전전뇌증이란?
전전뇌증(Holoprosencephaly) (HPE)은 전뇌(전뇌)의 중간선 분할이 불완전하게 이루어져 발생합니다. 이 질환은 두개내 및 두개안면 중간선 결함의 광범위한 스펙트럼과 신경학적 손상 및 뇌와 얼굴의 기형을 포함한 다양한 임상 증상을 포함합니다. 이는 전뇌 발달의 가장 흔한 기형입니다. 증거에 따르면 HPE는 산발적으로 나타날 수 있으며, 증후군과 연관될 수도 있습니다. HPE와 관련된 결함은 수정 후 약 3~4주(배아 생명의 18일에서 28일 사이)에 발생하며, 이는 원장 형성의 장애입니다. HPE 표현형 연속체는 DeMyer와 Zeman에 의해 3가지 범주로 나뉘었으며, DeMyer에 의해 수정되었습니다. 이 범주에는 다음이 포함됩니다: Alobar: 가장 심각하고 가장 흔한 형태(모든 HPE 사례의 2/3)로, 전뇌를 좌우 반구로 분할하는 데 완전히 실패하여 중앙에 단일한 뇌실이 형성됩니다. Semilobar: 부분적인 전뇌 분할 Lobar: 거의 완전한 전뇌 분할 중간 대뇌 변형 (syntelencephaly): 후두엽과 두정엽의 비정상적인 중간선 결합을 특징으로 하는 드문 변형입니다. Septo-preoptic 변형 : 이 가장 드문 변형은 경미하며, 중간선 결합이 telencephalon의 중격 또는 전시각 영역에 제한됩니다.
전전뇌증의 원인
HPE에 대한 광범위한 연구 사례는 주로 정상 핵형을 가진 개인이지만 염색체 이상이 있는 경우에 초점을 맞추고 있으며, 이러한 사례는 기형 증후군과 일치하는 경우가 드뭅니다. HPE에 영향을 받은 대부분의 생존 출생은 비증후군적이고 비염색체적이며, 이는 증후군적 또는 염색체적 기원으로 설명될 수 없음을 나타냅니다. 이 범주는 환경적 원인, 결실 또는 HPE에 역할을 하는 유전자 돌연변이 또는 확인되지 않은 요인을 포함합니다. HPE의 병인은 다음과 같이 여러 범주로 나눌 수 있습니다: 유전적 원인 비증후군 단일 유전자 원인: SHH 이상은 중간선 결함과 관련된 HPE 환자에서 기록된 가장 흔한 결함입니다. 다른 주요 유전적 원인으로는 ZIC2, SIX3, 및 TGIF가 있습니다. 이 유전자들의 주요 기능은 다음과 같습니다: Zinc finger protein ( ZIC2 ) - 전방 척삭의 배열 SIX homeobox 3 ( SIX3 ) - 뇌 소포의 전후 극성 배열 Sonic hedgehog ( SHH ) - 신경관의 복측 중간선 부분에서 telencephalic 소포와 시각 컵 패턴 형성 Bone morphogenetic protein - 두개안면 패턴 형성 Fibroblast growth factor - 두개안면 패턴 형성 TG 상호작용 인자 (Tgifs) 1 및 2 - SHH 신호 조절 증후군 원인: 약 32%에서 42%의 사례는 염색체 수의 이상으로 인해 발생하며, 가장 흔한 것은 13번 삼염색체 (Patau 증후군)이며, 그 다음으로 18번 삼염색체와 삼배체가 있습니다. Patau 증후군은 일반적으로 모자이크, 완전 삼염색체 또는 13번 염색체의 전좌에 의해 발생합니다. 