나타난 후 초기에는 진행되다가 이후에는 정체됩니다. 선천성 근긴장증에서 관찰되는 근육 경직은 운동이나 반복적인 움직임으로 완화되는 경우가 많습니다. 이 효과를 "워밍업" 현상이라고 하며, 활동을 중단하면 빠르게 사라집니다. 남성은 여성보다 선천성 근긴장증에 더 심하게 영향을 받는 것으로 보입니다. 또한, 증상은 임신과 월경 중에 악화되는 경우가 많으며, 이는 성 호르몬이 CIC-1 채널 기능에 영향을 미친다는 것을 시사합니다. 선천성 근긴장증는 유전 방식에 따라 명확하게 구분되는 임상 질환으로 정의됩니다. 두 질환 간에는 미묘한 차이가 있습니다. 위에서 언급한 표현형 변이를 고려할 때, 최종 진단은 유전자 검사를 통해 이루어집니다. 베커병(BD): 이는 상염색체 열성으로 유전되는 선천성 근긴장증입니다. 중등도에서 중증의 근육 경직과 일시적인 약화와 관련이 있으며, 일부 경우에는 진행성일 수 있습니다. BD는 일반적으로 톰센병(TD)보다 어린 시절 늦게 나타납니다. 근육 비대는 TD보다 BD에서 더 두드러지며, 특히 하체의 큰 근육 그룹에서 눈에 띌 수 있습니다. 톰센병(TD): 상염색체 우성으로 유전되는 선천성 근긴장증는 증상이 더 일찍 나타나지만 BD보다 경미합니다. BD에서 설명된 경미하고 진행성인 영구적인 약화는 TD와 관련이 없습니다. TD를 유발하는 상염색체 우성 돌연변이는 낮은 침투성과 관련이 있으며, 세대를 통해 유전된 동일한 돌연변이가 현저히 다른 표현형을 초래할 수 있습니다.
선천성 근긴장증의 진단
임상 검사: 환자에게 눈을 반복적으로 열고 닫거나 주먹을 열고 닫도록 요청하면 근육 경직을 관찰할 수 있습니다. 근육을 반복적으로 두드리는 것도 마찬가지로 근육 경직을 유발합니다. 환자는 악수 후 즉시 손가락을 펴는 데 어려움을 겪을 수 있습니다. "워밍업 효과"도 입증될 수 있습니다. 생화학적 조사는 일반적으로 특이 사항이 없지만, 크레아티닌 키나아제의 경미한 상승이 정상 상한치의 3~4배까지 보고된 바 있습니다. 근전도 검사는 선천성 근긴장증 진단에 유용한 도구이지만, 시간이 많이 걸리고 불편하며, 다양한 채널병 간의 겹침이 발생합니다. 근전도 검사는 확산성 근육 경직 방전 또는 "폭발"에서 자발적인 전기 활동의 샤워를 보여줄 수 있습니다. 두 가지 유형의 선천성 근긴장증 간에 근전도학적 차이는 없습니다. 유전자 검사의 광범위한 이용 가능성을 고려할 때, 근육 생검은 이제 거의 수행되지 않지만, 이질적인 근육 섬유와 증가된 핵 수 및 결핍된 2B형 섬유를 보여줄 수 있습니다. 근육 생검은 선천성 근긴장증 진단을 확립하는 데 필요하지 않습니다. 유전자 검사는 금본위로 간주됩니다. 그러나 많은 환자에서 임상 특징이 근육 경직과 일치함에도 불구하고 CLCN1 유전자 내 돌연변이가 확인되지 않습니다. 일반적으로 CLCN1 유전자뿐만 아니라 SCN4A와 같은 다른 관심 유전자를 포함하는 다유전자 패널이 처음에 수행됩니다(차별 진단에서 논의됨). 유전자 검사 및 사용된 기술의 선택은 미상의 변이(VUS)를 평가하고, 확인된 돌연변이와 임상 표현형을 연관시키며, 비용을 최소화하기 위해 전문 센터에서 수행해야 합니다. 다유전자 패널이 설명 가능한 돌연변이를 식별하지 못하면, 엑솜 시퀀싱 및 미토콘드리아 시퀀싱을 포함한 유전체 기술이 사용될 수 있습니다.
선천성 근긴장증의 치료 및 관리
치료 / 관리 선천성 근긴장증의 약물 치료는 항상 필요한 것은 아니며, 약물 사용 전에 신경과 전문의의 평가를 받아야 합니다. 생활 방식 수정에는 스트레스와 추위와 같은 확인된 유발 요인의 회피가 포함됩니다. 운동, 특히 체조는 근육 경직을 완화하는 데 유익한 것으로 보고되었지만, 이 효과는 추가 조사가 필요합니다. 일반적으로 사용되는 약물은 나트륨 이온 흐름을 차단하여 근육 막의 과민성을 줄이는 것을 목표로 합니다. 멕실레틴은 가장 일반적으로 처방되는 약물이지만, 사용 전과 사용 중에 QT 간격의 심전도 모니터링이 필요합니다. 멕실레틴은 클래스 1b 항부정맥제로 분류되며, 국소 마취제 리도카인의 유도체입니다. 멕실레틴은 주로 심실 부정맥 관리를 위해 사용되며, 활동 전위(AP)의 0단계를 담당하는 나트륨의 급속한 유입을 차단하여 AP를 단축하고 불응기를 연장합니다. 부작용으로는 떨림, 어지러움, 운동 실조, 위장 장애 등이 있을 수 있습니다. 이러한 부작용은 일반적으로 용량 의존적이며, 약물 중단 또는 용량 감소 시 가역적입니다. 페니토인 및 기타 항경련제도 일반적으로 사용됩니다. 칼륨 채널은 새로운 표적입니다. 칼륨 채널 활성제인 레티가빈은 생체 내에서 선천성 근긴장증의 심각성을 크게 개선하는 것으로 나타났습니다. 그러나 선천성 근긴장증의 약물 치료를 안내하는 증거는 여전히 부족한 것으로 인식되고 있습니다.
