레베르 유전성 시신경병증이란?

레베르 유전성 시신경병증(Leber hereditary optic neuropathy)은 주로 젊은 남성에게 영향을 미치는 드문 미토콘드리아 질환으로, 시신경 퇴행으로 인해 연속적인 시력 상실을 초래합니다. 레베르 유전성 시신경병증의 독특한 모계 유전 특성은 미토콘드리아 DNA(mtDNA) 점 돌연변이와 관련이 있으며, 복합체 I 서브유닛 유전자, 특히 m.11778G.A> MTND4 , m.3460G.A> MT-ND1 , m.14484T.C> MT-ND6 돌연변이가 약 90%의 사례에서 나타납니다. 이러한 돌연변이가 존재하더라도 모든 보유자가 증상을 나타내는 것은 아니며, 이는 조직 이형성의 변동성 때문입니다. 유전적 및 환경적 영향, X 연관 유전자, 면역학적 측면이 질병의 다양한 발병 및 진행에 기여합니다. 레베르 유전성 시신경병증은 일반적으로 한쪽 눈에서 통증 없이 시작되어 1년 이내에 다른 쪽 눈으로 진행되며, 심각한 시력 손상, 색각 결핍 및 중심 암점을 초래합니다. 안저 검사는 진단에 도움이 되지만, 그 부재가 레베르 유전성 시신경병증을 배제하지는 않습니다. 최근의 광학 단층 촬영(OCT)과 같은 발전은 질병의 이해와 단계 구분에 기여합니다. 관리에는 생활 방식 조정, 비타민 보충제, 아급성 단계에서의 이데베논 사용이 포함되며, 시력 회복을 목표로 합니다. 그러나 대부분의 경우 돌이킬 수 없는 시력 상실을 겪으며, 영향을 받은 가족을 위한 지속적인 지원 및 유전 상담이 필요합니다.

레베르 유전성 시신경병증의 원인

레베르 유전성 시신경병증은 mtDNA 점 돌연변이와 관련된 첫 번째 질환으로, 따라서 모계 유전됩니다. 아버지와 어머니가 접합자의 핵 부분에 기여하는 반면, 어머니의 난자는 접합자의 세포질 내용물의 거의 전부를 제공하며, 여기에는 수백 개의 세포질 내 미토콘드리아가 포함됩니다. "모계 유전"은 아버지의 mtDNA 기여 없이 어머니로부터 모든 자녀에게 미토콘드리아 유전체가 전달되는 것을 의미합니다. 미토콘드리아는 정상적인 세포 기능과 유지를 위해 필요한 세포 에너지를 생성하므로, 특히 미토콘드리아 에너지 생산에 의존하는 조직의 세포(예: 시신경, 망막 색소 상피, 외안근)는 더 많은 미토콘드리아를 포함합니다. 만약 mtDNA에 새로운 돌연변이가 발생하고 돌연변이 mtDNA의 비율이 특정 조직별 임계값을 초과하면, 정상형 mtDNA는 더 이상 정상적인 세포 기능을 유지하기 위해 보상할 수 없으며, 질병 표현형이 나타납니다. 레베르 유전성 시신경병증에서는 미토콘드리아 돌연변이가 호흡 사슬의 복합체 I 서브유닛 유전자에 영향을 미쳐 망막 신경절 세포(RGC)의 선택적 퇴행과 질병 발병 후 1년 이내에 시신경 위축을 초래합니다. 세 가지 일반적인 mtDNA 돌연변이(m.11778G.A> MTND4 , m.3460G.A> MT-ND1 , m.14484T.C> MT-ND6 )는 여러 민족적으로 다양한 가계에서 약 90%의 임상 사례를 차지합니다. 이러한 돌연변이는 정상 대조군에서는 없거나 매우 드뭅니다. 주요 레베르 유전성 시신경병증 돌연변이의 드 노보 발생의 드문 경우를 제외하고, mtDNA 돌연변이는 레베르 유전성 시신경병증 환자의 모든 모계 관련 가족 구성원에게 존재하지만, 많은 사람들이 증상을 나타내지 않을 것입니다. 따라서 mtDNA 돌연변이의 존재는 표현형 발현에 필요하지만 충분하지 않을 수 있습니다. 위험에 처한 개인의 시신경에서 돌연변이 mtDNA의 양이 다를 수 있으므로, 혈액에서 측정된 미토콘드리아 유전자형이 유사한 환자에서 관찰되는 다양한 표현형을 조직 이형성의 정도가 설명할 수 있습니다. 다른 유전적 요인이 레베르 유전성 시신경병증의 표현형 발현에 영향을 미칠 수 있으며, 이는 미토콘드리아 유전자의 발현을 조절하는 핵 유전자와 관련이 있습니다. 레베르 유전성 시신경병증에서 시력 상실의 남성 우세성 때문에, X 연관 시력 상실 감수성 유전자가 가설로 제기되었습니다. 최근 연구에서는 11778 및 14484 돌연변이를 가진 환자에서 시력 상실이 35배 증가하는 Xp21에서 고위험 하플로타입이 확인되었습니다. 면역학적 요인도 제안되었으며, 주로 레베르 유전성 시신경병증과 다발성 경화증의 연관성을 설명하기 위해 제안되었습니다. 그러나 연구에 따르면 HLA-DR 유전자는 시력 상실 발달의 주요 유전적 결정 요인이 아닙니다. 내부 및 외부 환경 요인도 역할을 할 수 있습니다. 전신 질환, 영양 결핍, 외상, 약물 또는 미토콘드리아 대사를 직접 또는 간접적으로 억제하는 독소가 질병의 표현형 발현에 영향을 미치는 것으로 제안되었습니다.

