아르기닌혈증이란?
아르기닌혈증(Argininaemia) (아르지닌혈증)은 아르지닌 축적에 따른 고암모니아혈증을 특징으로 하는 상염색체 열성 대사 질환입니다. 암모니아 수치는 환자의 현재 나이와 상태에 따라 달라질 수 있으며, 초기에는 성장 지연, 이후에는 발달 지연 및 인지 문제로 나타납니다. 적절히 치료되지 않으면 퇴행으로 이어질 수 있습니다. 신생아 선별 검사(NBS)를 통해 출생 시 진단되는 경우가 많으며, 영향을 받은 신생아는 아르지닌 수치가 최대 4배까지 상승한 것으로 나타납니다. 관리 방법은 다른 고전적인 요소 회로 장애와 유사하지만, 고암모니아혈증이 경미하거나 없는 경우가 많습니다. 고암모니아혈증이 있는 경우, 암모니아 감소 중재에 적절히 반응합니다. 만성 치료는 단백질 제한과 질소 제거 약물로 구성됩니다.
아르기닌혈증의 원인
ARG1의 양쪽 대립 유전자에 병원성 또는 병원성 가능성이 높은 변이가 발생하면 주로 간 세포질에 존재하는 불안정한 아르지나아제 효소가 생성됩니다. 이 효소는 요소 회로의 마지막 단계를 담당합니다. 이로 인해 아르지닌이 요소와 오르니틴으로 가수분해됩니다. 또 다른 유전자 ARG2는 아르지나아제 활성을 담당하며, 주로 간 외 조직의 미토콘드리아에서 발견되며, 신장이 주요 영향을 받는 위치로 뇌와 위장관에서는 낮은 수치로 나타납니다. 그러나 이는 주된 ARG1 결함을 보상할 만큼 충분한 양으로 번역되지 않습니다.
아르기닌혈증의 발생 빈도
아르기닌혈증은 가장 드문 요소 회로 장애입니다. 추정 발병률은 1,000,000명당 0.5에서 1명입니다. 특정한 유전자형-표현형 상관관계는 현재까지 제안되지 않았으며, 이는 특히 영향을 받는 인구를 정확히 나타내는 방법이 없음을 의미합니다.
아르기닌혈증의 발생과 진행 과정
아르기나제는 간, 적혈구, 타액선에서 흔히 발견되며, 요소 회로의 다섯 번째이자 마지막 반응을 촉매하여 L-아르기닌을 오르니틴과 요소로 가수분해합니다. 이 효소의 결핍 또는 부재는 아르기닌의 축적을 초래하며, 이는 생후 1~3년 후에 다양한 수준과 표현으로 암모니아 과잉 생산으로 이어질 수 있습니다. 몇몇 경우는 유아기 초기에 보고된 바 있습니다. 오르니틴의 감소는 오르니틴 트랜스카바밀라제의 활성을 저해하여 카바밀 포스페이트의 백업 또는 과잉을 초래하고, 이는 피리미딘 합성 경로로 전환될 수 있습니다.
병력 및 신체검사
아르기나제 결핍증(아르기닌혈증)은 신생아/유아기에는 드물게 나타납니다. 고암모니아혈증이 여전히 존재할 수 있지만 생명을 위협하지는 않습니다. 생후 1~3년 후, 환자들은 간헐적이고 발작적인 고암모니아혈증을 겪게 되며, 이는 대사 상태(감염), 고단백 식이 섭취, 또는 약물(발프로에이트)에 의해 유발될 수 있습니다. 이 상태는 환자가 급성, 촉발 사건을 겪을 때만 인식될 수 있습니다. 발달 과정에서 환자들은 선형 성장의 감소(100%)와 경직성 이분마비(이 질환의 가장 명백한 징후)를 점진적으로 나타내며, 인지 발달은 정체되거나 퇴행합니다. 최근 연구에서 밝혀진 특정 장기적인 인지적 증상으로는 지적 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 공격적 행동, 전반적 발달 장애, 기억 회상, 미세 운동 기술 장애가 있습니다. 마지막 두 가지는 성인 인구에서 두드러집니다. 신경 외적 증상도 나타날 수 있지만, 유병률은 드뭅니다. 여기에는 경증에서 중증의 간 기능 장애와 골 관여가 포함됩니다. 치료가 제공되지 않으면, 환자들은 위에서 언급한 이상으로 인한 심각한 합병증을 겪게 됩니다. 뇌 영상 연구를 통해 발견된 객관적인 신경학적 소견으로는 발작, 소두증, 피질 위축이 있습니다.
