조직흑갈병이란?

조직흑갈병(Ochronosis)은 19세기 초 젊은 의사 아치볼드 개러드가 처음으로 묘사한 "오크레 같은" 붉은 갈색의 조직 색조에서 유래한 이름입니다. 아치볼드 개러드는 "대사의 선천적 오류"라고 부르는 이 질환을 "검은 소변" 질환인 알캅톤뇨증으로 명명하면서 역사를 바꾸었습니다. 그는 오크로노시스가 페놀 화합물의 침착으로 인해 발생한다고 제안했으며, 이는 "알캅톤"이 결합 조직에 중합되기 때문이라고 했습니다. 이 효소가 결핍되어 있었고 이는 "화학적 개체성"으로 유전된다고 설명했습니다. 이것은 유전자 개념화 이전에 이루어진 통찰력 있는 연구였습니다. 개러드 박사의 연구는 오늘날 우리가 생화학, 유전학, 의학을 이해하는 데 핵심적인 기초를 쌓았습니다. 알캅톤뇨증은 원형적인 상염색체 열성 질환의 초기 설명으로 상징적입니다. 오늘날 우리는 HGD 유전자에서 발생하는 돌연변이로 인해 호모겐티시트 1,2 디옥시게나제의 발현이 저해된다는 것을 알고 있습니다. 이는 개러드 박사의 "화학적 개체성"으로 설명됩니다. 호모겐티시트산(알캅톤)의 혈청 수치는 시간이 지남에 따라 증가하고 조직에 중합됩니다. 이 격리 효과는 내인성 오크로노시스라고도 합니다. 이 기사에서는 내인성 오크로노시스와 외인성 오크로노시스를 검토합니다. 외인성 오크로노시스는 위에서 언급한 동일한 효소를 경쟁적으로 억제하는 약물의 부작용으로 흔히 나타납니다. 내인성 오크로노시스와 달리, 침착은 종종 피부에 국한됩니다.

조직흑갈병의 원인

알캅톤뇨증은 상염색체 열성 방식으로 유전되며, 호모겐티시트 1,2 디옥시게나제(HGD) 효소를 코딩하는 비활성 유전자가 3q21-23 염색체에 위치합니다. 이 효소는 페닐알라닌/티로신 대사의 주요 분해 경로의 중요한 구성 요소입니다. 그 결과 호모겐티시트의 전신적 격리가 발생합니다. 호모겐티시트는 무색의 페놀로, 벤조퀴논으로 분해되면 콜라겐과 비가역적으로 결합할 수 있습니다. 또 다른 효과는 이 분자가 중합되어 무지갯빛 어두운 색조를 띠며, 영향을 받은 조직을 착색시키고 소변을 검게 만드는 것입니다. 이러한 과정은 단순한 변색 외에도 모든 유형의 콜라겐에서 분해, 퇴행 및 발달 문제를 일으킬 수 있습니다. 외인성 오크로노시스는 동일한 과정의 제한된 피부 버전입니다. 외인성 오크로노시스에서는 다양한 페놀 화합물이 호모겐티시트 디옥시게나제를 효소적으로 억제합니다. 그 결과는 화학적으로 알캅톤뇨증과 매우 유사하지만 피부에 국한됩니다. 외인성 오크로노시스를 일으키는 일반적인 페놀은 퀴닌/항말라리아제, 레조르시놀/여드름 약물, 피크린산, 그리고 화장품 및 약물로 사용되는 강력한 멜라닌 억제제인 하이드로퀴논입니다.

조직흑갈병의 발생 빈도

알캅톤뇨증과 내인성 오크로노시스의 대부분의 민족 집단에서의 유병률은 10만 명 중 1명 미만입니다. 지난 50년 동안 미국에서는 단 22건만이 확실히 진단되었습니다. 이는 드문 질환이지만 특정 인구에서는 훨씬 더 흔할 수 있습니다(예: 도미니카 공화국과 슬로바키아에서는 2만 명 중 1명의 유병률이 알려져 있습니다). 외인성(후천적) 오크로노시스의 유병률은 사하라 사막 이남 아프리카에서 훨씬 더 널리 퍼져 있는 것으로 보입니다. 이 지역에서는 항말라리아제와 탈색제와 같은 원인 페놀의 사용 빈도, 농도 및 기간이 더 높습니다.

