진행성 가족성 간내 담즙정체증이란?

진행성 가족성 간내 담즙 정체증(PFIC)은 담즙 분비의 결함 메커니즘으로 인해 발생하는 희귀 유전 질환의 집합을 의미합니다. 일반적으로 PFIC 1형, PFIC 2형, PFIC 3형의 세 가지 아형으로 나뉘며, 이 질환은 보통 어린 시절에 진단되며 가려움증, 짙은 소변, 창백한 대변, 식욕 상실, 피로와 같은 간내 담즙 정체의 징후와 증상을 자주 나타냅니다.

진행성 가족성 간내 담즙정체증의 원인

간세포 시스템 내 돌연변이의 결과로, 개인은 담즙 형성에 장애가 생겨 분비 메커니즘이 손상되고, 이는 담즙 정체의 징후와 증상을 초래합니다. 세 가지 알려진 아형이 존재하며, 첫 번째와 두 번째인 PFIC1과 PFIC2는 종종 출생 후 몇 개월 내에 나타나고, PFIC3는 종종 어린 시기에 나타납니다. 이 상태를 유발하는 세 가지 알려진 유전자가 발견되었습니다. PFIC1과 PFIC2가 생애 초기에 나타나는 것처럼, 이들은 ATP8B1과 ABCB11이라는 결함이 있는 유전자를 공유합니다. 반면에, PFIC3에서는 앞서 언급한 유전자들이 온전한 것으로 생각되며, 대신 이 변형은 다약제 내성 3이라는 단백질의 생산에 관여하는 ABCB4 유전자에 결함이 있습니다. 이 단백질은 다양한 인지질을 세포막에서 담즙으로 이동시키는 데 도움을 주는 "플리파제"로 알려진 단백질 그룹의 일부입니다.

진행성 가족성 간내 담즙정체증의 발생 빈도

의학의 발전, 특히 분자 및 유전적 검사에서의 발전으로 인해 질병의 발생률이 증가하고 있습니다. 현재 이 질병의 발생률은 출생 50,000명 중 1명에서 100,000명 중 1명 사이로 생각되지만, 유병률은 대부분 알려져 있지 않습니다. 소아 인구에서 관찰된 모든 담즙 정체 사례 중 거의 10-15%가 PFIC에 기인한다고 생각됩니다. 이 외에도, 소아 간 이식의 약 10%가 이 유전적 상태의 결과입니다. 남성과 여성 간의 차이는 문서화된 바가 없는 것으로 보입니다. 이 상태는 종종 어린이에게 진단되지만 성인기까지 진단되지 않을 수 있습니다.

