헌터 증후군이란?

헌터 증후군은 이두로네이트 2-설파타제(IDS) 효소의 결핍으로 인해 발생하는 유전적으로 연관된 리소좀 저장 질환입니다. 이는 X 연관 열성 질환으로 주로 남성에게 발생합니다. 이두로네이트 2-설파타제(IDS)는 글리코사미노글리칸이라는 큰 당 분자의 분해를 담당합니다. IDS의 활성이 감소하면 신체의 여러 기관에서 헤파란 황산염(HS)과 더마탄 황산염(DS)이 세포 내외에 축적됩니다. 헌터 증후군은 어린 시절에 나타납니다.

헌터 증후군의 원인

뮤코다당증 2형(MPS II)은 IDS의 활성이 감소하여 발생합니다. 이 효소는 X 염색체의 긴 팔에 위치한 IDS 유전자에 의해 암호화됩니다. IDS 유전자는 9개의 엑손으로 구성되어 있으며, MPS II를 유발하는 600가지 이상의 다양한 돌연변이가 보고되었습니다. 주요 돌연변이에는 점 돌연변이, 프레임시프트 돌연변이, 삽입 돌연변이, 스플라이스 사이트 돌연변이, 그리고 IDS 유전자의 소규모 및 완전 삭제가 포함됩니다.  유전적 변이는 질병의 다양한 표현형을 초래합니다. 주요 표현형은 중증형과 경증형입니다. 중증형 영향을 받은 개인의 60%에서 발생합니다.   처음에는 수두증으로 나타나며, 이후 행동 변화와 중추 신경계(CNS) 침범이 뒤따릅니다. 아이들은 3세 또는 4세까지 정상적으로 발달하다가 행동 변화, 주의력 문제, 언어 지연, 인지 저하, 학교 성적 저하를 겪습니다. 아이들은 또한 중이, 내이의 변형과 빈번한 귀 감염으로 인해 청력 손실을 겪습니다. 간질 발작 에피소드와 관련될 수 있습니다. 경증형 환자는 중추 신경계 침범 없이 덜 심각한 임상 증상을 보입니다. 환자는 정상적인 인지 및 지적 발달을 보입니다. 몇몇 환자는 진행된 단계에서 망막 변성 및 신경학적 증상을 보고할 수 있습니다.

헌터 증후군의 발생 빈도

헌터 증후군은 드문 선천성 대사 질환입니다. 1917년 캐나다 의사 찰스 헌터가 한 가족의 두 형제에서 처음 보고했습니다. 두 형제는 모두 키가 작고, 서혜부 탈장, 거대설, 확대된 두개골, 청력 감소, 거친 얼굴 특징, 간비장비대가 있는 돌출된 복부, 배꼽 탈장, 그리고 골격 변형을 가지고 있었습니다. 동생은 중추 신경계 증상을 보였지만, 형은 중추 신경계 침범이 없었습니다.   추정 발생률은 남아 출생 162,000명 중 1명입니다. 이는 X 연관 열성 패턴으로 유전되는 성 연관 유전 질환입니다. 이 질환은 남성에게만 나타납니다. 염색체 재배열 또는 정상 유전자를 발현하는 X 염색체의 비활성화로 인해 보인자인 여성에서 몇몇 산발적인 사례가 보고되었습니다.

헌터 증후군의 발생과 진행 과정

뮤코다당류는 반복적인 이당류 단위로 구성된 긴 사슬의 당 분자입니다. 이들은 피부, 관절, 심장 판막, 눈, 힘줄을 포함한 신체 전반의 결합 조직의 세포외 기질의 주요 구성 요소입니다. 뮤코다당류의 분해는 리소좀에서 시작됩니다. 이두로네이트 2-설파타제는 헤파란과 더마탄 황산염의 이화작용에 관여하는 첫 번째 효소입니다. 이 효소는 뮤코다당류에서 O-연결된 황산기를 절단합니다. 이 효소의 활동이 없거나 감소하면 글리코사미노글리칸, 더마탄, 헤파란 황산염이 리소좀에 과도하게 비정상적으로 축적됩니다. 이는 세포 전반에 걸쳐 리소좀의 비대와 수를 증가시킵니다. 더마탄과 헤파란 황산염의 축적 증가는 세포 접착, 세포 내 섭취, 다양한 분자의 세포 내 이동, 세포 내 이온 균형과 같은 세포 기능을 저해합니다. 또한 질소 산화물 합성과 염증 반응을 촉진하여 해로운 영향을 미칩니다. 뇌에서는 이차적으로 갱글리오사이드(GM2 및 GM3)가 축적됩니다. 이는 미토콘드리아 기능 장애와 뉴런에서 손상된 단백질의 축적을 초래하여 미세아교세포의 활성화와 뉴런의 사망을 유발합니다. 이는 뇌의 회백질과 백질 전반에 걸쳐 영향을 미칩니다.

