비스코트-얼드리치 증후군이란?
비스코트-얼드리치 증후군(Wiskott-Aldrich syndrome)은 면역 결핍, 혈소판 감소증, 습진의 특징적인 삼합체를 가진 드문 X 연관 질환입니다. 이 질환은 면역 체계에 영향을 미치는 Wiskott-Aldrich 증후군 단백질(WASp)을 암호화하는 유전자의 돌연변이로 인해 발생하며, 면역 결핍 상태를 유도합니다. 이 질환은 유전자 돌연변이에 따라 심각한 표현형(고전적 WAS)에서 경미한 표현형(X 연관 혈소판 감소증(XLT) 및 X 연관 호중구 감소증)까지 다양한 스펙트럼을 따릅니다.
비스코트-얼드리치 증후군의 원인
비스코트-얼드리치 증후군의 원인은 세포 신호 전달 및 면역 시냅스 형성에 관여하는 WAS 단백질의 생산을 담당하는 WAS 유전자의 돌연변이입니다. 이러한 돌연변이는 여러 방식으로 단백질 구성을 변경하여 질병 발현의 표현형 변이를 초래합니다.
비스코트-얼드리치 증후군의 발생 빈도
이 X 연관 질환은 출생아 100,000명당 1명의 발생률을 보입니다. 거의 남성에게만 나타납니다. 인종적 또는 지리적 우세는 없습니다. 이 상태는 경미한 사례가 특발성 혈소판 감소성 자반증으로 오진되어 보고되지 않을 수 있습니다.
비스코트-얼드리치 증후군의 발생과 진행 과정
비스코트-얼드리치 증후군은 X 염색체의 짧은 팔에 위치한 WAS 유전자의 X 연관 유전적 결함의 결과입니다. 유전자 산물인 Wiskott-Aldrich 단백질(WASp)은 비적혈구 혈액세포의 세포질에서 발현되는 502개의 아미노산 단백질입니다. 300개 이상의 유전자 돌연변이가 확인되었으며, 이는 단백질 구성의 손상을 초래합니다. 가장 흔한 돌연변이는 미스센스 돌연변이이며, 그 다음으로 넌센스, 스플라이스 사이트 및 짧은 결실 돌연변이가 있습니다. 광범위한 유전자 돌연변이로 인해 질병 자체는 심각한 형태(고전적 WAS)에서 경미한 질병인 X 연관 혈소판 감소증 및 X 연관 호중구 감소증까지 표현형 변이가 있습니다. 앞서 언급했듯이, WAS 단백질은 비적혈구 혈액세포에서 발현되며, 세포골격의 액틴 필라멘트의 신호 전달과 이동 사이의 다리 역할을 합니다. 이 세포 구조의 초미세 구성 요소는 세포 형태와 이동에서의 역할 때문에 주로 세포 내 및 세포 기질 상호작용과 신호 전달에 책임이 있습니다. 액틴 세포골격은 성장, 세포질 분열, 세포 내 섭취 및 세포 외 배출과 같은 다양한 세포 기능에 관여합니다. 또한 T 세포와 항원 제시 세포(예: 수지상 세포) 간의 상호작용 부위인 면역 시냅스 형성에도 관여합니다. 이 상호작용은 면역 시냅스의 안정성을 보장하기 위해 중요한 분자를 모집하는 플랫폼을 제공하는 지질 뗏목의 생성에 의존합니다. 비스코트-얼드리치 증후군에서는 유전자 발현의 손상으로 인해 비정상적인 세포골격 재구성이 발생하여 T 세포 기능 장애를 초래하고, 이는 비정상적인 시냅스 형성으로 인해 다른 세포와의 상호작용이 불충분해져 이동 및 부착이 손상됩니다. 이는 순환하는 성숙한 B 세포의 선택적 고갈과 비장 가장자리 구역 전구체 및 가장자리 구역 B 세포의 고갈을 초래합니다. 림프구 수가 시간이 지남에 따라 감소하는 이 사건은 가속화된 세포 사멸로 인한 것입니다. 순환하는 자연 살해 세포는 정상 또는 증가하지만, 이러한 WAS 단백질 결핍 세포의 세포독성은 면역 시냅스 형성의 손상으로 인해 저해됩니다. 