진행성 가족성 간내 담즙정체증의 발생과 진행 과정

진행성 가족성 간내 담즙정체증의 병인론은 세 가지 변형 중 어느 것이 논의되는지에 따라 약간 다릅니다. PFIC1 PFIC1은 앞서 언급한 바와 같이 ATP8B1 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. 이 단백질은 다양한 담관막, 담관세포 및 소장에서 발견되며 다양한 기능에 관여하기 때문에 이러한 돌연변이들 사이에서 다양한 표현형이 존재합니다. 가장 양성인 형태인 양성 재발성 간내 담즙정체증 1형부터 가장 심각한 표현형인 PFIC1까지, 이 상태는 영향을 받는 환자들 사이에서 다양한 정도의 담즙정체를 초래합니다. ATP8B1 유전자는 FIC1으로 알려진 단백질을 생성하는 데 관여하며, 아미노포스포리피드 플라즈마 막을 유지하는 역할을 합니다. PFIC1 환자들이 담즙정체의 징후와 증상을 나타내는 이유에 대한 다양한 이론이 존재합니다. 하나는 막 내 지질의 불균형 분포가 보호 역할을 한다는 것입니다. 다른 이론은 이러한 돌연변이가 담즙산의 장내 분비를 직접적으로 영향을 미친다는 것입니다. 따라서 PFIC1 환자들이 장내 분비물에서 담즙산 수치가 감소한 것으로 나타난 이유를 설명할 수 있습니다. 또한, 담즙산 수용체(BAR) 또는 파네소이드 수용체(FXR)로 일반적으로 알려진 추가적인 핵 수용체가 PFIC1이 있는 환자들에서 하향 조절되어 담즙 분비 메커니즘의 추가적인 조절 장애를 초래하는 것으로 보입니다. 마지막으로, ATP8B1 유전자가 소장에서 가장 많이 발현되며, 유전자 내 결함이 비정상적인 담즙염 장간 순환을 초래한다는 것이 발견되었습니다. 이 질환 스펙트럼에 존재하는 환자들 사이의 표현형 변동성을 완전히 이해하기 위해서는 여전히 많은 연구가 필요합니다. 그러나 현재의 이해에 따르면, 이러한 변동성은 DNA 수준에서 존재하는 유전적 변형의 심각성과 관련이 있는 것으로 보입니다. PFIC2 PFIC2는 ABCB11 유전자의 돌연변이로 인해 발생하며, 이 유전자는 2번 염색체에 위치하고 담즙염 수출 펌프(BSEP)를 암호화합니다. 이 단백질은 담즙염을 담즙액으로 수출하는 역할을 합니다. 이 결함은 담즙 내 담즙염 농도를 적절히 유지하지 못하게 하고, 간세포 내 담즙염 축적을 초래합니다. 이는 간세포 시스템 내 과부하를 초래하여 결국 간의 파괴와 구조적 손상을 초래합니다. 앞서 논의한 바와 같이, 이 변형 사이에는 유전형 및 표현형의 연속성이 존재하지만, 문서화된 관계는 확립되지 않았습니다. 그러나 문헌에 따르면, 돌연변이 유형(삽입, 삭제, 미스센스 또는 스플라이싱)에 따라 하류 효과가 심각성을 반영하는 경향이 있으며, 이러한 수출 단백질의 생산이 완전히 실패하는지 아니면 발현 감소 및/또는 기능 감소인지 여부를 반영합니다. PFIC3 PFIC3은 7번 염색체에 위치한 ABCB4 유전자의 결함으로 인해 발생합니다. 이 유전자는 포스파티딜콜린 배출에 관여하는 트랜스로케이터 단백질을 암호화합니다. 이러한 환자들은 포스포리피드가 부족하여 소수성 담즙염에 장기간 노출되어 간세포 손상을 초래하는 것으로 생각됩니다. 대부분의 결함 유전자는 단축된 단백질을 초래합니다. PFIC3이 있는 것으로 알려진 50명의 환자를 대상으로 한 연구에 따르면, 약 3분의 1의 환자에서 간 내 MDR3 P-글리코프로테인이 검출되지 않았으며, 이는 유전적 서열 내 조기 정지 코돈으로 인해 조기에 형성된 단백질의 빠른 파괴와 관련이 있을 가능성이 큽니다. 최신 연구에서는 PFIC1 및 2와 유사한 MDR3 결함이 이 변형이 속하는 스펙트럼을 반영하며 성인 특발성 간경변, 약물 유발 담즙정체 및 일시적 신생아 담즙정체와 같은 다른 상태와도 관련이 있을 수 있음을 발견하고 있습니다.

