얼굴어깨팔 근디스트로피의 원인, 빈도, 유전

얼굴어깨팔 근디스트로피란?

얼굴어깨팔 근디스트로피(Facioscapulohumeral muscular dystrophy)은 근육 약화와 소모(위축)를 특징으로 하는 질환입니다. 이 질환은 주로 영향을 받는 근육에서 이름을 따왔습니다: 얼굴(안면-), 어깨뼈 주변(견갑-), 상완(상완)의 근육들입니다. 얼굴어깨팔 근디스트로피의 징후와 증상은 보통 청소년기에 나타납니다. 그러나 발병 시기와 질환의 심각도는 매우 다양합니다. 경미한 경우는 나중에야 눈에 띌 수 있으며, 드물게는 심각한 경우가 유아기나 어린 시기에 나타납니다.

얼굴 근육이나 어깨에 관련된 약화가 보통 이 질환의 첫 번째 증상입니다. 얼굴 근육 약화는 빨대를 사용해 음료를 마시거나, 휘파람을 불거나, 웃을 때 입꼬리를 올리는 것을 어렵게 만듭니다. 눈 주변 근육의 약화는 잠자는 동안 눈을 완전히 감지 못하게 하여 눈이 건조해지거나 다른 눈 문제를 일으킬 수 있습니다. 이유는 불분명하지만, 약화는 얼굴의 한쪽에서 더 심하게 나타날 수 있습니다. 약한 어깨 근육은 어깨뼈(견갑골)가 등에서 돌출되게 하며, 이는 견갑골 돌출로 알려진 일반적인 징후입니다. 어깨와 상완의 근육 약화는 팔을 머리 위로 올리거나 공을 던지는 것을 어렵게 만듭니다.

얼굴어깨팔 근디스트로피과 관련된 근육 약화는 수십 년에 걸쳐 천천히 악화되며 신체의 다른 부분으로 퍼질 수 있습니다. 하퇴 근육의 약화는 발처짐이라는 상태를 초래하여 걷는 데 영향을 미치고 넘어질 위험을 증가시킵니다. 엉덩이와 골반의 근육 약화는 계단을 오르거나 장거리를 걷는 것을 어렵게 만듭니다. 또한, 영향을 받은 사람들은 약한 복근으로 인해 허리의 과도한 만곡(전만증)을 가질 수 있습니다. 약 20%의 영향을 받은 사람들은 결국 휠체어를 사용해야 합니다.

얼굴어깨팔 근디스트로피의 추가적인 징후와 증상으로는 경미한 고음 청력 손실과 눈 뒤쪽의 빛에 민감한 조직(망막)과 관련된 이상이 포함될 수 있습니다. 이러한 징후는 종종 눈에 띄지 않으며 의료 검사 중에만 발견될 수 있습니다. 드물게, 얼굴어깨팔 근디스트로피은 심장(심장) 근육이나 호흡에 필요한 근육에 영향을 미칩니다.

연구자들은 얼굴어깨팔 근디스트로피의 두 가지 유형을 설명했습니다: 유형 1(FSHD1)과 유형 2(FSHD2). 두 유형은 동일한 징후와 증상을 가지고 있으며, 유전적 원인에 따라 구분됩니다.

얼굴어깨팔 근디스트로피의 원인

얼굴어깨팔 근디스트로피은 4번 염색체의 긴(q) 팔과 관련된 유전적 변화에 의해 발생합니다. 두 유형의 질환은 모두 D4Z4로 알려진 염색체 끝 근처의 DNA 영역의 변화로 인해 발생합니다. 이 영역은 각각 약 3,300 DNA 염기쌍(3.3 kb) 길이의 11개에서 100개 이상의 반복된 세그먼트로 구성됩니다. 전체 D4Z4 영역은 일반적으로 과메틸화되어 있으며, 이는 DNA에 많은 메틸 그룹(탄소 원자 하나와 수소 원자 세 개로 구성)이 붙어 있음을 의미합니다. 메틸 그룹의 추가는 유전자를 끄는(침묵시키는) 역할을 하므로, 과메틸화된 DNA 영역은 활성화된 유전자가 적습니다. 얼굴어깨팔 근디스트로피은 D4Z4 영역이 저메틸화되어 메틸 그룹이 부족할 때 발생합니다. FSHD1에서는 D4Z4 영역이 비정상적으로 단축(수축)되어 11개에서 100개의 반복 대신 1개에서 10개의 반복을 포함합니다. FSHD2에서는 저메틸화가 주로 SMCHD1 유전자의 돌연변이로 인해 발생하며, 이 유전자는 일반적으로 D4Z4 영역을 과메틸화하는 단백질을 만드는 지침을 제공합니다. 그러나 FSHD2를 가진 사람들의 약 20%는 SMCHD1 유전자에서 확인된 돌연변이가 없으며, 저메틸화의 원인은 알려져 있지 않습니다.

