첨두유합지증이란?

첨두유합지증(Acrocephalosyndactyly)은 두개골 조기 유합(관상 봉합의 조기 융합)으로 인해 두개골 및 얼굴 변형과 합지증이 특징인 또 다른 유전성 증후군입니다. 이 증후군은 1906년 프랑스 의사 유진 아페르트에 의해 처음으로 기술되었으며, 그는 유사한 얼굴 및 사지 특징을 가진 9명을 기술했습니다.

첨두유합지증의 원인

첨두유합지증은 상염색체 우성으로 유전되는 두개골 조기 유합 증후군입니다. 이는 염색체 10q에 위치한 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR2)-2의 기능 획득 미스센스 돌연변이로 인해 발생합니다.

첨두유합지증의 발생 빈도

첨두유합지증은 드문 질환으로, 연구에 따라 65,000명에서 200,000명 중 1명꼴로 발생하는 것으로 추정됩니다.  남성과 여성 모두에게 동일하게 영향을 미칩니다. 이 질환의 발생률은 부친의 나이가 증가함에 따라 크게 증가하며, 남성 정자세포 내에서 선택적 이점을 제공하는 것으로 여겨집니다.  이 증후군은 완전한 침투성을 가지지만 가변적인 표현성을 가지며, 같은 가족 내에서도 표현형적으로 영향을 받지 않는 경우부터 심각한 변형까지 다양합니다.

첨두유합지증의 발생과 진행 과정

첨두유합지증의 3분의 2는 섬유아세포 성장 인자 수용체 2 ( FGFR2) 유전자의 755번 위치에서 시토신에서 구아닌으로의 특정 돌연변이로 인해 발생하며, 이는 부계 유래 대립유전자에서 세린에서 트립토판으로의 아미노산 변화를 초래합니다.  이 질환의 발생률은 부친의 나이가 증가함에 따라 증가합니다.  불행히도, 왜 사지와 두개골 봉합이 모두 영향을 받는지에 대한 가설만 있을 뿐이며, 단일 마우스 모델에서 일부 데이터가 있습니다. 마우스에서는 FGFR2 수용체가 특이성을 잃고 다른 섬유아세포 성장 인자와 결합할 수 있어, 골아세포의 세포 자멸사를 억제하여 합지증과 두개골 조기 유합을 초래합니다. 기본 메커니즘은 여전히 명확하지 않지만, 특정 FGF와 관련이 있습니다.

병력 및 신체검사

첨두유합지증이 의심되는 환자의 가족력은 상염색체 우성 유전으로 인해 매우 중요합니다. 가족력이 없다고 해서 진단이 배제되는 것은 아니며, 새로운 돌연변이의 가능성도 있기 때문에 가족력이 양성인 경우 진단 가능성이 훨씬 높아집니다. 첨두유합지증 환자는 두개골 조기 유합, 중안면 저형성, 손과 발의 대칭적 합지증을 가지고 있습니다. 두개골 조기 유합은 Crouzon 증후군에서 발견되는 것보다 더 심각하며, 합지증의 추가 발견은 여러 유사한 증후군 간의 표현형을 구분하는 데 도움이 됩니다. 그러나 안와격리증(넓은 눈 간격), 안구돌출증(눈이 튀어나옴), 하안검 열림과 같은 특징은 여러 두개골 조기 유합에서 발견되며, 증후군을 구분하는 데 사용할 수는 없지만 도움이 됩니다. 손에 관해서는, 짧고 방사상으로 편향된 엄지손가락, 검지, 중지, 약지의 복잡한 합지증, 네 번째 손가락 사이의 합지증, 그리고 손가락이 완전히 분리되지 않아 발생하는 선천적 경직증(골이 완전히 분리되지 않아 발생하는 선천적 경직증)이 특징적인 손의 소견입니다. 첨두유합지증의 손 소견에는 손의 전체 모양에 따라 세 가지 특정 하위 유형이 있습니다. 이들은 옆으로 융합된 평평한 손바닥을 가진 삽형, 손가락이 융합되어 오목한 손바닥을 가진 장갑형, 모든 손가락이 단단히 융합된 장미봉오리형입니다. 첨두유합지증과 다른 두개골 조기 유합에서 발견되는 다른 두개안면 변형에는 원추형 두개골, 안구돌출증, 돌출된 이마, 안와격리증, 하안검 열림, 평평한 비강 다리가 있습니다. 구강 소견에는 치아 혼잡, 높은 아치형 구개, 좁은 구개, 가성 구개열이 포함됩니다. 내부 장기 및 기타 골격 이상, 예를 들어 경추 융합이 관찰될 수 있습니다. 경증에서 중등도의 지적 장애도 가능합니다.