아르기닌혈증의 진단
전국의 신생아 선별 프로그램은 높은 아르기닌 수치를 성공적으로 감지할 수 있습니다. 그러나 아직 보편적이지 않으며, 약 12개 주에서는 이를 분석에 포함하지 않습니다. 따라서 이러한 기회를 갖지 못한 개인이 발달 이정표의 퇴행을 보일 경우 높은 의심 지수가 필요합니다. 양성 신생아 선별 검사 후 수행해야 할 초기 단계는 혈장 암모니아 수치, 혈장 아미노산, 소변 유기산(오로트산에 중점을 둠) 검사입니다. 높은 아르기닌 수치(최대 4배 증가)와 암모니아 수치(존재할 경우 200 마이크로그램/dL 이상), 그리고 증가된 오로트산은 이를 시사합니다. 이후 적혈구에서 아르기나제 효소 분석(1% 미만) 또는 ARG1 의 분자 분석이 진단을 확인합니다. 그러나 효소 분석의 어려움으로 인해 후자가 첫 번째 확인 단계로 간주됩니다. 이 초기 단계는 중요합니다. 다른 유형의 요소 회로 장애는 시트룰린 수치를 간접적으로 증가시켜 암모니아 수치를 줄이기 위해 아르기닌 투여로 혜택을 받을 수 있기 때문입니다. 동시에 암모니아 분자를 배출을 위해 결합시킵니다.
아르기닌혈증의 치료 및 관리
치료 / 관리 급성 상태에서는 고암모니아혈증이 보통 보존적 치료, 즉 정맥(IV) 수액 치료만으로도 충분합니다. 중증 또는 중등도의 경우에는 나트륨 페닐아세테이트 또는 나트륨 벤조에이트와 같은 질소 제거제를 사용하고, 단백질 섭취를 제한하며 지방과 탄수화물과 같은 비단백질 칼로리 원천을 도입합니다. 정맥 수액과 함께 탄수화물을 사용할 때는 10% 포도당과 나이에 맞는 적절한 전해질(나트륨 및/또는 칼륨)을 사용합니다. 과도한 수분 공급은 뇌부종을 유발할 수 있으므로 피해야 합니다. 단백질 금식은 24~48시간을 넘지 않아야 하며, 그렇지 않으면 추가적인 이화작용이 발생할 수 있습니다. 특히 의학적 중재에 반응하지 않는 중증 고암모니아혈증의 경우, CRRT(지속적 신대체 요법) 또는 혈액투석을 통해 감소를 고려할 수 있습니다. 암모니아 수치가 250 마이크로그램/dL 이하로 도달하면 투석을 중단해야 합니다. 발작이 발생하면 페노바르비탈 또는 카바마제핀을 사용합니다. 발프로산은 고암모니아혈증을 유발하므로 금기입니다. 유지 관리의 경우, 단백질 제한은 기본 기능과 발달을 돕기 위해 최소한의 단백질 섭취 범위 내에서 이루어져야 합니다. 식이 단백질의 절반이 아르기닌이 없는 상태에서, 이 아미노산의 완전한 결핍은 T 세포와 내피 기능에 필수적인 역할을 하기 때문에 허용될 수 없습니다. 유아의 이상적인 단백질 섭취량은 1~1.5 gm/kg입니다. 아이가 성장함에 따라 제한을 더 낮은 수준에서 견딜 수 있습니다. 유지 용량으로 질소 제거제를 매일 투여하는 것은 나트륨 페닐부티레이트 350~600 mg/kg입니다. 다른 저자들은 간의 오르니틴을 보충하고 고암모니아혈증을 예방하며 신경독성 구아니디노 화합물의 형성을 억제할 수 있는 오르니틴 보충을 권장합니다. 간 이식은 반복적인 고암모니아혈증을 줄이기 위한 궁극적인 치료로 고려될 수 있습니다. 유아기 동안에는 매월 방문해야 하며, 환자가 성장함에 따라 방문 간격을 점차 늘려야 합니다: 간 기능, 아르기닌 수치, 경직도 및 발달을 모니터링합니다. 간 대사를 우회하는 약물에 우선권을 주어야 합니다. 예를 들어, 아세트아미노펜보다 이부프로펜 또는 발프로산보다 다른 항경련제를 사용하는 것이 좋습니다. 이 병리학에 대한 더 나은 반응이나 궁극적인 치료법을 제공하기 위해 연구가 진행되었습니다. 다양한 시험에서는 효소 대체 요법, 아데노 연관 바이러스 벡터, CRISPR 연관 단백질 9 유전체 편집 및 유도 만능 줄기 세포와 같은 접근 방식을 사용했습니다. 일부는 목표에 성공적인 반응을 보였습니다. 그러나 이러한 결과는 초기 단계이기 때문에 모두 임상 환경으로 전환되지 않았습니다.