이 환자의 약 24%에서 45%가 HPE와 관련이 있습니다. HPE와 관련된 특정 증후군에는 상염색체 우성 및 상염색체 열성 증후군이 포함됩니다: 상염색체 우성: CDON 유전자 관련 Steinfield 증후군 FGFR1 유전자 관련 Kallman 증후군 및 Hartsfield 증후군 (전뇌증, 구순구개열, 및 이분지증) Agnathia-Otocephaly 복합체 (유전자 PRRX1) Culler-Jones 증후군 CHARGE 증후군 상염색체 열성: CENPF 유전자 관련 Stromme 증후군 DHCR7 유전자 관련 Smith-Lemli-Opitz 증후군 - 지적 장애, 얼굴의 기형, 선천성 심장 이상, 남성 외부 생식기 결함 HHAT (Hedgehog acyltransferase를 암호화) PLCH1 (phospholipase C eta-1을 암호화) STIL (1차 섬모 유지에 필요한 인자를 암호화) Hydrolethalus 증후군 ( HYLS1 및 KIF7 유전자 ) Genoa 증후군 Lambotte 증후군 X 연관: X 연관 전뇌증-13 ( HPE13 ) ( STAG2 ) 유전자 변이: Driver 유전자: 변이를 가진 환자의 표현형에 필수적인 유전자- SHH , ZIC2 , SIX3 , FGF8 , 및 FGFR1 Silent modifier 유전자: BOC 소인 유전자: 책임이 있는 모든 다른 유전자 비유전적 원인 HPE는 다양한 모성 요인과 연관이 있습니다. 임신 전 모성 당뇨병은 이러한 요인 중 하나입니다. 또한, 일관된 모성 엽산 보충은 보호 효과를 제공하는 것으로 보입니다. 동물 연구에서는 HPE를 유발할 수 있는 잠재적인 기형 유발 영향을 제공하는 물질에 대한 통찰을 제공했으며, 여기에는 에탄올, 살리실산, 레티노산, ochratoxins와 같은 곰팡이 독소, cyclopamine과 같은 Hedgehog 신호 억제제, 콜레스테롤 생합성을 방해하는 약물이 포함됩니다. 또한, 담배 연기와 구운 고기에서 나오는 다환 방향족 탄화수소, 대마초에서 발견되는 Δ9-테트라하이드로칸나비놀(THC), 실내 먼지에서 자주 검출되는 살충제 시너지제인 피페로닐 부톡사이드(PBO)와 같은 환경 요인도 HPE의 병인을 이해하는 데 고려해야 합니다.
전전뇌증의 발생 빈도
HPE는 비교적 자주 나타나며, 발생률은 약 250명 중 1명입니다. 그러나 이 질환의 출생 유병률은 8000명 중 1명에서 16000명 중 1명으로, 다양한 국제 인구에서 일관되게 나타납니다. 미국 내에서는 아프리카계 미국인, 히스패닉, 파키스탄 커뮤니티를 포함한 특정 민족 그룹에서 약간 높은 유병률을 보입니다. 이 현상은 이러한 특정 그룹 내에서 산전 진단 및 관련 종료율이 낮기 때문일 가능성이 큽니다.
전전뇌증의 발생과 진행 과정
얼굴과 뇌의 발달 간의 관계를 이해하여 전전뇌증의 발병 기전을 이해하는 것이 중요합니다. 뇌와 얼굴의 성공적인 발달은 원시 배아 세포의 이동을 결정하는 표면 외배엽과 신경 능선 세포 간의 여러 분자의 상호 신호 전달 덕분에 발생하며, 이는 고도로 발달된 구조의 형성으로 이어집니다. 배아 전뇌의 불완전한 분화와 분열이 두개내 병리의 원인입니다. 이 신호 전달을 차단하면 배측-복측 극성과 전후 축이 변경되고 전뇌의 양측 대칭이 억제됩니다. SHH는 이러한 신호 분자 중 하나입니다. 기저 전뇌에서 SHH 발현을 억제하면 배측-복측 극성이 방해되고 전비 외배엽 구역(FEZ)에서 SHH 발현 유도가 억제되어 여러 중간선 얼굴 결함이 발생합니다. Shh 신호 전달의 차단 정도에 따라 질병 발현의 심각도가 결정됩니다. 불완전한 침투성과 가변적인 표현성으로 인해 자손에서 질병 발현을 예측하기 어렵습니다. 정의된 돌연변이를 보유한 부모는 신체적 또는 신경학적 증상이 없을 수 있습니다. 현재 연구는 HPE의 다중 타격 기원을 제안하며, 이는 관련 돌연변이를 가진 환자에서 임상적 발현이 없는 이유를 설명합니다. 기저 전뇌 패턴 형성은 배아 발생의 세 번째와 네 번째 주 동안 발생합니다. 이는 임신의 다섯 번째와 여섯 번째 주 동안 전뇌의 분열을 지시합니다.