첨두유합지증의 진단

첨두유합지증의 평가에서 가족력이 알려진 경우, 특징적인 신체 검사 소견이 진단을 확인하므로 임상적 평가가 이루어집니다. 임상적 표현이 명확하지 않고 진단을 뒷받침할 가족력이 없는 경우, 추가 검사로 고급 영상 기법이 도움이 될 수 있습니다. 자기공명영상(MRI) 및 컴퓨터 단층촬영(CT) 영상은 두개골 조기 유합이나 기타 골격 이상(봉합 주위 경화증, 감소된 톱니 모양, 골격 융합 및/또는 봉합의 완전한 부재)을 감지하는 데 사용됩니다. 이러한 동일한 영상 기법은 두개골 조기 유합과 관련된 합병증, 예를 들어 두개내압 증가를 감지하는 데 도움이 될 수 있습니다. Crouzon 증후군과 같이 진단이 불분명하거나 증후군이 비정형적인 특징을 가진 경우, 유전 및 분자 검사를 진행할 수 있습니다. 불행히도, 여러 두개골 조기 유합 증후군의 기본 메커니즘은 FGFR 돌연변이 및 비정상적인 신호 전달과 관련이 있습니다. 출생 전 유전 검사, MRI 및 초음파를 통해 출생 전 진단을 확인할 수 있습니다.  양수천자 및/또는 융모막 융모 샘플링을 수행할 수 있지만, 더 안전한 영상 기법의 조합은 더 높은 위험 절차를 대체할 가능성이 높습니다. 위에서 설명한 바와 같이, 병력, 신체 검사 및 영상 소견은 특정 두개골 조기 유합을 확인하는 데 사용되지만, 증후군 간의 중대한 중복으로 인해 어려울 수 있습니다(Pfeiffer, Apert, Saether-Chotzen, Carpenter, 및 Jackson-Weiss 증후군).

