고전적 페닐케톤뇨증이란?
고전적 페닐케톤뇨증(Classical phenylketonuria)(PKU)은 페닐알라닌 하이드록실화효소(PAH)를 암호화하는 유전자에서 미스센스 돌연변이에 의해 가장 자주 발생하는 선천성 대사 이상(IEM)입니다. PAH는 페닐알라닌(Phe)을 타이로신(Tyr)으로 전환하는 하이드록실화 반응을 촉매합니다. PKU는 순환 독소가 아미노산 또는 그 대사 산물인 "독성 축적-IEM"으로 불리는 아미노산 대사 이상증의 한 종류입니다. PAH와 같은 효소의 돌연변이는 열성 유전입니다. 하나의 정상형 대립유전자를 가진 하나의 기능하는 효소가 충분하기 때문입니다. 테트라하이드로비오프테린(BH4)은 PAH의 촉매 도메인에 결합하며 이 반응의 보조 인자입니다. PAH는 주로 간 효소입니다. 혈중 Phe 수치가 높고 Tyr 수치가 낮은 것이 PKU의 특징입니다. PKU를 가진 신생아는 출생 시 정상으로 보일 수 있으며 첫 징후는 몇 달 후에 나타날 수 있습니다. 이러한 징후에는 피부와 소변에서 나는 곰팡이 냄새, 밝은 피부, 습진, 발작, 떨림, 과잉 행동 등이 포함될 수 있습니다.
고전적 페닐케톤뇨증의 원인
PKU를 유발하는 돌연변이는 1000개 이상 있으며, 가장 흔한 돌연변이는 408번 위치에서 아르기닌(Arg)을 트립토판(Trp)으로 대체하는 것입니다(즉, Arg408Trp). PAH의 돌연변이는 일반적으로 PAH 활성이 감소하거나 PAH 발현이 감소하여 혈중 Phe 수치가 증가하고 Tyr 수치가 감소합니다. 대부분의 PKU를 유발하는 PAH 변이는 PAH의 잘못된 접힘 및/또는 불안정성으로 인해 발생합니다. Arg408Trp 돌연변이는 혈중 Phe 수치가 1200 마이크로몰 이상인 "고전적" PKU를 유발합니다. 덜 심각한 돌연변이는 혈중 Phe 수치가 600에서 1200 마이크로몰인 경증 PKU와 혈중 Phe 수치가 600 마이크로몰 미만인 경증 고페닐알라닌혈증을 유발합니다. Phe는 필수 아미노산이며, Tyr로의 전환은 단백질 합성을 위한 충분한 수치를 제공하면서 독성이 없을 정도로 낮은 수치를 유지하도록 정상적으로 잘 조절됩니다. 대부분의 PKU 환자는 2개의 다른 PKU 변이를 가지고 있습니다, 즉, 복합 이형접합체입니다. PKU 환자는 예를 들어 2개의 심각한 대립유전자(심각/심각) 또는 1개의 심각한 대립유전자와 1개의 경증 대립유전자(심각/경증)를 가질 수 있습니다. 일부 경증 PAH 유전자 변이는 BH4에 대한 친화력이 감소한 효소(Km 변이)와/또는 BH4 결합의 결과로 안정성과 반감기가 증가한 효소 변이를 암호화할 수 있습니다. PKU 환자의 약 49%는 정상적인 BH4 수치에도 불구하고 경구 BH4 보충에 반응하여 혈중 Phe 수치가 30% 감소합니다.
고전적 페닐케톤뇨증의 발생 빈도
미국에서 PKU의 전체 발생률은 약 1/15,000입니다. 이 발생률은 백인과 아메리카 원주민 인구에서 더 높고, 아프리카계 미국인, 히스패닉 및 아시아 인구에서는 더 낮습니다. 전 세계적으로 PKU 발생률에는 큰 차이가 있습니다. 터키에서는 발생률이 특히 높아 1/4000 출생아입니다.