인터루킨-2는 기능적으로 관련된 단백질의 발현을 유도하여 자연 살해(NK) 세포의 세포독성을 회복시킬 수 있습니다. 불변 자연 살해 T 세포는 WAS 및 X 연관 혈소판 감소증 환자에서 완전히 결여되어 있으며, 이는 자가면역 및 암에 대한 위험을 증가시킵니다. WAS에서 자가면역의 메커니즘에는 불충분한 Treg 세포 기능, 자기 반응성 전이 B 세포의 양성 선택을 통한 B 세포 내재적 내성 상실, 자가 반응성 B 세포의 확장 및 자가항체 생성, 자기 반응성 림프구의 Fas 매개 세포 사멸 손상, 그리고 세포 사멸의 결함으로 인한 만성 염증이 포함됩니다. WASp 결핍 골수 계통 세포는 식세포 작용 및 화학주성에 손상을 보입니다. 또한, WASp 결핍 환자의 단핵구, 대식세포 및 수지상 세포는 세포 이동을 담당하는 액틴이 풍부한 구조의 조립이 거의 완전히 중단되어 특정 화학주성 물질에 대한 화학주성이 손상됩니다. 혈소판 감소증의 설명은 증가된 제거, 비효율적인 혈소판 생성, 내재적 혈소판 이상으로 인한 혈소판 생존 감소 및 면역 매개 사건입니다. 기능 상실 돌연변이는 WAS 유전자가 XLT 또는 WAS를 유발하는 반면, 독특한 기능 획득 미스센스 돌연변이는 분자의 자가 억제 형태를 손상시켜 액틴 중합을 증가시켜 선천성 호중구 감소증을 초래합니다.
병력 및 신체검사
병력 및 신체검사 질환은 다음과 같이 나타납니다: 출혈 : 혈소판감소증은 출생 시부터 존재합니다. 이는 진단 시 가장 흔한 소견입니다. 영향을 받은 환자는 생후 첫 며칠 동안 점상출혈과 배꼽줄 또는 포경수술 후 장기간 출혈을 보일 수 있습니다. 다른 증상으로는 자반, 토혈, 흑색변, 코피, 혈뇨 및 구강, 위장관, 두개내 출혈과 같은 생명을 위협하는 증상이 포함될 수 있습니다. 2세 이하의 일부 영아는 "심한 난치성 혈소판감소증"을 보일 수 있으며, 이는 항혈소판 자가항체로 인한 것으로 예후가 좋지 않은 합병증과 관련이 있습니다. 면역결핍 : 면역결핍의 심각성은 주로 돌연변이 유형과 결과적인 단백질 발현에 따라 다릅니다. 환자는 일반적으로 여러 번의 재발성 감염과 성장 실패를 보입니다. 환자는 폐렴구균 , 수막염균 , 인플루엔자균 와 같은 피막화된 유기체에 취약합니다. 증상으로는 중이염, 부비동염, 폐렴, 수막염, 패혈증 및 대장염이 포함됩니다. 출혈 위험을 줄이기 위해 때때로 시행되는 비장절제술은 심각한 감염 및 패혈증의 위험을 더욱 증가시킵니다. 이 면역결핍은 또한 폐포자충 , 전염성 연속종 , 전신 수두 및 거대세포바이러스 감염과 같은 기회 감염에 대한 취약성을 증가시킵니다. 진균 감염은 주로 칸디다 알비칸스 에 의한 점막피부 감염으로 구성되어 비교적 드뭅니다. 습진: 약 절반의 WAS 환자는 생후 첫 해에 다양한 정도의 습진이 발생하며 고전적인 아토피 피부염과 유사합니다. 자가면역 증상 : 자가면역 질환으로는 용혈성 빈혈, 호중구 감소증, 소혈관 및 대혈관을 포함한 혈관염, 염증성 장질환 및 신장 질환이 보고되었습니다. 고전적인 WAS와 XLT 모두에서 다양한 자가항체가 관찰되었습니다. 악성 종양 : 악성 종양은 어린 시절에 발생할 수 있지만 고전적인 WAS 표현형을 가진 청소년 및 젊은 성인 남성에게서 가장 자주 나타납니다. B세포 림프종(종종 Epstein-Barr 바이러스 양성)과 백혈병은 고전적인 WAS에서 흔하지만 XLT에서도 발생할 수 있습니다. 