첨두유합지증의 치료 및 관리

다른 두개골 조기 유합과 마찬가지로, 관리는 소아과 의사, 신경외과 의사, 성형외과 의사, 두개안면 외과 의사, 안과 의사 및 치과 의사와 같은 여러 하위 전문의가 필요한 팀 기반 접근 방식입니다. 수술은 완전한 관상 봉합 폐쇄를 방지하고 뇌 발달을 보호하기 위해 필요합니다. 첨두유합지증의 수술 관리에 대한 자세한 설명은 "두개골 조기 유합 작업 그룹"의 지침에서 찾을 수 있습니다. Crouzon 증후군과 마찬가지로, 초기 수술 결정(1세 이전)이 더 나은 장기 결과를 제공하는 것으로 여겨집니다.  불행히도, 이는 무작위 대조 시험이 아닌 일화적 증거에 기반합니다. 마찬가지로, 합지증 치료에 대한 표준 치료법은 없지만, 아이가 성장함에 따라 여러 번의 수정이 필요할 가능성이 높습니다. 장기 추적 관리는 두개골 조기 유합과 관련된 합병증, 예를 들어 사시, 수면 무호흡증 및 두개내압 증가의 위험을 줄이는 데 필수적입니다. 불행히도, 이러한 문제는 얼굴 및 두개골 결함의 외과적 교정으로 완전히 해결되지 않으며, 한 호주 회고적 연구에서 첨두유합지증에 대한 두개안면 수술 후 약시와 관련된 한쪽 눈의 시력 상실이 54%의 환자에서 발생했습니다. 다행히도, 이 동일한 연구에서 시신경 위축의 발생률은 5%로 낮았으며, 이는 두개골 조기 유합 증후군에 대한 초기 두개안면 수술의 광범위한 채택 덕분으로 추정됩니다.  사시의 발생률도 매우 높으며, 환자의 3분의 2가 어느 시점에서 이 질환을 발병합니다.  심각한 청력 손실도 비증후군성 변종보다 증후군성 두개골 조기 유합에서 훨씬 더 흔합니다.  따라서, 여러 하위 전문의가 포함된 팀 기반 접근 방식이 Apert와 관련된 시력 및 생명을 위협하는 합병증의 발병을 모니터링하고, 수술을 수행할 시기와 여부에 대한 어려운 결정을 내리는 데 관여합니다. 현재 실험실에서만 사용 가능하지만, FGFR 신호 전달 경로의 화학적 억제제는 정상적인 FGFR 신호 전달을 복원하고 관련된 골격 결함을 구제합니다.

첨두유합지증의 감별 진단

첨두유합지증의 감별 진단에는 다음이 포함됩니다: 연골무형성증 Antley-Bixler 증후군 Beare-Stevenson 증후군 섬유아세포 성장 인자 수용체 돌연변이로 인한 상태 Crouzon 증후군 Cutis gyrata Pfeiffer 증후군 치명적 이형성증

첨두유합지증의 예후

예후는 수술이 수행된 시기와 수술적 개입이 필요한 병리학에 따라 다릅니다.

첨두유합지증의 합병증

첨두유합지증 환자에게 발생할 가능성이 있는 주요 합병증에는 다음이 포함됩니다: 유두부종 및 인지 장애를 유발할 수 있는 두개내압 증가 노출 각막병증 및 각막 흉터 호흡기 합병증 경추 이상이 있는 환자의 척수 손상 및 신경학적 결손 흡인성 폐렴 및 추가 만성 폐 질환

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

다른 두개골 조기 유합과 마찬가지로, 관리는 소아과 의사, 신경외과 의사, 성형외과 의사, 두개안면 외과 의사, 안과 의사 및 치과 의사와 같은 여러 하위 전문의가 필요한 팀 기반 접근 방식입니다. 수술은 완전한 관상 봉합 폐쇄를 방지하고 뇌 발달을 보호하기 위해 필요합니다. 장기 추적 관리는 두개골 조기 유합과 관련된 합병증, 예를 들어 사시, 수면 무호흡증 및 두개내압 증가의 위험을 줄이는 데 필수적입니다. 불행히도, 이러한 문제는 얼굴 및 두개골 결함의 외과적 교정으로 완전히 해결되지 않으며, 한 호주 회고적 연구에서 첨두유합지증에 대한 두개안면 수술 후 약시와 관련된 한쪽 눈의 시력 상실이 54%의 환자에서 발생했습니다. 다행히도, 이 동일한 연구에서 시신경 위축의 발생률은 5%로 낮았으며, 이는 두개골 조기 유합 증후군에 대한 초기 두개안면 수술의 광범위한 채택 덕분으로 추정됩니다.  사시의 발생률도 매우 높으며, 환자의 3분의 2가 어느 시점에서 이 질환을 발병합니다.  심각한 청력 손실도 비증후군성 변종보다 증후군성 두개골 조기 유합에서 훨씬 더 흔합니다.  따라서, 여러 하위 전문의가 포함된 팀 기반 접근 방식이 Apert와 관련된 시력 및 생명을 위협하는 합병증의 발병을 모니터링하고, 수술을 수행할 시기와 여부에 대한 어려운 결정을 내리는 데 관여합니다.