<html><head></head><body><h1 class="v3-editor-heading-1">개요</h1><div class="v3-editor-content-paragraph-helpline">활성화된 PI3K 델타 증후군 (activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome, APDS)는 드문 일차성 면역결핍질환 중 하나로 변이 유전자의 종류에 따라 APDS1, APDS2의 두 가지 타입이 있습니다. 해당 유전자가 일차성 면역결핍을 유발할 수 있다는 보고는 2006년부터 있었으나 2013년 저명한 과학 잡지인 Science에 보고되면서 본격적으로 알려지기 시작한 병입니다.&nbsp;<br>새롭게 진단되는 경우도 있지만 반복적인 감염과 무(저)감마글로불린혈증으로 인하여 과거에 분류불능형 면역결핍증 (Common variable immunodeficiency) 또는 고 면역글로불린 M 증후군 (Hyper-IgM syndrome)으로 분류되었으나 유전자 진단이 되지 않았던 환자들이 새롭게 APDS로 진단되는 경우들이 증가하고 있습니다. &nbsp;<br>국내에서는 2018년까지 진단명이 없었으나 2019년에 새롭게 진단코드가 생성되었으며, 현재 극희귀질환으로 분류되어 있습니다.</div><h1 class="v3-editor-heading-1">원인</h1><div class="v3-editor-content-paragraph-helpline">APDS는 포스포이노시티드 3-카이네이즈 델타 (phosphoinositide 3-kinase δ, PI3Kδ)의 p110δ 촉매 아단위 (catalytic subunit)를 표현하는 PIK3CD 유전자 및 PI3Kδ의 p85α 조절 아단위를 표현하는 PIK3R1 유전자의 돌연변이에 의해서 발생합니다. PIK3CD 유전자에 의한 경우를 APDS1, PIK3CD 유전자에 의한 경우를 APDS2라고 합니다.</div><h1 class="v3-editor-heading-1">증상</h1><div class="v3-editor-content-paragraph-helpline">활성화된 PI3K 델타 증후군의 증상은 반복적인 감염과 면역조절 장애 (immune dysregulation)에 의한 증상으로 크게 나눌 수 있으며, 아래와 같은 증상이 흔하게 보고되고 있습니다. APDS1와 APDS2에서 보일 수 있는 증상은 유사하나 발생 빈도 면에서는 차이가 있다고 보고되고 있습니다.<br><br><img alt="활성화된 PI3K 델타 증후군 증상 그림. 만성림프절염, 결절성 림프증식증, 림프암, 중증 재발성 헤르페스, 폐렴, 기관지확장증, 자가면역질환, 비종대, 장병증" src="https://helpline.kdca.go.kr/cdchelp/img/dis_dtl/RA201910060.jpg" class="v3-editor-content-image-paragraph-helpline-zoomable"><br>1) 반복적인 호흡기 감염 및 세균 감염<br>&nbsp; 대부분의 환자들은 반복적인 부비동염, 폐렴과 같은 상/하기도 감염 증상을 보입니다. 감염은 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae), 폐렴구구균 (Streptococcus pneumoniae)과 같은 캡슐을 가지고 있는 균에 의한 감염이 흔하게 보고되고 있으며, 드물게는 포도상구균, 폐렴막대균 (Klebsiella pneumoniae), 모락셀라 카타랄리스 (Moraxella catarrhalis)에 감염도 보고되고 있습니다. 이러한 균에 의한 봉와직염 (cellulitis)나 피부 농양도 발생할 수 있습니다.<br><br>2) 기관지 확장증<br>&nbsp; &nbsp;반복적인 폐렴에 의하여 기관지 확장증이 발생하고 진단 시 발견되는 경우가 흔하게 있습니다. 잦은 폐렴, 기관지 확장증으로 의한 손가락, 발가락의 곤봉지가 관찰될 수도 있습니다.<br><br>3) 반복적이고 만성적인 바이러스 감염<br>&nbsp; APDS에서는 특정 바이러스의 감염이 보고되고 있습니다. 주로 헤르피스 바이러스과에 속하는 거대세포바이러스 (Cytomegalovirus, CMV), 엡스타인-바 바이러스 (Epstein-Barr virus, EBV), 수두 바이러스 (Varicella zoster virus, VZV)가 해당됩니다. &nbsp;<br><br>4) 임파선염 (lymphadenopathy) 또는 림프구 증식증 (lymphoproliferative disease)<br>&nbsp; &nbsp;전신의 림프절의 비대가 발생할 수 있습니다. 