질환은 세 가지 주요 임상 표현형을 가지고 있습니다: 고전적(중증) Wiskott-Aldrich 증후군 : 이것은 WAS의 중증 표현형입니다. 영향을 받은 소년은 혈소판감소증으로 인한 출혈성 소인, 재발성 세균, 바이러스 및 진균 감염, 광범위한 습진으로 어린 시절에 나타납니다. 림프절 비대는 특히 만성 습진을 가진 WAS 환자에서 자주 나타나며, 간비대와 비장비대가 흔합니다. 고전적인 WAS 환자는 자가면역 질환과 림프종 또는 기타 악성 종양이 발생하는 경향이 있으며, 이는 종종 조기 사망으로 이어집니다. X-연관 호중구 감소증 (XLN) : XLN은 주로 선천성 호중구 감소증으로 나타납니다. XLN 환자는 호중구 감소증과 관련된 감염을 보이지만 림프구 기능 장애와 관련된 감염도 발생할 수 있습니다. 이 환자들은 또한 골수형성이상증의 위험이 높습니다. X-연관 혈소판감소증 (XLT) : XLT는 때때로 간헐적인 선천성 혈소판감소증으로 나타납니다 (IXLT). 습진은 보통 경미합니다. 이 환자들은 일반적으로 양성 질환 경과와 좋은 장기 생존율을 가지고 있습니다. 그들은 여전히 생명을 위협하는 감염(특히 비장절제술 후), 심각한 출혈, 자가면역 합병증 및 암과 같은 심각한 사건의 위험이 증가합니다 (WAS보다 낮음). 혈소판감소증과 작은 혈소판을 가진 모든 남성은 WASp 발현 및 WAS 유전자 돌연변이에 대해 평가해야 합니다.
비스코트-얼드리치 증후군의 진단
작은 혈소판 크기와 관련된 점상출혈, 멍, 선천적 또는 조기 발병 혈소판 감소증을 보이는 남성 환자에서 Wiskott-Aldrich 증후군 또는 X-연관 혈소판 감소증(XLT)의 진단을 고려해야 합니다. 진단 확인을 위해서는 WAS 유전자의 유해 돌연변이가 필요합니다. 경증 또는 중증의 습진이 진단을 뒷받침합니다. 감염 및 면역학적 이상은 없거나, 경미하거나, 심각할 수 있습니다. 자가면역 질환 및 악성 종양은 XLT보다 고전적 WAS 환자에서 더 자주 발생합니다. WAS 단백질(WASp)의 존재 여부를 확인하기 위해 항-WASp 항체를 사용한 유세포 분석을 통해 림프구에서 검사를 수행할 수 있습니다. 심각한 선천성 호중구 감소증을 보이는 남성 환자에서 XLN 진단을 고려해야 합니다. 면역학 : WAS 환자에서 비정상적인 면역학적 소견에는 T 세포 및 조절 T 세포의 수와 기능 감소, 비정상적인 면역글로불린(Ig) 동형, 항원-항체 반응 결함, 정상에서 증가된 세포 수를 가진 자연 살해 세포의 세포독성 결함, 호중구 및 식세포의 화학주성 결함이 포함됩니다. 절대 림프구 수는 유아기 동안 일반적으로 정상이나, 고전적 WAS 환자에서 T 및 B 세포 수는 나중에 감소합니다. 보고된 Ig 수준의 변동에는 정상 수준의 혈청 IgG, 감소된 IgM 수준, 그리고 증가된 IgA 및 IgE 수준이 포함됩니다. 조직병리학 : 림프망상 조직에서 비정상적인 소견이 일반적으로 존재하며, 림프절 및 비장에서 다양한 정도의 T 세포 영역 고갈, 소포 수 감소 및 변연 영역이 없는 비정상적인 소포 형성, 그리고 퇴행성 또는 "소진된" 배중심이 포함됩니다. 혈소판 감소증 및 혈소판 이상 : 작은 혈소판 부피와 관련된 혈소판 감소증은 WAS 유전자 돌연변이를 가진 환자에서 일관된 소견이며, XLN 표현형을 보이는 경우는 제외됩니다. 혈소판 수는 일반적으로 mm당 20000에서 50000이지만 mm당 10000 이하로 떨어질 수 있습니다.