D4Z4 영역의 과메틸화는 일반적으로 대부분의 성인 세포와 조직에서 DUX4 유전자를 침묵시킵니다. DUX4 유전자는 4번 염색체 끝에 가장 가까운 D4Z4 영역의 세그먼트에 위치합니다. 얼굴어깨팔 근디스트로피을 가진 사람들에서는 D4Z4 영역의 저메틸화가 DUX4 유전자가 일반적으로 꺼져 있는 세포와 조직에서 침묵되지 않도록 합니다. DUX4 유전자가 활성화될 때의 기능에 대해 알려진 바는 거의 없지만, 연구자들은 이 유전자가 특히 근육 세포에서 다른 유전자의 활동에 영향을 미친다고 믿고 있습니다. DUX4 유전자의 비정상적인 활동이 이러한 세포를 손상시키거나 파괴하여 진행성 근육 약화와 위축을 초래하는 방법은 알려져 있지 않습니다.

DUX4 유전자는 DUX4 단백질의 생산에 필요한 pLAM 서열로 알려진 4번 염색체의 조절 영역 옆에 위치합니다. 일부 4번 염색체 사본은 기능성 pLAM 서열을 가지고 있으며, 다른 사본은 그렇지 않습니다. 기능성 pLAM 서열이 없는 4번 염색체 사본은 4qB 또는 "비허용"으로 설명됩니다. 기능성 pLAM 서열이 없으면 DUX4 단백질이 생성되지 않습니다. 각 세포에는 두 개의 4번 염색체 사본이 있으므로, 개인은 두 개의 "허용" 4번 염색체 사본, 두 개의 "비허용" 사본, 또는 하나씩 가질 수 있습니다. 얼굴어깨팔 근디스트로피은 최소한 하나의 "허용" 4번 염색체 사본을 가진 사람들에서만 발생할 수 있습니다. 영향을 받은 개인이 수축된 D4Z4 영역이나 SMCHD1 유전자 돌연변이를 가지고 있는 경우, 질환은 DUX4 단백질이 생성될 수 있도록 기능성 pLAM 서열이 존재할 때만 발생합니다.

연구들은 FSHD2를 일으키는 SMCHD1 유전자의 돌연변이가 FSHD1을 가진 사람들에서 질환의 심각도를 증가시킬 수 있음을 시사합니다. 연구자들은 수축된 D4Z4 영역과 SMCHD1 유전자 돌연변이의 조합이 D4Z4 영역에 더 적은 메틸 그룹이 붙어 DUX4 유전자가 매우 활성화되도록 한다고 의심합니다. 두 가지 유전적 변화를 가진 사람들에서는 과활성화된 유전자가 심각한 근육 약화와 위축을 초래합니다.

• DUX4
• SMCHD1
• 염색체 4

얼굴어깨팔 근디스트로피의 발생 빈도

얼굴어깨팔 근디스트로피의 추정 유병률은 20,000명 중 1명입니다. 전체 사례의 약 95%는 FSHD1이며, 나머지 5%는 FSHD2입니다.

얼굴어깨팔 근디스트로피의 유전

FSHD1은 상염색체 우성 패턴으로 유전되며, 이는 "허용" 4번 염색체의 단축된 D4Z4 영역의 한 사본이 질환을 일으키기에 충분함을 의미합니다. 대부분의 경우, 영향을 받은 사람은 영향을 받은 부모 중 한 명으로부터 변형된 염색체를 물려받습니다. 다른 FSHD1을 가진 사람들은 가족 내 질환의 병력이 없습니다. 이러한 경우는 산발적이라고 하며, 새로운(새로 발생한) "허용" 4번 염색체의 D4Z4 수축에 의해 발생합니다.

FSHD2는 이중 유전 패턴으로 유전되며, 이는 질환을 일으키기 위해 두 개의 독립적인 유전적 변화가 필요함을 의미합니다. FSHD2를 가지려면, 개인은 SMCHD1 유전자의 돌연변이를 물려받아야 하며(이는 18번 염색체에 위치함), 별도로 "허용" 4번 염색체의 한 사본을 물려받아야 합니다. 영향을 받은 개인은 일반적으로 한 부모로부터 SMCHD1 유전자 돌연변이를, 다른 부모로부터 "허용" 4번 염색체를 물려받습니다. (대부분의 경우 부모는 두 가지 유전적 변화를 모두 가지고 있지 않기 때문에 영향을 받지 않습니다.)