병력 및 신체검사
이 질환의 발현 특징을 다루는 표준화된 진단 프로토콜에는 기형학 검사, 완전한 가족력 및 위험 요인 확인, 신경영상이 포함됩니다. HPE의 발병 기전은 머리와 얼굴의 발달을 담당하는 비정상적인 유전자와 관련이 있습니다. 따라서 임상적으로, 발현 스펙트럼은 정상적인 신경 기능을 가진 단일 상악 중앙 절치와 같은 경미한 두개안면 결함에서부터 사이클로피아 또는 프로보시스와 같은 심각한 두개안면-신경 결함에 이르기까지 다양할 수 있습니다. 중등도에서 중증의 경우, 두개안면 증상은 두개내 병변의 심각도를 나타내는 것으로 입증되었습니다. 심각한 얼굴 표현형은 HPE의 알로바 변형과 관련이 있으며 다음을 포함합니다: 현저한 소두증 사이클로피아: 단일 중앙에 위치한 눈, 동안증 또는 무안증. 프로보시스(눈 부위 위에 단일 콧구멍이 있는 관 모양의 비부속물)는 단일 또는 결여될 수 있으며, 하악저형증을 동반할 수도 있고 아닐 수도 있습니다. 세보세팔리: 눈 간격이 좁고 단일 콧구멍이 있는 코의 조합 에스모세팔리: 프로보시스와 눈 간격이 좁음 덜 심각한 얼굴 표현형은 다음과 같은 두개내 발현과 관련이 있습니다: 눈 간격이 좁은 것은 로바 변형과 관련이 있습니다. 로바 변형은 중안면 저형성, 평평한 비교, 구순열 및/또는 구개열, 콜루멜라의 무형성을 동반합니다. 안구 결손 및 기타 심각한 특징은 알로바 변형과 관련이 있습니다(단독으로 존재할 때는 로바/중간 대뇌간 변형의 징후일 수 있음). 단일 상악 중앙 절치-미세형 변형도 덜 심각한 표현형입니다. 경미한 변형의 HPE를 가진 개인은 일반적으로 명백한 HPE를 가진 친척이 있습니다. 이러한 환자는 일반적으로 신경 결함을 동반하지 않은 두개안면 기형만을 나타냅니다.
전전뇌증의 진단
비정형 형태, 가족력 및 환경 요인의 임상 삼합을 충족하는 소아 환자의 경우, 다음 단계는 신경영상을 통해 두개내 이상 유형을 확인하는 것입니다. HPE의 평가는 태아기 초기부터 이루어질 수 있습니다. 비침습적 산전 검사(NIPT)는 첫 번째 삼분기에 태아 삼염색체 13을 진단하는 유용한 방법입니다. 평가에는 초음파(USG)와 자기공명영상(MRI)이 포함됩니다. HPE의 심각한 형태에서는 첫 번째 삼분기부터 초음파로 이상을 감지할 수 있습니다. MRI는 세 번째 삼분기에 진단에 사용됩니다. 출생 후 신경영상에는 개방된 전천문을 가진 유아에서 선호되는 영상 기법인 초음파가 포함됩니다. 나이가 많은 어린이에게는 컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 MRI를 고려할 수 있습니다. 그러나 검사는 위험을 수반합니다. CT는 과도한 방사선 노출을 초래할 수 있으며, MRI는 과도한 진정의 위험이 있습니다. 영상에서 관찰되는 패턴은 다음과 같습니다: 알로바 HPE: 이것은 확산성 피질 비분리로 인해 발생합니다. 뇌량과 후각구는 완전히 결여되어 있습니다. 깊은 회색 핵이 융합되어 있으며, 이러한 환자에서는 단일 중간선 뇌실이 시각화됩니다(참조 이미지. 알로바 전전뇌증). 세미로바 형태: 전두엽이 분리되지 않으며, 전방 뇌량이 결여되어 있습니다. 융합된 깊은 회색 핵과 결여된 측뇌실의 전방 뿔이 특징입니다. 측뇌실의 후방 뿔은 잘 발달되어 있습니다. 로바 형태: 이 결함은 기저 전두엽의 비분리, 영향을 받은 영역에 인접한 뇌량의 결여, 저형성 후각구, 그리고 전방으로 이동된 홀로된 전대뇌동맥과 관련이 있습니다. 중간 대뇌간 변형(신텔렌세팔리): 이 환자에서는 양측 전두엽과 두정엽 간의 비분리, 결여된 뇌량, 그리고 홀로된 전대뇌동맥이 명백합니다. 전두엽 뿔은 알로바 HPE보다 더 잘 발달되어 있지만, 후두엽 뿔은 잘 발달되지 않았으며 단일 뇌실 강으로 보입니다. 미세형 HPE: 이 변형에서는 뇌 기형이 없습니다. 그러나 단일 상악 절치, 구순열, 눈 간격이 좁음, 망막 결손과 같은 얼굴 기형이 관찰될 수 있습니다. 영상에서 관찰되는 징후는 다음과 같습니다: 말굽 모양의 단일 뇌실이 영상에서 관찰될 수 있습니다. 나비 징후: 이것은 산전 초음파 스캔의 축면에서 두 맥락총의 정상적인 모습을 시각화하는 것입니다. 그 결여는 HPE를 시사합니다. 정중격 공동의 결여: 모든 유형의 HPE를 가진 개인은 정상적인 정중격 공동이 결여되어 있습니다. "두개골 아래 뱀" 징후: 로바 HPE에서 두 전두엽 사이의 결함 있는 피질 조직 다리가 전두골 옆으로 전대뇌동맥을 밀어냅니다. 뇌파검사 소견은 다음과 같습니다: 뇌파에서 다초점 스파이크가 종종 저리듬으로 발전합니다. 신생아기의 깨어 있는 뇌파는 고전적으로 연속적인 고전압 알파-세타 단일 리듬 활동을 보여주며, 아이가 잠들 때 불연속적으로 변합니다. HPE 진단이 확인되면 환자는 증후군 연관성을 평가받습니다. 증후군 연관성이 발견되면 관리 과정이 변경되어 추가적인 의학적 또는 외과적 주의가 필요한 동반 특징을 평가하는 것을 포함합니다. 유전자 검사는 세포유전학 및 분자 검사를 통해 염색체 이상 존재 여부를 확인하기 위해 수행됩니다. 이것이 HPE와 관련된 염색체 또는 유전자 이상을 나타내면, 부모가 또 다른 아이를 임신하기로 결정할 경우 유전 상담이 추가로 필요합니다.
