개요

볼프람 증후군(Wolfram syndrome)은 제 1형 당뇨병, 시신경 위축, 중추성 요붕증, 감각신경성 난청을 특징으로 하며 DIDMOAD(Diabetes Insipidus, Diabetes Mellitus, Optic Atrophy, Deafness)증후군이라고도 불리워지는 드물게 발생하는 유전질환입니다. 볼프람증후군은 1938년 연소형 당뇨병과 시신경 위축을 보이는 가족을 발견한 의사인 Wolfram의 이름에서 유래하였습니다.

볼프람 증후군 특징적 그림: 중추성 요붕증, 제 1형 당뇨병, 시신경 위축, 감각신경성 난청

이 질환은 신경계를 침범하며 점차적으로 기능이 쇠퇴하는 진행성 신경계 질환의 하나로 다양한 임상 양상을 보이며 50세 이전, 대개 35세경에 사망하는 것으로 알려져 있습니다. 상염색체 열성으로 유전되며 유병율은 770,000명당 1명, 보인자의 빈도는 354명당 1명으로 추정됩니다.

원인

약 90%의 경우 염색체 4번 단완 p16.1에 위치하는 WFS1 유전자의 돌연변이에 의해 발생되며 일부 환자에서는 염색체 4번 장완에 위치하는 WFS2 유전자의 돌연변이도 관련되어 있고, 상염색체 열성으로 유전됩니다. 일부에서는 미토콘드리아를 통한 유전으로 모계 유전되는 경우도 있습니다.

증상

모든 환자에서 제 1형 당뇨병과 시신경 위축을 보입니다. 당뇨병은 시신경 위축과 함께 볼프람증후군의 특징적인 임상 양상으로 대게 5-15세경에 발생되나 몇몇의 경우에는 10대 중후반까지 발병하지 않을 수도 있습니다.

볼프람증후군에서의 당뇨병은 전형적인 소아 당뇨병과는 다르며 인슐린 결핍은 있지만 자가 면역기전과는 관련이 없고 혈당을 조절하는 중추신경계의 이상 때문에 발생하는 것으로 추정됩니다. 일반적인 소아 당뇨병에서 나타나는 합병증인 망막병증과 신장의 사구체경화증은 드물고 혈당 조절을 잘 하더라도 볼프람증후군의 신경학적 증상은 진행됩니다.

시신경 위축은 망막으로부터의 신호를 전달하는 신경의 퇴행으로 인해 발생되며 시력 감퇴, 색맹 등의 증상이 나타납니다. 평균 12세경에 발생하나, 완전히 시력이 상실되는 경우는 드뭅니다.

요붕증은 볼프람증후군에서 세 번째로 흔하게 나타나는 임상 양상으로 3/4 정도의 환자에서 발생하며 평균 발현 연령은 15세입니다. 요붕증은 항이뇨호르몬의 결핍으로 인해 신장에서 소변을 농축하지 못하여 다뇨, 다음 등의 증상이 발생하는데, 잘 조절되지 않는 당뇨병에서도 다뇨 증상이 있을 수 있어 요붕증의 진단이 늦어지기도 합니다.

요로계 이상은 평균 15세경에 발생하는데, 방광 기능을 조절하는 신경 기능의 이상으로 인해 신경인성 방광이 2/3 정도에서 동반되어 빈뇨, 요실금, 잦은 요로 감염이 나타나나, 신부전은 드문 것으로 알려져 있습니다.

난청은 청신경의 이상에 의해 발생되는데 진행성 감각신경성 난청으로 2/3 정도의 환자에서 나타나며 평균 15-16세 정도에 발현되고 25% 정도는 보청기를 필요로 합니다. 다른 증상으로는 소리의 강도나 높낮이를 구분하지 못하거나, 높은 음을 듣지 못하는 경우도 있습니다.