선천성 근긴장증의 감별 진단
선천성 근긴장증은 가장 흔한 비근위축성 근긴장증(NDM)입니다. 이 상태는 근육 조직이 질병 과정의 일부로 구조적으로 손상되지 않기 때문에 비근위축성으로 분류되며, 대신 근긴장증은 골격근의 이온 채널 결함으로 인해 이온 전도에 불일치가 발생하여 발생합니다. 선천성 근긴장증에서 관찰되는 기능 장애 음이온 채널 외에도, 양이온 채널, 특히 나트륨 이온 채널의 돌연변이는 선천성 파라미오토니아(PMC), 칼륨 악화 근긴장증(PAM), 칼륨 민감성(고칼륨혈증) 주기성 마비(HyperPP)를 유발합니다. SCN4A 유전자의 돌연변이는 이러한 전압 개폐 나트륨 채널의 기능 상실을 초래합니다. 선천성 근긴장증에서는 증상이 주로 하체에서 더 심하게 나타나며(환자들은 종종 빠르게 일어서기 어려워합니다), PAM에서는 눈과 얼굴이 더 심하게 영향을 받습니다. HyperPP와 관련된 근긴장증은 경미하며 특히 눈꺼풀과 혀와 관련이 있습니다. 선천성 근긴장증을 다른 질환과 구별하는 것은 악화 또는 완화 요인, 근육 외 질환의 존재, 근전도 검사 결과를 신중히 고려하여 임상적으로 가능할 수 있습니다. 칼륨 채널 장애의 증상과 특징은 칼륨이 풍부한 음식을 섭취한 후 악화되며, 환자들은 근긴장증을 고통스럽다고 설명할 수 있습니다. 이러한 병력은 선천성 근긴장증의 전형적인 특징이 아닙니다. 근긴장성 근위축증은 유아기와 어린 시절의 근육 약화와 경직을 조사할 때 고려해야 할 중요한 감별 진단입니다. 근긴장성 근위축증(MD) 유형 I과 II는 내분비 기능 장애, 심장 전도 결함, 백내장 형성을 포함한 전신적 특징과 관련이 있습니다. 또한, MD에서 관찰되는 근육 약화 패턴은 선천성 근긴장증에서 관찰되는 것과 매우 다릅니다.
선천성 근긴장증의 예후
선천성 근긴장증은 전신적 영향을 미치지 않으며 수명을 제한하지 않습니다. 이 예후는 근긴장성 근위축증의 질병 경과와 크게 다르므로 정확한 진단이 필수적입니다. 선천성 근긴장증의 증상이 나타나면 이 질환 그룹은 일반적으로 진행되지 않습니다. 베커 병은 일반적으로 톰센 병에서 관찰되는 것보다 더 심한 증상과 관련이 있으며, 영구적인 약화가 시간이 지남에 따라 지속될 수 있습니다. 선천성 근긴장증 환자는 가족 계획에 대한 정보에 입각한 결정을 내릴 수 있도록 유전 상담 서비스를 이용해야 합니다.
선천성 근긴장증의 합병증
마취 중 특히 탈분극성 근이완제를 사용할 때 주의가 필요하며, 이는 선천성 근긴장증 환자에서 심각한 근육 경련과 이차 환기에 어려움을 초래할 수 있습니다. 선천성 근긴장증 환자에서 피해야 하거나 최소한 주의해서 사용해야 하는 약물은 다음과 같습니다: 수크사메토늄- 심각한 근육 경련과 환기 어려움을 초래할 수 있습니다. 아드레날린 및 베타 작용제- 증상을 악화시킬 수 있습니다. 베타 차단제- 증상의 심각성을 증가시킬 수 있습니다. 콜히친- 특히 신부전이 있는 개인에서 근병증을 유발할 수 있습니다. 임신은 선천성 근긴장증의 악화와 관련이 있으므로, 임신, 출산 및 산후 기간 동안 전문 팀이 필수적입니다.
치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드
선천성 근긴장증은 매우 가변적이지만 잠재적으로 파괴적인 상태로, 환자와 그 가족에게 어린 시절부터 평생 동안 영향을 미칩니다. 이 질환은 유전적 상태이기 때문에 다른 가족 구성원을 검사하고 가족 계획을 조언하기 위해 유전자 검사와 상담이 중요한 역할을 합니다. 따라서 선천성 근긴장증의 효과적이고 안전한 관리는 소아과와 임상 유전학을 포함한 여러 의학 전문 분야의 협력이 필요하며, 물리치료사, 영양사, 작업 치료사, 심리학자의 의견도 필요합니다. 이 전문 팀의 역할은 이제 전문 센터에서 잘 확립되어 있습니다.