조직흑갈병의 발생과 진행 과정

책임이 있는 돌연변이는 일반적으로 HGD 유전자의 6, 8, 10, 13번 엑손에 나타나며, 이 유전자는 호모겐티세이트 디옥시게나제 효소를 코딩합니다. 그러나 100개 이상의 이상이 기록되어 있으며, 아직 유전적으로 특성화되지 않은 드문 상염색체 우성 변이도 있습니다. 호모겐티세이트 디옥시게나제는 주로 호모겐티세이트를 말레야세토아세테이트로 전환하고, 결국 배설을 위한 케톤으로 전환하는 역할을 하는 헥사머 금속 단백질입니다. 결함이 있을 경우 기질인 호모겐티세이트가 혈청에서 2~3배 증가합니다. 신장에서 제거되며 무색이고 수용성이지만, 빠르게 벤조퀴논 아세테이트로 분해되며 이는 이러한 속성을 공유하지 않습니다. 더욱이, 벤조퀴논은 콜라겐으로 침전되고 중합됩니다.

병력 및 신체검사

가장 초기의 징후는 부모가 아기의 더러워진 기저귀가 검은색임을 알아차리는 것입니다. 피부와 뼈의 변색이 두드러질 수 있으며, 이 질환은 교활하게 나타나 나중에 발현될 수 있습니다. 환자는 십대 후반이나 30대 초반에 허리 통증이나 큰 관절 통증을 호소할 수 있습니다. 공막과 귀의 핀나의 색소 침착은 고전적이지만 종종 나중에 나타납니다. 심각도는 매우 다양하며 예후 가치가 거의 없습니다. 여러 부위에서 지속적인 힘줄 파열, 특히 최소한의 외상으로 인한 파열도 경고 신호입니다. 신체 검사에서 아킬레스건이 두꺼워지고 윤활낭 삼출이 흔히 나타납니다. 대동맥 판막 잡음은 종종 선천적 이상 없이도 훨씬 이른 시기에 들립니다.

조직흑갈병의 진단

알캅톤뇨증의 경우, 소변에서 호모겐티세이트를 위한 크로마토그래피 분석이 진단적일 수 있으며, 특히 공기에 노출된 후 색 변화가 관찰될 경우 그렇습니다. 유전자 검사는 개인의 상염색체 열성 질환 존재 여부와 이형 접합 보인자 여부를 확인할 수 있습니다. 현재 이러한 유전체 데이터베이스는 유전자 검사 등록부에 의해 유지되고 있습니다. 외인성 오크로노시스의 경우, 과거에 알려진 페놀 약물을 포함한 병력을 기반으로 의심할 수 있습니다. 자외선 사진 촬영은 알려진 감별 진단을 확인하거나 배제할 수 있지만, 기미와의 동반성 때문에 유도 형광 및 시간 경과 관찰 또는 단순한 우드 램프 관찰을 포함한 사용이 줄어들었습니다. 피부 생검과 조직학적 확인이 금표준입니다. 공초점 현미경은 비침습적 진단을 위한 유망한 옵션으로 떠오르고 있습니다.

조직흑갈병의 치료 및 관리

치료 / 관리 아스코르브산(비타민 C)은 티로신 대사, 콜라겐 재생 및 발달의 여러 단계에서 중요한 보조 인자이자 부분 기질로서 역사적으로 대량 투여가 시도되었으나 큰 성공이나 효능을 보이지 못했습니다. 페닐케톤뇨증 치료를 위해 티로신과 페닐알라닌의 식이 제한이 성공적이었으나, 이는 특히 달성하기 어렵고, 효능은 비타민 C 대량 투여와 유사합니다. 유전성 티로신혈증과 밀접하게 관련된 질환의 1차 치료제로 승인된 니티시논은 질병 진행을 수정하는 유일한 중재입니다. 따라서 이는 치료의 주축이 되지만, 사용은 신중하고 주의 깊게 관찰해야 합니다. 의인성 수지상 각막병증에 대한 각막 검사를 포함하여, 전방은 정상 압력과 녹내장에 취약한 색소 변화를 평가해야 합니다. 혈청 티로신 측정과 함께 간 기능 검사를 추적하는 것이 혈청학적 검사를 위해 권장됩니다. 유전성 티로신혈증에서 중요한 후유증으로 나타난 신경정신과적 추적 관찰이 권장됩니다. 이 물질은 전구체인 하이드록시페닐피루베이트로부터 호모겐티세이트를 형성하는 데 필요한 효소인 하이드록시페닐피루베이트 디옥시게나제의 활성을 차단합니다. 니티시논은 호모겐티세이트 혈청 수치를 정상화하는 데 많은 가능성을 보여주었습니다. 역사적으로, 획득성 또는 의인성 오크로노시스는 피부 이식 외에는 치료가 매우 어려웠으며, 글리콜산을 통한 화학적 박피와 피부 연마가 사용되었습니다. 외인성 오크로노시스의 경우, 치료는 주로 예방적이었으며, 유해 물질 사용을 중단하는 것이 여전히 1차 접근법이어야 하며, 티로신/페닐알라닌 감소 식이와 함께 최근에는 광생물조절 및 광역학 치료가 새로운 치료법으로 등장했습니다.