중추신경계 합병증은 볼프람증후군의 가장 무서운 합병증으로 여러 가지 신경학적 증상이 발생되며 중추신경계 퇴행으로 사망하게 됩니다. 눈에서 안구 진탕과 동공 이상이 있으며 1/3 정도의 환자에서 운동실조가 있습니다. 미각과 후각의 상실, 말더듬, 반신마비, 근간대경련 등의 신경학적 증상도 동반될 수 있습니다. 생명을 위협하는 합병증으로 중추성 무호흡과 잦은 폐흡인이 발생할 수 있습니다. 뇌 MRI 촬영 시 전반적인 뇌의 위축, 특히 소뇌와 연수, 뇌간의 위축이 관찰됩니다.

정신과적 질환으로 반수 이상에서 심한 우울, 정신증, 공격적인 성향이 있으며 25% 정도에서는 입원을 요하기도 합니다.

이외에도 거대 적아구성 빈혈, 철적모구성빈혈, 호중구감소증, 혈소판 감소증등이 동반될 수 있으며, 이러한 혈액증상이 동반되었을 때 체중감소, 설사, 출혈경향이나 잦은 감염 등이 동반될 수 있습니다.

비교적 드문 합병증으로는 부정맥, 변비 등이 있으며, 시상하부 기능의 이상으로 성적 발달이 지연되어 초경 연령이 18-19세 정도로 지연됩니다.

주요 사망 원인으로는 뇌간 위축으로 인한 호흡 부전, 신부전, 저혈당, 폐흡인, 경련, 우울증으로 인한 자살 등이 있습니다.

진단

연소형 당뇨병 혹은 두뇌 영상 검사에서 시신경 위축 등의 병변을 보이는 환자에서 의심할 수 있으나 초기 단계에서는 진단이 쉽지 않습니다.

흔하지는 않지만 청소년기나 성인기까지 증상이 없는 수도 있어 가족 중 볼프람증후군이 있는 경우에는 유전자 분석을 시행해야 합니다.

미토콘드리아를 통한 모계 유전을 한 경우 증상 발현이 늦어질 수 있습니다.

WFS1 또는 WFS2 유전자의 돌연변이 분석으로 확진할 수 있습니다.

치료

근본적인 치료법은 아직 없습니다. 치료는 볼프람 증후군의 합병증을 조절하는 것입니다.

요붕증에 대해 매년 선별 검사를 시행하며 다음, 다뇨 등의 증상이 있으면 항이뇨호르몬을 비강 내 혹은 경구 약으로 투여합니다. 매년 시력과 청력을 측정하고, 시신경 위축에 대해서는 대증적인 치료를 시행합니다. 당뇨병의 경우 인슐린 치료와 식이 요법 등으로 혈당을 조절합니다. 방광 기능의 이상으로 신경인성 방광이 발생하고 이로 인해 요로 감염이 자주 재발되면 항생제를 투여합니다. 우울증과 정신 질환에 대해서는 정신과적인 치료가 필요할 수 있습니다.

참고문헌

Smith CJ, Crock PA, King BR, Meldrum CJ, and Scott RJ. Phenotype-genotype correlations in a series of wolfram syndrome families. Diabetes Care 2004;27:2003-9.
Megighian D, Savastano M. Wolfram syndrome. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2004;68:243-7.
Cryns K, Sivakumaran TA, Van den Ouweland JM, Pennings RJ, Cremers CW, Flothmann K, et al. Mutational spectrum of the WFS1 gene in Wolfram syndrome, nonsyndromic hearing impairment, diabetes mellitus, and psychiatric disease. Hum Mutat 2003;22:275-87.
Minton JA, Rainbow LA, Ricketts C, and Barrett TG. Wolfram syndrome. Rev Endocr Metab Disord 2003;4:53-9.
OMIM : www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=222300 www.sharedpaths.com/wolfram.html6:400-402, Fig 2,3,4,5 from Pediatr Dermatol 2006;23:81-3) http://www.rarediseases.org

작성 및 감수 : 국립보건연구원/대한의학회 ※최종 업데이트일 : 2012.12.07 - 보건복지부, 국립보건연구원, 대한의학회