레베르 유전성 시신경병증의 발생 빈도

레베르 유전성 시신경병증은 가장 빈번한 미토콘드리아 질환으로 추정되며, 북동부 잉글랜드에서는 27,000명 중 1명, 유럽 인구의 보고서 메타 분석에서는 45,000명 중 1명의 유병률을 보입니다. 남성 우세성이 강하며(80%에서 90%), 발병 연령은 보통 15세에서 35세 사이입니다.

병력 및 신체검사

레베르 유전성 시신경병증은 시신경 섬유층의 일부가 먼저 영향을 받아 중심 시력을 제공하는 축삭을 제공하는데, 이는 일반적으로 통증 없이 한쪽 눈에서 중심 시력 손실로 시작됩니다. 일부 환자들은 시야를 가리는 안개나 안개 같은 느낌을 호소하는 반면, 다른 환자들은 색상의 중심이 약간 희미해지는 것을 느낍니다. 두 번째 눈은 보통 몇 주에서 몇 달 후에 영향을 받습니다. 약 97%의 환자에서 두 번째 눈은 1년 이내에 영향을 받습니다. 대부분의 환자는 시력이 20/200 이하로 악화됩니다. 색각은 심각하게 영향을 받으며, 종종 초기 단계에서 발생하지만, 중요한 시력 손실 이전에는 드물게 발생합니다. 동공 빛 반응은 다른 원인으로 인한 시신경병증 환자에 비해 상대적으로 보존될 수 있습니다. 시야 결손은 일반적으로 중심 또는 중심 주변에 발생합니다. 초기 시력 손실 단계에서는 상대적일 수 있지만, 빠르게 크고 절대적인 결손으로 변하여 직경이 최소 25°에서 30°에 이릅니다. 결손의 갑작스러운 출현은 드물지 않습니다. 영향을 받지 않은 눈은 빨간색 테스트 물체에만 미세한 중심 주변 결손을 보이거나 중심 자동 시야 검사에서 약간의 우울증으로 나타날 수 있습니다. 질병의 활성 단계에서 20%에서 40%의 경우에 안저가 정상으로 보일 수 있어 진단이 지연될 수 있습니다. 레베르 유전성 시신경병증 환자에서 특히 급성기 시력 손실을 보일 때 특정 안저 이상이 관찰될 수 있습니다. 여기에는 시신경 두부의 충혈, 시신경 두부 혈관의 확장 및 꼬임, 망막 및 디스크 출혈, 황반 부종, 삼출물, 망막 줄무늬, 일부 경우 디스크 경계의 흐림 등이 포함됩니다. 레베르 유전성 시신경병증의 병리학적 징후로는 원판 주변의 모세혈관 확장증, 디스크 주변 신경 섬유층의 부종(가성 부종), 형광 안저 촬영에서 디스크 또는 유두 부위에서 누출이 없는 것이 있습니다(진정한 부종 디스크와 구별됨). "고전적인" 레베르 유전성 시신경병증의 안저 소견은 환자나 그들의 모계 친척에서 인식될 경우 진단을 시사할 수 있지만, 급성 시력 손실 기간 동안에도 그 부재는 레베르 유전성 시신경병증의 진단을 배제하지 않습니다. 