병력 및 신체검사

헌터 증후군은 여러 장기에 걸쳐 다양한 임상 스펙트럼을 보입니다. 중추신경계 헌터 증후군은 처음에 수두증으로 나타납니다. 수두증은 두개골의 직경을 증가시켜 임상적으로 대두증으로 나타납니다. 그 후 행동 증상, 주의력 결핍, 과잉 행동, 발작이 뒤따릅니다. 주의력 감소는 뇌량의 부피 감소와 관련이 있습니다. 환자는 또한 학령기 동안 인지 저하와 평균 이하의 학업 성취를 보입니다. 언어 능력은 청력 손실과 인지 저하로 인해 지연됩니다. 구강 환자는 비정상적인 치아 수, 에나멜 결함(유치와 영구치 모두), 형태학적 문제, 부정교합, 턱 결함을 가지고 있습니다. 충치, 낭종, 농양의 발생률이 증가합니다. 환자는 증상이 나타나기 전에 치과 의사와 조기 추적 검사를 받아야 합니다. 호흡기계 호흡기, 림프 기관, 혀에 GAG의 침착이 증가합니다. 이는 거대설증, 편도 비대, 아데노이드, 두꺼운 성대, 기관 협착으로 나타납니다.  또한 두꺼운 호흡기 분비물의 과도한 생산과 호흡기에서 과도한 면역 반응이 있습니다. 환자는 반복적인 부비동염, 중이염, 시끄럽고 소란스러운 호흡을 보입니다. 비대해진 편도, 아데노이드, 두꺼운 기관벽은 호흡 통로를 좁혀 호흡 곤란, 폐쇄성 수면 무호흡증, 빈번한 호흡기 감염을 초래합니다.  늑골과 척추의 구조적 변형은 제한적인 호흡 패턴을 초래합니다. 심혈관계 더마탄과 헤파란 황산염은 심장 판막의 중요한 주요 구성 요소입니다. 헌터 증후군에서는 이러한 물질의 비정상적인 축적이 두꺼운 판막을 초래합니다. 이는 판막 심장 질환, 승모판 및 대동맥 역류, 좌심실 비대, 고혈압을 초래합니다. 심장 효율성이 전반적으로 감소합니다. 헌터 증후군 환자에 대한 조사에 따르면 63%의 환자가 판막 심장 질환을 가지고 있습니다. 소화기계 복부 내장에 GAG가 점진적으로 축적되면 간비장비대가 발생합니다. 헌터 증후군의 첫 번째 임상 징후 중 하나는 돌출된 복부입니다. 간비장비대는 복강 내 압력을 높여 복벽에 긴장을 증가시킵니다. 이는 서혜부 및 배꼽 탈장을 초래할 수 있습니다. 환자는 부피가 크고 점액이 많은 만성 설사를 호소합니다. 근골격계 환자는 거친 얼굴 특징, 저신장, 관절 구축, 관절 경직, 근병증을 보입니다. 헌터 증후군의 골격 증상은 드문 선천성 질환인 다발성 이형성증으로 알려져 있습니다. 성장판에 GAG가 축적되어 연골내 골화가 실패하면 저신장이 됩니다. 또한 척추 후만증, 척추 측만증, 늑골의 구조적 변형을 초래합니다.   척추의 구조적 변형은 척수와 신경 뿌리를 압박하여 근육 약화, 마비, 방광 및 장의 실금을 초래할 수 있습니다. 더마탄과 헤파란 황산염의 점진적인 축적은 관절의 관절 연골과 유리 연골을 손상시킵니다. 이는 관절 통증, 경직, 운동 범위 감소, 구축을 초래합니다. GAG는 근육과 힘줄에도 축적되어 근병증과 근방추 세포의 사망을 초래합니다. 이 두 가지 요인은 엉덩이, 무릎, 발목, 어깨, 손목 관절의 경직과 구축을 초래합니다. 이는 손 근육의 운동 범위, 그립력, 근력을 감소시킵니다. 구축은 갈고리 손 변형을 초래합니다. 힘줄 주위의 GAG 축적은 손목 관절에서 정중 신경을 압박하여 수근관 증후군을 초래할 수 있습니다.