병력 및 신체검사

병력 및 신체검사 대부분의 진단된 환자들은 담즙 정체의 징후와 증상을 보입니다. 고빌리루빈혈증의 객관적인 소견이 있거나 눈에 띄게 황달이 있는 영아들이 종종 처음으로 검사됩니다. 그러나 체중 증가 저하, 식욕 부진, 구토, 간비장비대와 같은 다른 소견들도 초기 증상으로 나타날 수 있습니다. 이 상태는 다른 소아 질환만큼 흔하지 않기 때문에 때때로 지방 용해성 비타민 결핍과 관련된 징후나 증상, 예를 들어 골절, 건조한 피부, 쉽게 출혈이나 멍이 들기, 심지어 야맹증과 같은 증상으로 나타날 수 있습니다. 성인의 경우, 위에서 언급한 담즙 정체와 일치하는 증상들이 다시 이 기저 질환의 초기 징후로 자주 나타납니다. 그러나 다른 소견들도 있을 수 있습니다. 모세혈관 확장증, 손바닥 홍반, 여성형 유방, 고환 위축, 정맥류 출혈, 간비장비대, 복수 등 간경변과 문맥 고혈압의 징후가 있을 수 있습니다. 드물게 이러한 징후가 놓치면, 환자들은 국제 표준화 비율(INR) > 1.5, 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 알라닌 아미노전이효소(AST) 상승, 뇌병증, 복통, 황달 등의 소견을 동반한 급성 간부전으로 나타날 수 있습니다.

진행성 가족성 간내 담즙정체증의 진단

의심되는 담즙 정체가 있는 어린이의 경우, 더 흔한 원인을 배제한 후 PFIC를 고려해야 합니다. 의사 결정을 안내할 수 있는 다양한 알고리즘이 존재합니다. 초기 평가는 종종 빌리루빈 상승을 보여줄 수 있는 완전 대사 패널을 포함한 실험실 연구로 시작됩니다. 결정적인 의사 결정 단계는 초음파 검사에서 발생합니다. 만약 확장된 담관이 관찰되면, 간외 담즙 정체의 원인을 배제해야 합니다. 그러나 정상 담관이 관찰되면 감마-글루타밀 전이효소(GGT)를 측정할 수 있습니다. GGT의 정상 활동이 있고 환자가 가려움증을 겪는다면, 이는 PFIC1, PFIC2, BRIC 또는 약물 독성이나 A형 간염 때문일 수 있습니다. 그러나 환자가 GGT 수치가 상승한 경우, 다음 단계는 종종 간 생검을 통해 관찰되는 관 증식이 있는지 여부를 확인하는 것입니다. 관 증식이 존재하고 담관조영술에서 정상 담관이 관찰되면, 환자는 PFIC3 또는 자가면역 담관염을 가질 수 있습니다. 위의 알고리즘 접근법은 관찰된 담즙 정체 환자의 평가에 대한 것이지만, PFIC의 진단은 확인하기 어렵습니다. 다중 모달 접근이 종종 필요합니다. 방사선학적으로 말하면, 초음파는 유일하게 필요한 모달리티이지만, 컴퓨터 단층촬영(CT)과 자기 공명 영상(MRI)도 자주 사용됩니다. 간 생검은 진단에 매우 중요합니다. PFIC 환자는 조직학적 수준에서 중요한 변화를 보일 수 있습니다. PFIC1은 종종 관 증식의 부재를 나타내며, 간세포의 화생이 일반적으로 관찰됩니다. PFIC2는 PFIC1과 유사하지만, PFIC2 조직 샘플에서는 간세포 구조의 더 많은 파괴가 관찰됩니다. PFIC3은 PFIC1 및 PFIC2와 달리 관 증식과 문섬유증을 나타냅니다. 위의 조직학적 소견 외에도, 이러한 조직 샘플은 면역화학 염색을 위해 보내질 수 있습니다. 담즙 지질 수치 분석은 상태의 작업의 또 다른 부분입니다. PFIC 환자들 사이에서 관찰되는 다양한 돌연변이의 특성상, 담즙 염 농도도 다릅니다. PFIC1 환자는 종종 3-8 mM 사이의 수준으로 담즙 염 농도가 약간 감소하는 경향이 있습니다. 가장 낮은 농도는 종종 <1mM로 PFIC2 환자에서 관찰되며, PFIC3 환자는 일반적으로 정상 수준을 보입니다. 마지막으로, 분자 분석은 이러한 결함을 결정하고 식별하는 수단으로 존재합니다.