질병이 진행됨에 따라 모세혈관 확장 혈관이 사라지고 디스크의 가성 부종이 해결됩니다. 초기 충혈로 인해 레베르 유전성 시신경병증 환자의 시신경 디스크는 한동안 창백해 보이지 않을 수 있습니다. 이 특징은 상대적으로 보존된 동공 반응 및 통증의 부재와 결합되어 일부 레베르 유전성 시신경병증 환자에서 비유기적 시력 손실로 오진되었습니다. 그러나 결국 시신경 위축과 시신경 섬유층의 탈락이 검사에서 명확해질 것입니다. 최근의 광학 단층 촬영(OCT) 및 조직병리학 연구는 망막 신경 섬유층(RNFL) 손실, 질병 진행 및 자연사를 정확하게 패턴화했습니다. 특히, 임상 질병 발병 이전에 황반 RGC 손실이 발생합니다. 레베르 유전성 시신경병증의 임상 단계는 발병 시기와 임상 조사를 기준으로 정의할 수 있습니다. 무증상 단계(돌연변이 보유자)에서는 안저 검사가 정상일 수 있으며, OCT 측정에서 혈관 이상(모세혈관 확장증 및 모세혈관 확장 혈관), 시신경 디스크의 충혈, RNFL 부종(가성 부종) 등이 인식될 수 있습니다. 아급성 단계는 임상 증상 발현 후 6개월로 정의됩니다. 중심 암점이 발생하고 중심 시력이 빠르게 악화되기 시작하면 대부분의 환자가 이 시점에서 의료 도움을 구하게 됩니다. 시력은 보통 증상 발현 후 4~6개월 이내에 안정됩니다. 동적 단계는 증상 발현 후 6개월에서 1년까지입니다. 시야 및 OCT 측정과 같은 임상 지표는 보통 발병 후 1년 후에 안정됩니다. 이 시점에서 동적 단계는 질병의 만성 단계로 전환됩니다. 고전적인 임상 경로에서 벗어난 변형이 있을 수 있으며, 일부 환자는 시력 손실이 갑작스럽지 않고 천천히 진행되는 변형을 보입니다. 소아 질환 변형에서는 시력 손실이 12세 미만의 환자에서 발생하며, 드문 후기 발병 변형에서는 65세 이후에 시력 손실이 발생합니다. 관련 소견 대부분의 레베르 유전성 시신경병증 환자에서 시각 기능 장애가 질병의 유일한 중요한 증상입니다. 그러나 일부 가계에서는 심장 전도 이상이 있는 구성원이 있습니다. "Leber's plus"는 레베르 유전성 시신경병증 환자에서 경미한 신경학적 이상이 있는 경우를 정의합니다. 또한, 다발성 경화증과 임상적으로 구별할 수 없는 질병이 레베르 유전성 시신경병증 가족에서 발생할 수 있으며, 다발성 경화증 환자에서 레베르 유전성 시신경병증 돌연변이가 기저에 있을 경우 시신경염의 결과를 악화시킬 수 있습니다.