헌터 증후군의 진단

헌터 증후군 진단을 위해 수행되는 검사는 다음과 같습니다: 소변 및 혈장 GAG 수치: 뮤코다당증 II의 선별 검사는 소변 및 혈장 GAG 수치를 측정하는 것입니다. DM 및 HS의 혈장 수치는 MPS I, II, III, IV를 포함한 리소좀 저장 질환이 있는 신생아에서 상승합니다.  소변의 GAG 수치는 임상적 중요성이 적습니다. 중증도가 낮은 질환과 완화된 표현형을 가진 환자에서 거짓 음성일 수 있습니다. 소변의 GAG 수치는 질병의 중증도와 상관관계가 없습니다. 질병의 진행과 함께 수치는 일정하게 유지되며 신장 기능 상태에 따라 달라질 수 있습니다. 이두로네이트 설파타제(IDS) 수치: 헌터 증후군 진단의 금본위 검사는 IDS 수치입니다. IDS 수치는 백혈구, 섬유아세포, 건조 혈액 세포를 포함한 여러 세포 배양에서 평가됩니다. IDS 수치는 자유 혈장 또는 혈청 샘플에서도 측정할 수 있습니다. 고위험 임신에서는 융모막 샘플에서 IDS 수치를 확인하여 MPS II에 대한 산전 검사를 할 수 있습니다. 임상적으로 중증 질환을 가진 대부분의 환자는 효소 수치가 매우 낮거나 감지되지 않습니다.   뮤코다당류 분해에 관여하는 다른 리소좀 효소의 수치도 측정하여 다른 리소좀 저장 질환을 배제해야 합니다. 유전자 검사: 분자 유전자 검사는 헌터 증후군의 확진 검사입니다. 이는 비정형 임상 증상을 보이는 환자 또는 일반적인 임상 증상을 보이지만 실험실 검사 결과가 애매한 환자에게 확진을 제공할 수 있습니다. 이 질환은 드물게 몇몇 소녀에게서 보고됩니다. 임상 표현형이 MPS II를 시사하는 여성에게 분자 유전자 검사를 수행합니다. 영상 검사: 임상적으로 MPS II를 시사하는 환자에게 골격 조사를 수행합니다. 두개골, 관절, 축골격, 사지에서 특징적인 소견을 보이는 방사선 X-레이는 다발성 이형성증으로 알려져 있습니다. 이러한 소견 중 일부는 안장 터키카의 특징적인 J자형 변형, 척추 측만증과 후만증을 동반한 노 모양의 늑골, 척추체의 노칭, 장골의 골간부 단축, 장골의 다중 골단 골화 중심, 저형성 및 두꺼운 족근골 및 수근골을 포함합니다.

헌터 증후군의 치료 및 관리

치료 / 관리 헌터 증후군(Hunter syndrome) 환자의 관리는 다학제 팀이 필요합니다. 헌터 증후군에 대한 확실한 치료법은 아직 확립되지 않았습니다. 치료의 목표는 부족한 효소를 보충하고 관련 증상을 치료하는 것입니다. 헌터 증후군에 대한 두 가지 승인된 치료법은 효소 대체 요법과 조혈모세포 이식입니다. 효소 대체 요법: 재조합 IDS는 헌터 증후군 환자에게 투여되어 체내 IDS 효소의 수준을 정상화합니다. 헌터 증후군 환자에게 재조합 IDS를 투여하는 일정은 주 1회 정맥 주사로 이루어집니다. 효소 대체 요법은 최대한의 효과를 위해 6세 이전에 시작해야 합니다. 정맥 주사로 재조합 IDS를 투여하면 신체 증상이 개선됩니다. 효소 대체 요법은 거친 얼굴 특징, 관절 구축, 관절 이동성, 호흡기 감염 빈도와 같은 신체 증상 중 하나에서 유의미한 개선을 가져오는 것으로 문서화되었습니다. 정맥 주사로 투여된 효소 대체 요법은 중추 신경계(CNS) 증상에 거의 또는 전혀 유익한 효과가 없습니다. 재조합 IDS는 정맥 주사로 투여될 때 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 없습니다. 현재, 신경학적 증상 치료를 위해 척수강 내 경로로 투여된 재조합 IDS의 효능을 평가하기 위한 임상 시험이 진행 중입니다. 척수강 내로 효소 대체 요법을 받은 환자들이 대조군에 비해 신경인지 증상이 개선된 것으로 나타났습니다. 비록 척수강 내 효소 대체 요법이 헌터 증후군 환자의 신경인지 증상에서 유망한 개선을 보였지만, 척수강 내 약물 전달 장치(IDDD)를 사용한 약물 투여와 관련된 심각한 부작용의 위험도 있습니다. 조혈모세포 이식(HSCT): 조혈모세포 이식은 효소 대체 요법에 비해 우수한 치료법으로 간주됩니다. 이는 일회성 절차로 더 비용 효율적입니다. 줄기 세포는 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있습니다. 이는 신경인지 기능의 개선과 뇌 영상에서 보이는 신경퇴행 속도의 감소를 보여주었습니다. 이상적으로는 신경학적 증상이 나타나기 전에 HSCT를 시행해야 합니다. 많은 연구에서 HSCT로 신체 증상이 유의미하게 개선된 것으로 나타났습니다. 여기에는 간비장비대의 정상화와 대동맥 및 승모판 두께 감소가 포함됩니다. 심장 기능, 언어, 관절의 탄력성과 이동성도 개선됩니다. NSAIDs: 관절 연골, 세포외 기질, 관절의 힘줄에 GAG가 축적되면 염증 반응이 시작되어 관절 연골의 침식성 이형성과 퇴행성 변화를 초래합니다. 이는 구조적 변형과 관절의 운동 범위 감소를 동반한 골관절염을 초래합니다. 손의 갈고리 손 변형과 엉덩이 및 무릎 관절의 골관절염 변화는 환자의 이동성과 독립성을 감소시킵니다. 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)는 염증 매개체의 생성을 억제하고 관련된 퇴행성 관절 변화를 예방합니다. 유전자 치료: 헌터 증후군의 새로운 치료법은 유전자 치료입니다. 이는 일회성 절차로 더 나은 안전성과 효능 프로파일을 가지고 있어 효소 대체 요법과 조혈모세포 이식보다 우수할 것입니다. 헌터 증후군은 X 염색체의 단일 유전자 결함으로 인한 유전 질환입니다. 정상적인 IDS 유전자는 특정 벡터를 통해 정맥, 뇌척수강, 또는 척수강 내 경로로 환자에게 전달될 수 있습니다.