편도, 아데노이드 뿐 아니라 목과 겨드랑이 또는 기관지, 장간막 림프절의 비대도 관찰될 수 있습니다.&nbsp;<br><br>5) 림프종 (Lymphoma)<br>&nbsp; &nbsp;APDS 환자의 1/3에서 악성 종양인 림프종이 발생할 수 있습니다. 대부분은 B-림프구와 관련 (diffuse large B cell lymphoma)되어 있으며, EBV와 연관되는 경우가 많이 있습니다.<br><br>6) 간비종대<br>&nbsp; &nbsp;우리 몸의 림프계통에서 중요한 역할을 하는 비장 종대 및 간종대가 관찰됩니다.<br><br>7) 염증성 장질환<br>&nbsp; &nbsp;APDS 환자 중에서 크론병과 같은 염증성 장질환 증상과 같은 복통, 설사, 혈변을 보이는 경우가 있으며 대장 내시경에서 염증 및 림프종 비대가 관찰되는 경우가 있습니다.&nbsp;<br><br>8) 자가면역/자가염증 질환<br>&nbsp; &nbsp;염증성 장질환을 제외하고 자가면역 간염, 자가면역 백혈구 감소증과 같은 자가면역/자가염증 질환이 동반될 수 있습니다.<br><br>9) 발달 장애<br>&nbsp; &nbsp;많은 수는 아니지만 신경발달 지연이 발생할 수 있습니다.<br><br>10) 혈액 검사 상 이상 소견<br>&nbsp; ① 혈청 면역글로불린 (Immunoglobulin, Ig)의 이상<br>&nbsp; &nbsp; 혈청 IgG의 감소가 흔하게 관찰되나 IgG 감소가 없거나 증가되는 경우도 있습니다. 또한 IgG의 감소와 함께 IgM이 증가되어 있어 임상적으로 고면역글로불린M증후군으로 진단되는 경우도 있습니다.<br>&nbsp; &nbsp;② 림프구의 이상&nbsp;<br>&nbsp; &nbsp; 우리 면역을 담당하는 T-림프구 및 B-림프구의 이상 소견이 관찰됩니다. T-림프구의 수적 감소가 관찰되기도 CD4+T-림프구 (도움T세포), CD8+T-림프구 (세포독성T세포)의 비의 역전이 관찰됩니다. 이는 노화된 CD8+T-림프구의 증가에 의한 것으로 설명되고 있습니다. 전체 B-림프구 수의 감소가 관찰되기도 하나 감소되어 있지 않는 경우도 많습니다. 그러나 B-림프구의 아형을 살펴보면 항체를 만드는 기억세포는 환자의 60% 이상에서 감소되어 있으며, 미성숙/과도기 (immature/transitional) B-림프구의 수는 환자의 80% 이상에서 증가되어 있습니다.</div><h1 class="v3-editor-heading-1">진단</h1><div class="v3-editor-content-paragraph-helpline">임상 증상이 APDS에 합당한 경우 유전자 검사를 통하여 확진할 수 있습니다.<br>병원이나 실험실에서 진행하는 혈액 검사, 림프구 아형 검사가 진단에 도움이 될 수 있습니다.</div><h1 class="v3-editor-heading-1">치료</h1><div class="v3-editor-content-paragraph-helpline">APDS에 대한 치료는 주로 면역결핍 때문에 발생하는 감염의 치료와 면역조절 장애에 의하여 발생하는 증상의 치료가 주가 됩니다.&nbsp;<br>세균 및 진균 감염이 발생하는 경우 적극적인 항생제 및 항진균제 치료가 필요합니다. 보고에 의하면 60% 이상의 환자에서 예방적 항생제 치료가 시행되고 있으며, 특히 기관지 확장증이 동반되는 환자에서는 많은 도움이 되고 있습니다. IgG가 낮은 환자에서는 정기적인 IgG의 투여가 필요합니다. IgG의 투여는 정맥 또는 피하로 가능하나 현재 국내에서는 정맥용 면역글로불린만 사용이 가능합니다.&nbsp;<br>림프구 증식, 염증성 장염과 같이 면역조절 장애에 의한 증상에는 mTOR 억제제인 시롤리무스 (sirolimus, rapamycin으로 알려져 있기도 함)를 사용함으로써 증상의 호전을 볼 수 있습니다. 그러나 모든 환자에서 증상의 호전이 보이지는 않으며, 보고에 의하면 50% 정도의 환자에서 효과가 있다고 보고되고 있습니다.<br>치료가 잘 안되는 감염이 동반되거나 만성 EBV 감염 또는 림프구 증식증이 매우 심하여 림프종 발생의 위험이 증가되거나 림프종이 발생하는 경우 등에서는 조혈모세포 이식을 시행할 수 있습니다. 많은 환자에서 조혈모세포 이식이 시행되지는 않았으나 이식에 성공한 경우 대부분의 증상은 완치됩니다. 현재까지 보고된 생존율은 70% 정도이나 이식과 동반된 합병증이 많이 보고되고 있습니다.&nbsp;<br>병의 기전과 관련하여 PI3Kδ를 직접적으로 차단하는 약물이 개발되어 임상 시험 중에 있으나 아직까지 임상 현장에서 사용되고 있지는 않습니다.<br><br>1) 약물 치료가 가능한가요?<br>&nbsp;: 약물 치료가 가능합니다. 