고전적 페닐케톤뇨증의 발생과 진행 과정
PKU의 병리생리학은 주로 Phe와 그 대사 산물인 케토산, 페닐피루브산의 높은 수치에 기인합니다. Tyr 수치의 감소도 부정적인 역할을 할 수 있습니다. 이 아미노산은 도파민, 노르에피네프린, 아드레날린의 3가지 카테콜아민 신경전달물질의 중요한 전구체이기 때문입니다. Tyr은 또한 피부 색소인 멜라닌의 전구체입니다. Tyr이 감소하면 멜라닌 합성이 감소하여 피부와 머리카락이 밝아질 수 있습니다. PKU에서 인지 장애를 일으키는 정확한 분자 병리생리학적 메커니즘은 완전히 이해되지 않았습니다. PKU에서 관찰되는 신경퇴행의 가능한 근본 메커니즘으로 산화 스트레스 증가가 제기되었습니다. PKU 병리생리학의 다른 메커니즘으로는 신경전달물질 대사 변화, 뇌 단백질 합성 감소 및 에너지 대사 변화가 있습니다.
병력 및 신체검사
미국에서는 PKU가 신생아 선별 검사로 출생 시 감지되며, 식이 요법은 영양사와 유전학/대사 전문가와 상담하여 시작됩니다. 그러나 신생아의 경증 PKU는 어머니가 너무 일찍 퇴원하거나 신생아가 단백질을 섭취하지 않은 경우 감지되지 않을 수 있습니다. 치료되지 않은 경우 더 두드러지는 질병의 징후와 증상으로는 발달 이정표 지연, 소두증, 저색소증, 과잉 행동/행동 문제, 발작 및 피부와 소변에서 나는 곰팡이 냄새가 있습니다. 그러나 출생 시 진단되고 적절히 치료된 영향을 받은 어린이는 증상을 보일 가능성이 적습니다. 장기 치료는 식이 요법 준수, 혈중 Phe 및 Tyr 수치 모니터링 및 잠재적 인지 장애 평가에 중점을 둡니다.
고전적 페닐케톤뇨증의 진단
미국에서 PKU는 주로 신생아 선별 프로그램에 의해 감지되며, 이 프로그램은 필터 페이퍼 혈액 반점(발뒤꿈치 찔림)에서 Phe/Tyr 몰 비율을 측정합니다. 이 검사는 일반적으로 출생 후 1~2일 후에 수행됩니다. PKU를 가진 신생아는 출생 시 정상으로 보일 수 있으며 첫 징후는 몇 달 후에 나타날 수 있습니다. 혈중 Phe 수치가 높은 신생아는 Phe 수치가 높아질 수 있는 BH4 결핍증을 가질 수 있습니다. 상업적 마이크로어레이 유전자형 분석(예: 23andme.com)은 북유럽 혈통에서 흔한 PKU 변이의 보인자 상태를 제공할 수 있습니다. 보인자 상태를 아는 것은 미래의 부모에게 유용할 수 있습니다. 두 사람이 모두 PKU 변이의 보인자인 경우, PKU를 가진 자녀를 가질 확률은 25%입니다.