레베르 유전성 시신경병증의 진단

레베르 유전성 시신경병증이 의심되는 모든 환자에게 다음 임상 조사를 수행해야 합니다: 시력 검사 색각 검사 안저 검사 시야 검사 OCT 촬영 소아 질환의 경우, OCT에서 시신경 디스크의 수직 직경을 측정해야 합니다. 더 큰 직경은 더 나은 시력 예후와 관련이 있을 수 있습니다. 후기 발병 레베르 유전성 시신경병증 사례의 경우, 독성 노출(예: 흡연, 음주 및 환경 요인)을 고려하는 것이 중요합니다. 시신경 기능을 확인하는 검사, 예를 들어 시유발전위(VEP) 및 망막 상태를 확인하는 검사, 예를 들어 망막전위도(ERG)는 비정상일 수 있습니다. 초기 VEP 소견은 잠복기 연장 및 파형의 비정상적인 형태입니다. 질병이 진행됨에 따라 잠복기는 더욱 연장됩니다. 영향을 받지 않은 보유자도 무증상 상태에서도 N95 파형의 진폭 감소와 같은 ERG 변화를 나타낼 수 있습니다. 따라서 이러한 방법은 장기 모니터링에 도움이 됩니다. 추가적인 안구 외 특징이 있는 경우, 뇌의 MRI를 수행해야 합니다. 모든 레베르 유전성 시신경병증 환자에게는 심전도(ECG)도 주문해야 하며, 이는 심장 전도 이상을 나타낼 수 있습니다.

레베르 유전성 시신경병증의 치료 및 관리

치료 / 관리 레베르 유전성 시신경병증 돌연변이를 보유한 모든 환자는 다음을 강력히 권장해야 합니다: 흡연 중단 과도한 알코올 섭취 피하기 용제 및 기타 연기에 대한 노출 피하기 매일 비타민 보충제 섭취 2017년, 레베르 유전성 시신경병증의 임상 및 치료 관리에 대한 국제 합의 성명이 발표되었습니다. 주목할 점은 예후 인자가 관리를 영향을 미치지 않아야 한다는 결론을 내렸습니다. 이데베논은 미토콘드리아 아데노신 삼인산(ATP) 합성을 지원하고 항산화 특성을 가진 짧은 사슬 합성 유비퀴논 유사체입니다. 이데베논은 질병이 아직 아급성/동적 단계에 있는 환자에게 가능한 한 빨리(하루 900mg) 시작하는 것이 권장됩니다. 치료는 치료 반응을 평가하기 위해 최소 1년 동안 계속해야 합니다. 치료에 대한 임상적으로 관련 있는 반응(시력 회복)은 초기 당뇨병성 망막병증 연구(ETDRS) 차트에서 최상의 교정 시력(BCVA)이 2줄 향상되거나 자동 시야 검사(평균 편차)에서 차트 밖에서 차트 안으로의 개선으로 정의해야 합니다. 유리한 임상적으로 관련 있는 결과가 확인되면 치료는 1년 더 계속해야 합니다. 추적 관찰 이상적인 추적 관찰 빈도는 아급성 및 동적 사례의 경우 약 3개월마다, 질병 발병 후 2년째에는 약 6개월마다, 그 이후에는 1년에 한 번입니다.

레베르 유전성 시신경병증의 감별 진단

레베르 유전성 시신경병증의 감별 진단에는 다음과 같은 다른 시신경병증이 포함됩니다: 탈수초성 시신경염 시신경척수염 스펙트럼 질환 독성 시신경병증 압박성 시신경병증 또한, 황반병증과 비기질적 시력 상실도 고려해야 합니다. 임상 병력, 증상 및 영상 검사를 통해 레베르 유전성 시신경병증을 이러한 다른 시신경병증과 구별해야 합니다.