진행성 가족성 간내 담즙정체증의 치료 및 관리

다양한 치료법이 있으며, 여기에는 의학적 및 외과적 중재가 포함됩니다. 모든 세 가지 PFIC 변종에 사용할 수 있는 최전선 치료법은 우르소데옥시콜산(UDCA)을 사용한 의학적 관리입니다. 이 2차 담즙산은 담즙산 축적으로 인한 간독성의 역전, 미토콘드리아 무결성 증가, 그리고 존재하는 담즙 정체의 정도 감소 등 여러 가지 이점을 가지고 있습니다. 콜레스티라민과 같은 추가적인 약제는 PFIC와 관련된 가려움증을 치료하는 데 사용할 수 있습니다. 리팜피신은 특정 해독 효소를 상향 조절하는 FXR 관련 메커니즘을 통해 작용하는 것으로 생각됩니다. 페노바르비탈은 CYP 효소를 유도하는 능력으로 인해 신생아 고빌리루빈혈증 치료에 오랫동안 사용되어 왔습니다. 마지막으로, 항히스타민제, 스테로이드, 항구토제와 같은 다른 약물들도 증상 완화를 위해 사용되었습니다. 종종 이 질환 과정은 의학적 치료에 저항성을 보이며 외과적 중재가 필요합니다. 난치성 가려움증은 종종 수술의 이유가 되며, 가장 일반적인 유형은 담즙산의 장간 순환을 방지하고 이러한 산의 축적을 줄여 환자의 가려움증을 완화하기 위한 내부 또는 외부 담즙 우회 절차입니다. 외부 우회는 담낭과 복부 피부를 연결하는 도관을 형성하여 영구적인 스토마를 형성합니다. 많은 경우, 담즙 흐름의 최대 50%를 장간 순환에서 우회시켜 많은 유해한 영향을 완화할 수 있습니다. 환자가 경험하는 증상 완화 외에도, 외부 우회 절차는 간세포 기능을 개선하고 질병 진행을 늦추거나 역전시키며 이식까지의 시간을 늘려 많은 환자의 생명을 연장할 수 있습니다. 환자마다 결과는 다를 수 있지만, 외부 우회 절차는 질병 초기 단계에서 더 유익한 것으로 입증되었으며, 심각한 간 질환이 있는 경우에는 거의 이점이 없을 수 있습니다. 모든 절차와 마찬가지로, 외부 우회에서 합병증이 발생할 수 있으며, 가장 흔한 것은 스토마 탈출입니다. 그러나 콜란지티스와 같은 사례도 관찰되었으므로, 이러한 절차를 진행하기 전에 환자와 위험과 이점을 논의해야 합니다. 부분 내부 담즙 배액 절차는 훨씬 새로운 방법으로, 그 효능과 안전성을 뒷받침하는 증거가 적습니다. 이 절차는 담낭과 결장 사이에 소장 또는 충수 도관을 형성하는 것을 포함합니다. 이 절차의 장기적인 증거는 여전히 제한적이지만, 환자들은 가려움증이 개선되는 것으로 보이며, 이론적으로는 질병 진행과 간세포 기능에 유사한 영향을 미칠 것으로 예상됩니다. 앞으로 더 많은 주목을 받을 수 있는 또 다른 절차는 회장 우회 절차입니다. 이 유형의 절차에서는 소장의 말단 15%를 결장과의 문합을 통해 우회합니다. 이는 담즙산의 장간 순환이 주로 발생하는 부위입니다. 이전에 담낭 절제술을 받은 환자에게 자주 사용되며, 장기적인 효능은 여전히 알려지지 않았고, 환자들은 종종 이 수술 후 첫 해에 증상이 재발하는 것으로 보입니다. 많은 환자의 증상은 결국 재발하거나 의학적 관리, 우회 절차 또는 이 두 가지의 조합에 저항할 수 있습니다. 이러한 환자나 말기 간 질환이 발생한 환자는 종종 간 이식을 위해 의뢰됩니다. 지금까지 간 이식은 모든 PFIC 변종에서 이점을 제공하는 것으로 입증되었습니다. 모든 이식과 마찬가지로 거부 반응의 위험이 있으며, 일부 연구에서는 특히 PFIC2 환자에서 질병의 재발이 관찰되었습니다. 그럼에도 불구하고, 간 이식은 여전히 PFIC 환자에게 가장 좋은 치료 옵션이며, 많은 센터에서 말기 간 질환 증거가 없는 환자에게도 1차 옵션으로 고려되고 있습니다. FDA에서 승인된 새로운 혁신적인 치료법은 없지만, 현재 시험 중인 몇 가지 약물이 유망해 보입니다. 이 중, 상피 나트륨 의존성 담즙산 수송체(ASBT) 억제제는 장내 담즙산 흡수를 크게 줄이고 대부분의 장간 순환을 방지하는 것으로 보입니다. FXR 작용제와 같은 다른 약물은 이미 동물 모델에서 테스트되었으며 담즙 합성을 줄이는 데 유망한 것으로 보입니다.