헌터 증후군의 감별 진단

헌터 증후군I (산필리포 증후군) 뮤코다당증 I형 뮤코다당증 IH형 뮤코다당증 I H/S형 뮤코다당증 VII형 (슬라이 증후군)

헌터 증후군의 예후

헌터 증후군의 예후는 질병의 표현형에 따라 다릅니다. 심각한 표현형을 가진 환자는 높은 사망률을 보입니다. 대부분의 환자는 폐 기능 장애, 심장 판막 이상, 또는 이 둘의 조합으로 인해 20대에 사망합니다. 경미한 표현형을 가진 환자는 심각한 형태보다 더 나은 기대 수명을 가지고 있습니다. 환자는 평균적으로 50대까지 생존합니다. 경미한 표현형의 주요 사망 원인은 심각한 형태와 동일합니다.

헌터 증후군의 합병증

합병증은 다양한 조직과 장기에 GAG가 점진적으로 축적됨에 따라 발생합니다. 주요 합병증은 다음과 같습니다: 수두증 저신장 고관절의 관절 수축으로 인해 환자가 휠체어에 의존하게 됨 두꺼워진 기관벽, 비대해진 편도, 아데노이드, 거대설로 인한 기도 폐쇄 심근병증 승모판 및 대동맥 협착 또는 역류 간비대가 결국 간 기능 이상을 초래함

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

헌터 증후군 환자의 관리는 전체적인 접근이 필요합니다. 소아과 의사, 신경과 의사, 정형외과 의사, 이비인후과 의사, 심장 전문의, 언어 치료사, 물리 치료사, 폐 전문의, 아동 정신과 의사 등 여러 전문의 팀이 헌터 증후군 환자의 다양한 임상 증상을 치료합니다. 관절 이동성과 심장 판막 교체를 위해 수술적 치료가 필요할 수 있습니다. 환자는 이비인후과 의사와 정기적으로 추적 관찰을 받아야 합니다. 반복적인 중이염은 귀 튜브 삽입이 필요할 수 있습니다. 헌터 증후군 환자는 기도 협착을 완화하기 위해 아데노이드 절제술 및 편도 절제술을 받는 경우가 많습니다. 심한 경우 수면 무호흡증을 위해 산소 보충 및 양압 호흡이 필요합니다. 일차 진료 의사와 전문의는 이 상태의 환자 결과를 개선하기 위해 좋은 의사소통을 해야 합니다. 각 전문의는 관련 합병증의 조기 진단 및 교정을 위해 환자를 정기적으로 추적 관찰해야 합니다. 유전학자는 환자와 그 가족에게 유전 상담을 제공해야 합니다. 학제 간 협력이 헌터 증후군 환자의 좋은 결과에 필수적입니다.