윌슨병이란?

윌슨병(Wilson’s disease) 또는 간대뇌변성증은 상염색체 열성 질환으로, 체내에 구리가 과도하게 축적되는 결과를 초래합니다. 주로 간과 뇌의 기저핵에 영향을 미치지만, 다른 장기 시스템에도 영향을 미칠 수 있습니다. 증상은 주로 뇌와 간과 관련이 있습니다. 간 관련 증상으로는 구토, 쇠약, 복수, 다리 부종, 황달, 가려움증 등이 있습니다. 뇌 또는 신경학적 증상으로는 떨림, 근육 경직, 말하기 어려움, 성격 변화, 불안, 청각 또는 시각 환각 등이 있습니다. 윌슨병은 윌슨병 단백질(ATP7B) 유전자의 돌연변이에 의해 발생하는 상염색체 열성 질환입니다. 영향을 받으려면 부모로부터 각각 하나씩 유전자를 물려받아야 합니다. 진단은 어렵고 혈액 검사, 소변 검사, 간 생검과 임상 평가를 포함합니다. 유전자 검사는 영향을 받은 가족 구성원을 선별하는 데 사용될 수 있습니다. 유전적 결함은 13번 염색체의 긴 팔(13q)에 위치하며, 이는 간에서 구리 운반 ATP 유전자를 변화시키는 것으로 나타났습니다. 윌슨병 환자의 대부분은 첫 번째 10년 동안 간 기능 장애로 나타납니다. 신경정신과적 특징은 30대/40대에 나타납니다. 윌슨병은 드물지만 인식되지 않고 치료되지 않으면 치명적입니다.

윌슨병의 원인

윌슨병은 13번 염색체에 위치한 ATP7B 유전자의 여러 돌연변이 중 하나에 의해 발생하며, 이는 과도한 구리를 담즙으로 배출하고 체외로 배출하는 단백질 운반체를 제어합니다. 단백질 운반체는 간과 뇌의 트랜스 골지 네트워크에 위치합니다. 구리 배출의 주요 경로(95%)는 간을 통해 이루어집니다. 이 과도한 구리는 먼저 간에 축적된 후 혈액으로 유출되어 다른 장기 시스템으로 이동합니다. 과도한 구리는 중요한 단백질과 지질의 산화를 일으키는 자유 라디칼을 생성합니다. 초기 변화는 미토콘드리아, 핵, 퍼옥시좀에서 발생하는 경향이 있습니다.

윌슨병의 발생 빈도

이 질환은 30,000명 중 1명에게 영향을 미치며, 보인자 빈도는 90명 중 1명입니다. 일부 인구는 근친혼의 증가로 인해 윌슨병의 발생률이 더 높습니다. 남성과 여성 모두에게 동일하게 영향을 미칩니다. 일반적인 발병 연령은 4세에서 40세 사이이지만, 3세의 어린이와 70세의 성인에서도 이 질환이 발견된 사례가 있습니다.

윌슨병의 발생과 진행 과정

윌슨병에서는 구리 배설 메커니즘에 결함이 있어 구리가 간에 축적되고 혈액으로 유출되어 시상하부, 선조체, 대뇌 피질, 신장, 각막 등 다른 장기와 조직에 축적되기 시작합니다. 구리는 전이 금속으로, 과도한 구리 수준은 독성 하이드록실 그룹을 형성하고 세포 내 산화 스트레스를 증가시킵니다. 이 산화 스트레스는 세포를 손상시키고 간부전, 행동 문제, 운동 장애, 각막의 카이저-플라이셔 링과 같은 임상 증상을 초래합니다. 구리는 주로 세룰로플라스민, 시토크롬 c 산화효소, 도파민 베타-하이드록실화효소, 초산화물 디스뮤타제, 티로시나제와 같은 일부 효소의 보조 인자로서 신체에 필요합니다. 구리는 소장의 세포에 있는 운반 단백질인 구리 막 운반체 1(Ctr1; SLC31A1)의 도움으로 소화관을 통해 신체에 들어갑니다. 이 운반체는 구리를 세포 내부로 운반하는 데 도움을 주며, 일부 구리는 메탈로티오닌에 결합되고 일부는 ATOX1에 의해 트랜스 골지 네트워크라는 소기관으로 운반됩니다. 구리 수준이 상승하면 ATP7A라는 효소가 구리를 문맥으로 방출하여 간으로 이동시킵니다. 간 세포는 CMT1 단백질과 메탈로티오닌을 운반하며, ATOX1이 세포 내부에서 결합합니다. 여기서 ATP7B는 구리를 세룰로플라스민에 결합시키고 혈류로 방출하여 담즙으로 과도한 구리를 배출합니다. 윌슨병에서는 ATP7B의 두 가지 기능이 모두 비정상적입니다. 구리가 간에 축적되고 세룰로플라스민은 구리가 결핍된 형태로 분비되어 혈류에서 빠르게 분해됩니다. 간에서 구리 수준이 정상적으로 결합하는 단백질을 압도하면, 펜톤 화학이라는 과정으로 산화 손상을 초래합니다. 이 손상은 만성 활동성 간염, 섬유증, 간경변을 초래합니다. 간은 세룰로플라스민에 결합되지 않은 구리를 혈류로 방출합니다. 이 자유 구리는 신장, 눈, 뇌를 포함한 신체 전반에 침전됩니다. 뇌에서는 구리가 기저핵, 선조체, 창백핵(즉, 렌티큘러 핵)에 침전됩니다. 이 영역들은 운동 조정과 기분 조절을 자극하는 신경인지 과정에 참여합니다. 이 영역의 손상은 윌슨병에서 나타나는 신경정신과적 증상을 초래합니다.