고전적 페닐케톤뇨증의 치료 및 관리
조기에 진단된 경우, 고전적 PKU는 평생 동안 낮은 Phe 수치와 적절한 Tyr 섭취를 유지하는 데 중점을 둔 식이 요법으로 치료할 수 있습니다. 이러한 식이 요법은 일반적으로 높은 Phe 수치로 인한 가장 심각한 인지 장애를 예방하는 데 효과적입니다. 그럼에도 불구하고, PKU의 식이 요법은 셀레늄, 구리, 마그네슘 및 아연의 결핍과 관련이 있습니다. PKU의 관리는 복잡하며, 특히 사회적 문제로 인해 청소년기와 초기 성인기에 식이 비준수가 종종 증가합니다. 낮은 Phe 식이 요법 외에도 PKU를 위한 유망한 약물이 개발되고 있습니다. 합성 BH4 형태인 경구 사프로프테린 디하이드로클로라이드(KUVAN)는 일부 PKU 환자의 Phe 수치를 낮추는 데 도움이 될 수 있습니다. 어떤 PKU 환자가 BH4 반응자인지 예측할 수는 없지만, 이를 결정하기 위해 30일간의 시험을 수행할 수 있습니다. 고무적으로, 사프로프테린 디하이드로클로라이드 치료는 일부 PKU 환자의 뇌 기능을 개선합니다. PAH가 불안정하기 때문에 PKU에 대한 효소 대체 요법은 불가능했습니다. FDA는 최근 PKU에 대한 효소 대체 요법을 승인했습니다. 이 접근법에서는 PKU 환자에게 Phe 수치를 낮출 수 있는 "대체" 효소를 전달합니다. 이 대체 효소는 Phe를 분해하는 PEG화된 페닐알라닌 암모니아 리아제(pegvaliase)입니다. Pegvaliase는 통제되지 않은 페닐알라닌 수치를 가진 성인 환자에게만 승인되었습니다. Pegvaliase가 덜 엄격한 식이 요법을 허용할지 또는 인지 장애를 예방하거나 역전시키는 데 장기적인 이점이 있을지는 아직 명확하지 않습니다. 가임기 여성은 임신 전과 임신 중 엄격한 식이 요법의 이점에 대해 상담을 받아야 합니다. 임신 중 높은 모체 Phe 수치는 태아의 뇌 손상과 선천성 심장병을 유발할 수 있습니다. 임신 중 높은 Phe의 부정적인 태아 영향은 태아가 PKU 변이를 가지고 있는지 여부에 관계없이 발생할 수 있습니다. IEM 치료는 전통적으로 유전 질환 자체보다는 예를 들어 대체 효소 요법과 같은 영양 및/또는 대사 환경을 치료하는 데 의존해 왔습니다. 유전자 치료와 그 안전성의 급속한 발전은 언젠가 가능할 수 있습니다. 2018년 현재, PKU에 대한 1상 유전자 치료 시험은 계획 단계에 있습니다.
고전적 페닐케톤뇨증의 감별 진단
아래 그림에서 볼 수 있듯이, PAH에 의한 Phe의 Tyr로의 전환에는 BH4가 필요하며, BH4의 결핍은 야생형 PAH가 있는 경우에도 고페닐알라닌혈증(HPA)을 유발할 수 있습니다. 신생아가 HPA에 대해 양성 선별 검사를 받은 경우, 테린에 대한 추가 검사를 수행해야 합니다. 이 검토의 범위를 벗어나지만, 테린의 패턴을 기반으로 모든 형태의 BH4 결핍증을 진단할 수 있습니다.
고전적 페닐케톤뇨증의 예후
최근 리뷰에 따르면 초기 PKU 치료에도 불구하고 일부 인지 장애가 발생할 수 있으며, 실행 기능에서 결핍이 관찰되었습니다.
치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드
PKU는 출생 시 종종 감지되는 드문 대사 장애입니다. 높은 이환율로 인해 간호사 실무자를 포함한 의료 종사자는 이 질환을 식별하기 위한 선별 검사에 대해 알고 있어야 합니다. 미국에서는 PKU가 신생아 선별 검사로 출생 시 감지되며, 식이 요법은 영양사와 유전학/대사 전문가와 상담하여 시작됩니다. 그러나 신생아의 경증 PKU는 어머니가 너무 일찍 퇴원하거나 신생아가 단백질을 섭취하지 않은 경우 감지되지 않을 수 있습니다. 출생 시 치료된 영아의 결과는 좋지만, 최근 증거에 따르면 조기 치료에도 불구하고 상당수의 어린이가 여전히 잔여 인지 결핍을 가질 수 있습니다.