조직흑갈병의 감별 진단

알캅톤뇨증은 매우 다양한 증상을 가지고 있으며, 이를 배제하기 위한 감별 진단도 다양합니다. 그러나 혈청 음성 관절병증, 예를 들어 척추증을 평가하는 것이 주요 접근법입니다. 알캅톤뇨증은 큰 관절의 관절통과 유사한 증상을 보입니다. 천장관절의 보존은 특히 우려되지만, 침범된 관절 연골 없이 뼈의 침식, 관절 공간의 가성 확장 및 경화성 변환이 염증성 관절병증을 배제하는 주요 특징입니다. 관절염은 임상적으로 골관절염과 구별할 수 없습니다. 류마티스 혈액 매개변수의 전체 지수와 NSAIDs(또는 DMARDs를 시작한 경우)에 대한 증상 반응을 관찰해야 합니다. 멜라스마는 외인성 오크로노시스의 중요한 모방 질환으로, 가장 일반적으로 처방되는 치료제(하이드로퀴논)는 외인성 오크로노시스의 증상을 악화시킬 것입니다. 이러한 질환은 종종 겹치며, 멜라스마의 과도한 치료로 인한 의인성 역설적 어두워짐이 특히 우려됩니다. 문헌에서는 이러한 환자에 대한 최선의 관리 방법에 대해 결론을 내리지 못했습니다. 피부 변색을 일으키는 다른 감별 진단도 고려해야 합니다. 콜로이드 은과 금 염에서 각각 발생하는 아르기리아 또는 크리시아시스는 피부를 푸르스름한 회색으로 변색시킬 수 있습니다.

조직흑갈병의 예후

알캅톤뇨증의 기대 수명은 거의 정상에 가깝지만, 삶의 질에 미치는 영향은 주목할 만합니다. 초기 생애에는 대부분의 환자가 무증상이지만 옷에 얼룩이 생기는 것을 제외하고는 무증상입니다. 페놀 침착을 연속적인 DEXA 스캔으로 추적하고 성장을 평가하는 것이 권장되며, 이는 저해될 수 있으며, 영양 상태는 페닐알라닌/티로신이 풍부한 식품을 제한하는 것을 평가해야 합니다. 관절통과 관절염은 영향을 받은 환자에게 거의 보편적이며, 30세부터 오크로노틱 관절염으로 인한 관절 교체를 기대할 수 있습니다. 특히 연골 침범은 골관절염에서 나타나는 뼈 대 뼈 증상을 가속화합니다. 흉추와 요추, 특히 추간판의 침범은 심각한 허리 통증을 유발합니다. 오크로노시스의 결과로서 예후적으로 더 우려되는 것은 심장의 판막 잎의 침범입니다. 조직흑갈병은 대동맥 판막에 가장 많이 영향을 미치며, 대동맥 기능 부전은 조기 심장 질환의 원인으로 자주 지목됩니다. 마지막으로, 환자는 신장 및 전립선 결석 형성의 발생률이 증가합니다.

조직흑갈병의 합병증

제초제 니티시논으로 치료받는 사람들은 장기 사용 시 특히 무증상 및 서서히 진행되는 합병증으로서 수지상 각막병증의 증상을 주의 깊게 모니터링해야 합니다. 신장 기능은 많은 양의 호모젠티신산을 여과함에도 불구하고 정상 상태를 유지합니다. 크레아티닌 청소율의 감소는 다른 동반 질환으로 인한 것일 가능성이 큽니다.

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

알캅톤뇨증은 흥미로운 특이성을 가진 드문 대사 질환입니다. 일선 의료 제공자는 부모가 검은색 얼룩이 있는 기저귀에 대해 걱정하거나 소변 검사 샘플이 공기에 노출되면 어두워지는 경우 이 진단을 고려해야 합니다. 밀접하게 관련된 페닐케톤뇨증 및 유전성 티로신혈증과 달리, 알캅톤뇨증은 인지 발달과 성장을 저해하지 않습니다.