병력 및 신체검사

윌슨병은 유전성 질환이므로 환자는 양성 가족력을 가질 수 있습니다. 환자는 복통, 황달, 쇠약, 성격 변화, 우울증, 편두통, 불면증, 발작, 운동 장애 무도병을 호소할 수 있습니다. 병력에서 반측성 무도병도 나타날 수 있습니다. 약 30-50%의 환자는 비대칭 떨림을 포함한 신경정신과적 증상을 보입니다. 다른 증상으로는 침 흘림, 운동 실조, 성격 변화, 가면양 얼굴, 서투름 등이 있을 수 있습니다. 신체검사에서 환자는 간비대, 고립된 비장비대, 또는 질환이 간경변으로 진행된 경우 만성 간질환의 특징을 보일 수 있습니다. 눈 검사는 공막의 황달과 각막의 카이저-플라이셔(KF) 링을 확인하기 위해 슬릿 램프 검사를 포함할 수 있습니다(참고로 KF 링이 있는 유일한 다른 질환은 원발성 담즙성 간경변입니다). 윌슨병의 다른 특징으로는 운동 장애, 말하기 어려움, 가면양 얼굴, 경직, 근육 강직, 손톱 밑의 청색 변색(루눌라 세룰레아)이 포함될 수 있습니다. 골격 침범은 윌슨병에서 매우 흔하며 조기 골관절염과 유사합니다. 관절병증은 주로 축골과 척추를 포함합니다. 용혈성 빈혈은 환자의 10-15%에서 나타나며 높은 구리 농도에 의한 적혈구 용해로 인해 발생합니다. 간 기능이 저하된 젊은 환자, 용혈성 빈혈, 정상 알칼리성 인산분해효소 수준을 가진 경우 윌슨병을 의심해야 합니다. 신장 증상은 파코니 증후군과 요로결석과 유사합니다.

윌슨병의 진단

윌슨병이 의심되는 경우 세룰로플라스민 수치를 주문하십시오. 이는 20 mg/dL 미만일 것입니다(정상 20 mg/dL에서 40 mg/dL). 소변 구리 수치는 100 mcg/dL 이상으로 상승할 것입니다. 이 두 가지 실험실 결과와 카이저-플라이셔 링은 보통 진단에 충분하지만, 대체 진단의 가능성이 있는 경우 간 생검을 통해 간 구리 수치를 확인하십시오. 이는 윌슨병에 대한 가장 정확한 검사입니다. 세룰로플라스민 수치가 낮은 것은 단백질 결핍 질환에서 나타날 수 있습니다. 양성 결과는 건조 간 조직에서 구리 수치가 250 mcg/g 이상인 경우입니다. 뇌 침범 여부를 확인하기 위해 MRI가 유용합니다. 간 기능 검사는 AST 및 ALT 수치가 상승하여 이상이 있습니다. 윌슨병의 증상이 있거나 친척이 이 질환을 가지고 있는 경우 윌슨병을 의심해야 합니다. 대부분은 약간의 간 기능 검사 이상과 상승된 아스파르테이트 아미노전이효소, 알라닌 아미노전이효소, 빌리루빈 수치를 보였습니다. 간 손상이 심한 경우, 손상된 간 세포가 이 단백질을 생산할 수 없기 때문에 알부민이 감소합니다. 마찬가지로, 간이 응고 인자로 알려진 단백질을 생산하지 않기 때문에 프로트롬빈 시간이 연장됩니다. 윌슨병 관련 급성 간부전이 있는 경우 알칼리성 인산분해효소 수치는 낮습니다. 신경학적 증상이 있는 경우, 뇌의 MRI는 T2 시퀀스에서 기저핵의 고강도를 보여줄 수 있습니다. MRI는 특징적인 "거대 판다 얼굴" 패턴을 보여줄 수 있습니다. ECG는 심실 비대, 부정맥 및 T파와 ST분절의 비특이적 변화를 나타낼 수 있습니다. 신경정신과적 증상이 있는 경우 카이저-플라이셔 링의 존재는 윌슨병을 시사합니다. 윌슨병에 대한 완전히 신뢰할 수 있는 검사는 없지만, 혈액 내 세룰로플라스민과 구리 수치, 24시간 동안 소변으로 배출된 구리 수치를 통해 신체 내 구리 양에 대한 인상을 형성합니다. 금 표준은 간 생검입니다. 1차 및 2차 친척은 윌슨병에 대해 검진을 받아야 합니다.