레베르 유전성 시신경병증의 예후

대부분의 레베르 유전성 시신경병증 환자에서 시력 상실은 심각하고 영구적입니다. 그러나 일부 자발적인 회복이 초기 시력 상실 후 6개월에서 1년 동안 서서히 발생할 수 있으며, 발병 후 최대 10년까지 갑자기 발생할 수 있습니다. 이는 중심 시력의 점진적인 회복 형태로 나타나거나, 시야 검사에서 큰 중심 암점 내의 작은 시력 섬으로 제한될 수 있습니다. 좋은 시력 결과는 젊은 나이에 발병하는 것과 강하게 연관되어 있습니다. 발병이 20세 이전인 대부분의 환자는 최종 시력 20/80보다 좋은 시력을 가집니다. 또한, 특정 mtDNA 돌연변이도 예후에 영향을 미치며, 11778 돌연변이는 시력에 가장 나쁜 예후를 가지며(자발적 회복이 보고된 경우는 4%에 불과), 14484 돌연변이는 가장 좋은 예후를 가집니다(자발적 회복이 보고된 경우는 37%에서 65%). 14484 돌연변이를 가진 환자의 최종 시력은 11778 및 3460 돌연변이를 가진 환자보다 현저히 좋습니다. 시력 상실의 재발은 시력 회복 여부와 관계없이 환자들 사이에서 드뭅니다.

레베르 유전성 시신경병증의 합병증

대부분의 레베르 유전성 시신경병증 환자는 1년 후 시신경 위축을 겪게 됩니다. 이러한 환자들은 생산적인 시기에 심각한 시력 손상을 겪으며 이는 되돌릴 수 없습니다. 최종 시력 회복의 정도는 환자의 돌연변이 상태에 크게 좌우되며, G11778A 는 전반적으로 가장 나쁜 예후를 가집니다. 또한, T14484C 돌연변이를 가진 환자는 시력 상실이 20세 이전에 발생할 경우 개선될 가능성이 더 높다는 증거도 있습니다.

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

레베르 유전성 시신경병증은 발병 시기, 진행, 시력에 미치는 영향이 다양하여 복잡한 임상 환경을 나타냅니다. 모든 모계 관련 친척들은 안과 검진을 통해 선별 검사를 받아야 합니다. 그러나 레베르 유전성 시신경병증 돌연변이에 대한 유전자 검사는 불필요합니다. 현재 레베르 유전성 시신경병증 환자의 친척들에게 치료는 권장되지 않습니다. 그러나 관련된 생활 습관 상담은 권장됩니다. 증상이 나타날 위험을 평가하기 위한 알고리즘이나 예측 위험 요소는 없습니다. 불행히도 대부분의 환자에서 시력 상실은 영구적입니다. 포괄적인 환자 중심의 치료를 제공하고 성과를 향상시키며 환자 안전을 보장하고 팀 성과를 최적화하는 데 있어 다학제 팀이 중요합니다. 팀의 기술은 미토콘드리아 유전학에 대한 깊은 이해, 안과 평가, 광학 단층 촬영과 같은 신기술에 대한 지식을 포함합니다. 전략적 치료 조정에는 영향을 받은 가족을 위한 유전 상담, 건강한 생활 습관 수정 권장, 시각 회복을 돕기 위해 아급성 단계에서 이데베논과 같은 보충제 투여가 포함됩니다. 환자 중심의 치료는 개별적인 요구를 충족시키고, 돌이킬 수 없는 시력 상실 속에서 심리적 지원을 제공하며, 증상을 악화시킬 수 있는 환경적 요인 관리에 대해 환자에게 교육하는 것을 포함합니다. 이 조정된 접근 방식은 팀 구성원 간의 효율적인 의사소통을 보장하고, 공동 의사 결정을 촉진하며, 잠재적인 심장 전도 이상을 모니터링하여 환자 안전을 증진하고, 이용 가능한 치료법을 활용하여 성과를 최적화합니다. 다학제 팀의 협력 노력은 궁극적으로 포괄적인 치료, 환자 권한 부여, 레베르 유전성 시신경병증과 함께하는 환자의 여정 전반에 걸친 지속적인 지원을 이끌어냅니다.