아르기닌혈증의 감별 진단
신생아 선별 검사나 아미노산 프로필에서 정상으로 나타날 수 있는 다른 아미노산에 비해 아르기닌 수치가 높으면 아르기나제 결핍증의 강력한 진단을 시사합니다. 강력한 아미노산 프로필 없이 고암모니아혈증이 발생할 경우, 다른 요소 회로 장애를 고려해야 합니다.
아르기닌혈증의 예후
대부분의 환자에 대한 예후는 여전히 미스터리입니다. 이 질환은 드물며 추적 관찰이 부족했습니다. 그러나 대부분의 환자는 중등도에서 중증의 신경 손상을 겪으며, 완전히 영향을 받으면 삶의 질이 낮아집니다.
아르기닌혈증의 합병증
치료받지 않은 아이들은 발작, 경직, 저신장, 지적 장애를 나타낼 수 있습니다. 이 질환에 영향을 받은 대부분의 영아는 신생아 선별검사를 통해 출생 시에 확인되지만, 이는 모든 곳에서 일반적인 것은 아닙니다.
치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드
아르기닌혈증은 아르기닌 축적에 따른 고암모니아혈증이 특징인 상염색체 열성 대사 질환입니다. 이 질환은 드물며 소아과 의사, 유전학자, 내분비학자, 영양사로 구성된 다학제 팀에 의해 최적으로 관리됩니다. 이 질환은 때때로 신생아 선별검사 중에 확인됩니다. 암모니아 수치는 환자의 나이와 상태에 따라 다를 수 있으며, 초기에는 성장 감소와 발달 이정표 및 인지로 이어집니다. 때때로 치료되지 않으면 질환이 퇴행으로 이어질 수 있습니다. 신생아 선별검사(NBS)를 통해 출생 시 진단되는 경우가 많으며, 영향을 받은 신생아는 아르기닌 수치가 최대 4배까지 상승한 것으로 나타납니다. 관리 방법은 고암모니아혈증이 경미하거나 없으며, 만약 존재한다면 환원적 암모니아 조치에 적절히 반응하는 또 다른 요소 회로 결함으로 고전적으로 대응합니다. 만성 치료는 단백질 제한과 질소 제거 약물로 구성됩니다. 유전학 간호사와 간호사 실무자는 환자 관리, 교육 및 추적 관찰에 참여합니다. 약사는 보호자에게 약물 준수의 필요성을 교육하고 신경학적 사건의 급성 치료를 돕고, 그들이 발견한 우려 사항을 처방 의사에게 보고해야 합니다. 모든 의료 팀 구성원은 개방된 의사소통 채널을 유지하고 정확한 환자 기록을 유지하여 환자 관리에 참여하는 모든 사람이 동일한 최신 정보를 가지고 결정을 내릴 수 있도록 해야 합니다. 이 다학제 모델은 최적의 환자 결과를 도출하는 데 도움이 될 것입니다. [레벨 5]