전전뇌증의 치료 및 관리
치료 / 관리 전전뇌증의 관리는 증상에 따라 다르며 다학제적 접근이 필요합니다. 이 질환은 각 장기 시스템과 관련된 합병증을 다음과 같이 타겟으로 합니다: 간질은 전전뇌증 환자에서 흔한 합병증입니다. 전체 전전뇌증 환아의 약 50%에서 단일 발작이 발생하며, 일부는 다중 약물 항간질 치료가 필요할 수 있습니다. 전전뇌증이 대두증과 관련이 있는 경우, 동반된 수두증이 일반적으로 존재하며, 이는 즉시 션트 수술로 치료해야 하며 뇌척수액(CSF)의 과도한 배출을 방지해야 합니다. 운동 이상이 있는 경우 치료가 필요합니다. 경직과 근긴장이상은 척수강 내 바클로펜 펌프, 경구 트리헥시페니딜, 물리 및 작업 치료를 포함한 약물 치료가 필요합니다. 구강 안면 운동 기능 장애는 구개열/입술과 같은 구조적 이상으로 인해 흡인이 발생하여 폐렴으로 진행되며, 이는 심각한 먹이기 문제를 초래할 수 있으며 구조적 외과적 교정이 필요할 수 있습니다. 잘 형성된 시상하부의 부재로 인한 호르몬 조절 장애는 뇌하수체 호르몬 결핍으로 나타날 수 있으며, 가장 흔한 것은 요붕증입니다. 다른 호르몬 결핍의 발현은 드물지만, 명백한 결핍 증상이 있는 환자에게는 프레드니손, 티록신, 성장 호르몬 보충제가 필요할 수 있습니다. 위장관으로의 신경 이동이 불량하여 위와 대장의 운동성이 저하되고 위식도 역류가 발생할 수 있으며, 심각한 안면 결함이 있는 경우 위루관을 삽입하여 관리할 수 있습니다. 약물 및 항역류 절차는 고립된 심각한 위식도 역류 질환 환자에게 권장됩니다.
전전뇌증의 감별 진단
전전뇌증 진단을 고려할 때, 다음과 같은 다양한 잠재적 감별 진단을 탐색하는 것이 중요합니다: 중격-시신경 형성 부전: 확대된 뇌실과 시상하부-뇌하수체 축의 실패 외에도, 이 진단은 시신경 퇴행과 중격 투명체의 부재를 포함합니다. 디조지 증후군: 구개열과 안와격리증과 같은 이상은 대동맥궁 및 원추동맥 결함과 같은 심폐 이상을 포함한 다른 이상과 관련이 있습니다. 부갑상선 형성 부전으로 인한 T세포 결핍 및 저칼슘혈증과 같은 다른 이상도 관찰됩니다. 수두증: 머리 CT에서 양측 대뇌 반구가 없고 피질 맨틀이 없으며 액체로 채워진 공동이 나타납니다. 그러나 전체 낫이 보존되어 있으므로 전전뇌증은 제외됩니다. 뇌낭종: MRI에서 이 소견은 뇌 실질 내에 CSF가 비정상적으로 축적된 것으로 나타나며, 전전뇌증에서 보이는 대뇌 엽의 부재/중앙 융합과는 다릅니다. 거미막 낭종: 이 진단은 전전뇌증과 함께 발생하거나 유일한 소견일 수 있습니다. 거미막 낭종은 외상 후에 발생하거나 상염색체 방식으로 유전될 수 있습니다. 이 상태는 동반된 전전뇌증이 없는 한 안면 결함을 나타내지 않습니다.