윌슨병의 치료 및 관리

치료 / 관리 윌슨병의 주요 치료법은 페니실라민과 트리엔틴을 사용한 구리 킬레이트 요법입니다. 트리엔틴은 부작용이 적어 선호됩니다. 구리와 흡수를 경쟁하는 금속 이온 운반체에서 경구 아연도 투여될 수 있습니다. 만성 킬레이트 요법의 부작용에 대해 환자에게 교육하는 것이 중요합니다. D-페니실라민은 임신 중에도 사용할 수 있으며 태아에게 위험을 초래하지 않습니다. 환자가 간경변증과 관련된 합병증을 개발하면, 반복적인 정맥류 출혈을 위해 경정맥 간내 문맥전신 션트(TIPS)를 제공할 수 있습니다. 간 이식은 치유적입니다. 근육 경직, 경련, 파킨슨 증상에 대해서는 바클로펜, 항콜린제(트리헥시페니딜), GABA 길항제, 레보도파를 사용할 수 있습니다. 프랑스 연구에서 간 이식이 의학적 치료에 충분히 반응하지 않는 일부 환자의 신경 기능 장애를 개선하는 데 유익한 것으로 보였습니다. 구리가 포함된 음식을 적게 섭취하는 식단이 권장되며, 버섯, 초콜릿, 견과류, 건과일, 간, 조개류를 피해야 합니다. 물리치료와 작업치료는 질병의 신경학적 형태에 유익합니다. 구리 킬레이트 치료는 효과가 나타나기까지 최대 6개월이 걸리며, 이러한 치료법은 운동 실조, 근긴장 이상, 떨림을 극복하고 근긴장 이상으로 인한 수축을 예방하는 데 도움이 될 수 있습니다.

윌슨병의 감별 진단

감별 진단에는 만성 활동성 간염을 유발하는 상태, 다양한 원인으로 인한 용혈성 빈혈이 포함됩니다. 혼동될 수 있는 신경정신과적 장애로는 다양한 유형의 파킨슨 증후군, 판토텐산 키나아제 결핍 관련 신경퇴행(철 축적), 신경아칸토사이토시스 증후군 및 헌팅턴병 등이 있습니다. 이러한 상태는 성격 변화, 경직, 근긴장 이상 및 운동 장애를 나타낼 수 있습니다.

윌슨병의 예후

여러 가지 예후 점수 시스템이 제안되었습니다. 이들 중 일부는 AST, 빌리루빈, 프로트롬빈 시간 등의 수준을 포함합니다. 예후 점수가 7 이상인 환자는 간 이식을 위해 의뢰해야 합니다. 이 점수를 가진 환자는 치료 없이 일반적으로 8주 이내에 사망합니다. 간 이식 후 예후는 좋습니다. 15년 생존율이 87%로 보고되었습니다.

윌슨병의 합병증

간부전 뇌병증 비장비대 복수 정맥류 출혈 간신증후군 간부전 신경정신적 증상 사망

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

윌슨병은 특정한 치료법이 없으며 진행성입니다. 치료하지 않으면 치명적입니다. 이 질환은 위장병 전문의, 유전학자, 정신 건강 간호사, 신경과 의사, 영양사, 간호사, 병리학자, 방사선과 의사, 내과 의사 등으로 구성된 다학제 팀에 의해 관리되는 것이 가장 좋습니다. 윌슨병의 주요 치료법은 페니실라민과 트리엔틴을 이용한 구리 킬레이트 요법입니다. 초기 질환을 가진 일부 환자에게는 간 이식을 제안할 수 있습니다. 그러나 이 질환의 신경학적 특징은 관리하기 어렵습니다. 환자는 구리가 적게 함유된 음식을 섭취하도록 교육받아야 합니다. 약사는 환자가 간에 악영향을 미칠 수 있는 약물을 복용하지 않도록 해야 합니다. 알코올 섭취는 금지되어야 합니다. 정신 건강 간호사는 주기적으로 신경정신적 증상을 평가해야 하며, 추가 약물 치료가 필요할 수 있습니다. 간 이식은 치료법이지만, 환자는 면역억제제의 부작용을 모니터링해야 합니다. 약사는 킬레이트 요법을 모니터링해야 하며, 이는 증상을 악화시킬 수 있는 많은 부작용이 있기 때문입니다. 때로는 킬레이트 요법을 중단해야 할 수도 있습니다. 간호사, 약사, 임상의가 포함된 팀 접근 방식이 결과를 개선할 것입니다. [레벨 5] 물리치료와 작업치료는 질환의 신경학적 형태에 유익합니다. 유전학 간호사와 임상 유전학자의 유전 상담은 결함 있는 유전자의 전파를 방지하는 데 필요합니다. 이러한 팀 접근 방식만으로 윌슨병의 사망률과 이환율을 줄일 수 있습니다. 대부분의 환자에 대한 전망은 치료법이 없기 때문에 불확실합니다. 대부분의 환자의 삶의 질은 좋지 않습니다. (레벨 5)