비스코트-얼드리치 증후군의 치료 및 관리
비스코트-얼드리치 증후군의 관리는 주로 광범위 항생제를 포함한 세균 감염에 대한 전통적이고 지지적인 치료에 의존합니다. 바이러스 및 진균 감염에 대해서는 각각 항바이러스제/항진균제를 사용합니다. 환자는 출혈을 방지하기 위해 혈소판 수혈도 필요합니다. 습진 치료를 위해 국소 스테로이드를 사용합니다. 추가 치료에 대한 논의는 다음과 같은 하위 항목에 포함됩니다: 정맥 면역 글로불린 요법 : 정맥 면역 글로불린(IVIG) 요법은 항체 결핍이 심한 비스코트-얼드리치 증후군 및 XLT 환자에게 권장됩니다. 용량은 다른 일차 면역 결핍증에 사용되는 것보다 높으며, 이는 비스코트-얼드리치 증후군 환자에서 관찰되는 높은 대사율 때문입니다. 면역 글로불린은 피하로도 투여될 수 있습니다. 이 투여 경로는 출혈 경향이 있는 이 환자군에서 주의가 필요합니다. 엘트롬보팍 : 면역성 혈소판 감소증(ITP) 치료를 위해 승인된 경구용 트롬보포이에틴 수용체 작용제는 조혈모세포 이식을 기다리는 비스코트-얼드리치 증후군 환자의 출혈 예방에 유용할 수 있습니다. 면역억제 치료: 면역억제 치료는 자가면역 증상에 필요할 수 있습니다. 자가면역성 혈구 감소증은 IVIG 요법을 이미 받고 있는 환자에게 비교적 안전한 단클론 항체 리툭시맙에 반응하는 경우가 많습니다. 비장 절제술 : 선택적 비장 절제술은 순환 혈소판 수를 증가시켜 혈소판 감소증을 역전시키고 출혈 경향을 멈추기 위해 선택된 환자에게 권장됩니다. 비장 절제술을 받은 환자는 평생 항생제 예방이 필요하며 패혈증의 위험이 증가합니다. 조혈모세포 이식 : HCT는 유일한 치유 가능한 치료법으로, HLA 일치 가족 또는 비관련 기증자(URD) 또는 부분 일치 제대혈 기증자에게서 우수한 결과를 보입니다. 유전자 치료 : 유전자 치료는 비스코트-얼드리치 증후군에 대한 대안적이고 잠재적으로 치유 가능한 치료법으로 조사 중입니다.
비스코트-얼드리치 증후군의 감별 진단
여러 증후군이 습진, 혈청 면역글로불린 E (IgE) 상승, 감염에 대한 감수성을 나타내며 WAS/X-연관 혈소판 감소증 (XLT)과 유사할 수 있습니다. 여기에는 다음이 포함됩니다: 고 Ig 증후군 오멘 증후군 면역 조절 장애, 다발성 내분비병증, 장병증, X-연관 (IPEX) 아토피 피부염 면역성 혈소판 감소성 자반증 선천성 호중구 감소증
비스코트-얼드리치 증후군의 예후
X-연관 혈소판 감소증의 예후는 정상 인구와 거의 비슷한 기대 수명으로 좋습니다, 하지만 고전적인 Wiskott-Aldrich 증후군은 반복적인 감염, 자가면역 질환, 악성 종양으로 인해 기대 수명이 감소하여 예후가 좋지 않습니다. 이 환자들에서 가장 빈번한 사망 원인은 출혈입니다.
치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드
의료 팀 성과 향상 비스코트-얼드리치 증후군은 남성에게서 나타나는 드문 X 연관 질환이기 때문에, 혈액학, 피부과, 병리학, 감염병 전문가, 유전학자, 간호 직원, 약사와의 상담을 포함한 다학제 팀 접근법으로 관리하는 것이 가장 좋습니다. 진단은 임상/실험실 소견과 유전자 검사를 통해 이루어집니다. 질병 치료는 예방적 항생제 사용과 생명을 위협하는 출혈을 막기 위한 혈소판 수혈을 포함한 전통적 및 지지적 치료로 이루어집니다. 항체 결핍 환자에게는 정맥 면역글로불린 요법이 권장됩니다. 조혈모세포 이식은 유일한 치유 가능한 치료법입니다.