전전뇌증의 예후
중등도에서 중증의 전전뇌증 사례는 일반적으로 예후가 좋지 않습니다. 신생아의 33%가 출생 후 첫 24시간 내에 사망하고, 58%가 첫 달에, 50%가 네 번째와 다섯 번째 달 사이에, 그리고 70%에서 80%가 첫 해에 사망합니다. 이 신생아들 중 매우 소수만이 성인까지 생존합니다. 그러나 최근 대규모 인구 등록 연구에 따르면 1년 생존율은 58.1%, 10년 생존율은 36.9%였습니다. 경증에서 중등도의 사례는 일반적으로 성인까지 생존하지만 합병증을 동반합니다. 약 50%의 엽형 전전뇌증 환자는 보행과 언어 소통이 가능합니다.
전전뇌증의 합병증
HPE와 관련된 신경학적 합병증에는 임상적으로 명백한 발작 활동이 있거나 없는 간질과 저긴장증 및 경직이 있거나 없는 근긴장 이상과 같은 운동 장애가 포함됩니다. 수두증은 HPE의 알로바 변형과 관련된 일반적인 합병증으로, 때로는 초기 임상 의심을 흐리게 하여 소두증이 아닌 대두증으로 나타납니다. 위장관 이상, 예를 들어 위와 대장의 운동성 저하 및 위식도 역류는 발달 중 신경 세포의 이동이 불량하여 발생합니다. 이 환자들에서는 중선 구조인 시상하부가 형성되지 않습니다. 시상하부의 비형성은 뇌하수체 호르몬 결핍과 갈증, 배고픔, 체온과 같은 항상성 기능 장애로 인한 다양한 내분비 증상과 관련이 있습니다. 후엽 뇌하수체의 호르몬 불규칙성은 전엽 뇌하수체의 불규칙성보다 훨씬 더 흔합니다. 환자는 요붕증을 진단하기 위해 전해질 수치를 반복적으로 검사해야 합니다. 전엽 뇌하수체 기능 부전과 관련하여, 갑상선 기능 저하증과 부신피질 기능 저하증은 치명적일 수 있으며, 성장 호르몬과 생식선 자극 호르몬 결핍은 각각 성장 저하와 성적 미성숙을 초래할 수 있습니다.
치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드
HPE와 관련된 복잡한 합병증은 다양한 의료 전문가가 참여하는 다학제적 접근이 필요합니다. HPE의 일부 변형과 일반적으로 동반되는 내분비 기능 장애는 소아 내분비학자가 평생 치료해야 합니다. 소아 위장병 전문의는 관련된 위장관 이상을 치료합니다. 발작, 운동 장애, 얼굴 이상 및 수두증과 같은 신경학적 이상은 신경과 전문의와 신경외과 전문의가 가장 잘 관리합니다. 구개열과 관련된 연하 곤란 또는 역류는 성형외과 의사와 소아 외과 의사가 치료합니다. 심리적 지원과 유전 상담의 중요성은 과소평가되어서는 안 되며 모든 부모에게 제공되어야 합니다. HPE의 정서적 및 행동적 결과에 대해 소아 정신과 의사와 심리학자와 상담해야 합니다. 간호사, 물리 및 작업 치료사, 언어 병리학자 및 사회 복지사는 환자의 신체적, 발달적 및 정서적 요구를 해결하는 데 도움을 줍니다. HPE는 진화하는 연구와 치료 전략을 가진 복잡한 상태입니다. HPE 합병증의 징후와 증상을 조기에 발견할수록 예후와 결과가 더 좋습니다. 협력, 공동 의사 결정 및 팀 간의 원활한 의사소통은 최적의 결과를 위해 중요합니다. 환자에게 제공되는 팀 간의 치료는 통합적이고 포괄적인 치료 경로와 증거 기반 접근 방식을 결합해야 합니다. 의료 전문가들은 지속적인 교육과 학술 기관과의 협력을 통해 최신 정보를 유지해야 합니다. HPE를 치료하는 임상 기술과 윤리적 의사 결정, 가족 지원 및 팀 간 협력에 대한 깊은 헌신은 환자 중심의 치료, 환자 안전 및 팀 성과를 향상시킵니다. 이 포괄적인 전략은 궁극적으로 HPE에 영향을 받는 개인과 가족의 삶의 질을 향상시킬 수 있습니다.