진행성 가족성 간내 담즙정체증의 감별 진단

영아 및 소아 인구에서 담즙 정체와 관련된 다른 많은 상태가 있기 때문에 감별 진단은 놀라울 정도로 광범위합니다. 다음은 더 흔히 볼 수 있는 담즙 정체의 원인 목록이며, 이는 포괄적인 목록이 아닙니다: 담도 폐쇄증 감염 (예: 거대세포바이러스, 인간 면역결핍 바이러스, 매독) 알파 1-항트립신 결핍증 알라질 증후군 낭포성 섬유증 신생아/영아 질식 신생아 경화성 담관염 총담관 결석증 범뇌하수체 기능저하증 총담관 낭종 갈락토스혈증 티로신혈증

진행성 가족성 간내 담즙정체증의 예후

대부분의 PFIC 환자들은 성인이 되기 전에 심각한 섬유증을 동반한 말기 간질환을 겪게 됩니다. 이 질환의 진행성 특성을 고려할 때, 환자가 간 이식을 받지 않으면 높은 이환율과 사망률이 동반됩니다.

진행성 가족성 간내 담즙정체증의 합병증

대부분의 합병증은 문맥 고혈압의 후유증과 관련이 있습니다. 식도 및 위 정맥류로 인한 대량 출혈, 복수, 치질, 간성 뇌병증은 발생할 수 있는 합병증 중 일부입니다. 위에 나열된 합병증 외에도, 말기 간 질환 자체가 간세포암의 위험 요소이며, 이 질환이 진행되어 간경변증에 이른 환자는 악성 종양의 위험이 높아집니다. PFIC2를 가진 사람들은 간경변증과 관련된 위험과는 별개로 악성 종양의 위험이 있는 것으로 보입니다. 또한, 질병 과정 자체의 합병증 외에도 다양한 치료 방법의 합병증과 부작용이 아래에 나열되어 있습니다: 의학적 관리 UDCA: 설사, +/- 가려움증 리팜피신: 간독성, 발열, 위장 장애, 발진 콜레스티라민: 변비, 장 폐색 페노바르비탈: 진정, 어지러움, 안구진탕, 운동실조 외과적 관리 간 이식: 거부 반응, PFIC2의 재발, 면역억제제의 부작용 외부 우회: 스토마 탈출 및 담관염 내부 우회: 직장 출혈 및 담즙성 설사

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

의료 팀 성과 향상 이 진단을 받은 환자와 그 가족은 이 상태에 대해 의료 제공자로부터 적절한 상담을 받아야 합니다. 질문에 답하고 예측 상담을 제공하기 위해 다학제 팀이 조직되어야 합니다. 소화기내과 의사, 가능하면 간 전문의가 치료에 참여해야 하며, 소아과 의사, 중재 방사선과 의사, 이식 외과 의사 및 약사도 참여해야 합니다. 이 상태는 가족에게 상당한 정신적 스트레스와 재정적 부담을 초래할 수 있으므로 환자에게 치료 상담을 위한 추천서를 제공해야 합니다.