그러나 약물 치료로 병의 완치에 도달할 수는 없습니다. 환자의 증상에 따라 항생제, 면역억제제의 사용이 필요하며, 혈청 IgG가 낮은 경우에는 정기적인 IgG 투여가 필요합니다.<br>&nbsp; &nbsp;조혈모세포 이식을 하는 경우에는 약물 치료보다 치료에 따른 위험이 많기는 하지만 완치가 가능합니다.<br><br>2) 질병을 진단 받은 환자가 모두 같은 치료를 받나요?<br>&nbsp;: 그렇지 않습니다. APDS의 경우 호흡기 감염은 대부분의 환자에서 발생하지만 다른 증상은 환자마다 다르게 발생하기 때문에 환자의 증상에 맞게 치료가 시행되어야 합니다.<br><br>3) 이 질병은 유전이 되나요?<br>&nbsp;: 예. 유전될 수 있습니다. APDS를 일으키는 유전자는 상염색체 우성으로 유전되기 때문에 환자가 결혼하여 아이를 낳는 경우 50%의 확률로 환자가 발생할 수 있습니다.<br><br>4) 일상생활이 가능한가요?<br>&nbsp; : 면역결핍증 환자들이 일상생활을 못하는 것은 아닙니다. 적절한 항생제 및 면역글로불린 치료를 통하여 일상생활을 지속할 수 있습니다. 발달 장애가 보고되고 있기는 모든 환자에서 발생하는 것은 아니며, 성장을 방해할 수 있는 감염, 염증 등을 적극적으로 치료함으로써 정상적인 성장 발달을 기대할 수 있습니다.</div><h1 class="v3-editor-heading-1">참고문헌</h1><div class="v3-editor-content-reference-helpline">Singh A, Joshi V, Jindal AK, et al. An updated review on activated PI3 kinase delta syndrome (APDS). Gene Dis. 2020;7:67-74<br>Michalovich D and Nejentsev S. Activated PI3k kinase delta syndrome: from genetics to therapy. Front Immunol. 2018:9:369-74<br>Carpier J-M and Lucas CL. Epstein-Barr virus susceptibility in activated PI3Kδ syndrome (APDS) immunodeficiency. Front Immunol. 2018:8:2005-15<br>Coulter TI et al. Clinical spectrum and features of activated phosphoinositide 3-kinase δ syndrome: A large patient cohort study. J Allerty Clin Immunol. 2017;139:597-606<br>Jamee M et al. Clinical, immunological, and genetic features in patients with activated PI3Kδ syndrome (APDS): a systematic review. Clin Rev Allerg Immunol. 2019<br>Maccari ME et al. Disease evolution and response to rapamycin in activated phosphoinositide 3-kinase δsyndrome: The European society for immunodeficienciees-activated phosphoinositide 3-kinase δsyndrome. Front Immunol. 2018;9:543<br>Coulter TI and Cant AJ. The treatemtn of activated PI3Kδ syndrme. Font Immunol. 2018;9:2043-7<br>Okano et al. Hematopoietic stem cell transplantation for progressive combined immunodeficiency and lymphoproliferation in patients with activated phosphatidylinositol-3-OH kinase δ syndrome type 1. J Allergy Clin Immunol 2019:143-266-75<br>Rao VK et al. Effective “activated PI3Kδ syndrome”-targeted therapy with the PI3Kδ inhibitor leniolisib. Blood. 2017;130:32:2307-16.</div></body></html>

활성화된 PI3K 델타 증후군

Activated PI3K Delta Syndrome

원인과 증상

원인

증상

관련 부위

진단과 치료

진단

치료

관련 질환

기타