혈전성 미세혈관병증이란?

혈전성 혈소판 감소성 자반증(TTP)은 고전적으로 발열, 혈소판 감소증, 용혈성 빈혈, 신장 기능 장애 및 신경학적 기능 장애의 5가지 특징으로 정의되는 미세혈관병성 용혈성 빈혈의 일종입니다. TTP는 선천적이거나 후천적인 von Willebrand 인자 절단 프로테아제 ADAMTS13(트롬보스폰딘 타입 1 모티프 멤버 13을 가진 디스인테그린 및 금속단백질분해효소)의 감소/부재로 인해 발생합니다. ADAMTS13의 낮은 수준은 미세혈전 형성을 초래하여 말초 장기의 허혈과 손상을 유발합니다. 이것은 ADAMTS13이 자발적인 응고를 방지하기 위해 필요한 큰 멀티머 von Willebrand 인자(VWF)를 비활성화할 수 없기 때문입니다. 통제되지 않은 큰 멀티머는 혈소판과 결합하여 혈전 형성을 시작하는 강한 친화력을 가지고 있습니다. 중추 신경계(CNS)와 신장은 TTP에 의해 가장 흔히 영향을 받는 두 가지 장기 시스템입니다. TTP는 치료하지 않으면 사망률이 약 90%에 이르는 의학적 응급 상황이기 때문에 신속한 진단이 매우 중요합니다. 약 80%의 환자가 초기 치료에 반응하며, 치료 후 사망률은 10~15%입니다.

혈전성 미세혈관병증의 원인

TTP는 ADAMTS13 효소 활성의 감소 또는 부재로 인해 발생합니다. TTP는 선천적이거나 후천적일 수 있습니다. 후천성 TTP는 선천성 유형보다 더 흔하며 ADAMTS13을 표적으로 하는 자가항체에 의해 발생합니다. 항혈소판 약물, 면역억제제, HIV, 에스트로겐 함유 피임약 및 임신이 ADAMTS13 자가항체 형성을 유발하여 후천성 TTP를 일으키는 가장 흔한 유발 요인으로 나열됩니다. 덜 흔한 선천성 TTP는 ADAMTS13의 돌연변이로 인해 발생합니다. ADAMTS13 활성의 결핍만으로는 임상적으로 명백한 TTP를 유발하지 않습니다. 유전성 ADAMTS13 결핍을 가진 개인은 감염이나 임신과 같은 유발 사건이 발생할 때까지 무증상으로 남아 있습니다. ADAMTS13에 대한 억제 자가항체의 발달 위험 요인은 명확하게 정의되지 않았습니다.

혈전성 미세혈관병증의 발생 빈도

TTP는 드문 질환으로, 정확한 유병률은 명확하지 않습니다. 연구에 따르면 지리적 위치에 따라 백만 명당 1~13건의 발생률이 보고되고 있습니다. TTP는 주로 40세 이후에 발생하지만, 선천성 형태는 어린이에게도 발생할 수 있습니다. TTP는 여성에게 더 흔하며 여성 대 남성 비율이 2:1입니다. 치료하지 않은 TTP의 사망률은 90%이지만, 적절한 치료를 받으면 사망률은 10%에서 15%로 감소합니다. TTP는 어린이에게 매우 드뭅니다. TTP의 높은 위험과 관련된 다른 요인으로는 여성 성별, 아프리카계 미국인 혈통 및 임신이 있습니다.

혈전성 미세혈관병증의 발생과 진행 과정

유전자 돌연변이 또는 후천성 자가항체에 의해 유발된 ADAMTS13 결핍은 TTP의 병태생리의 중심입니다. TTP는 ADAMTS13 프로테아제의 활동이 10% 미만으로 심각하게 결핍된 것으로 정의됩니다. ADAMTS13은 혈장 내 폰 빌레브란트 인자(VWF)를 절단하는 프로테아제입니다. 이는 초대형 VWF 멀티머를 더 작은 크기의 멀티머로 절단합니다. ADAMTS13 활동이 감소하면, VWF 멀티머가 내피 표면에 축적되어 혈소판 응집과 결국 혈전 형성을 유발합니다. ADAMTS13은 간성 성상 세포와 내피 세포 및 거핵 세포에서 합성됩니다. 미세혈전은 허혈을 유발하여 주요 장기 손상을 초래하며, 가장 흔히 영향을 받는 시스템은 중추 신경계(CNS)와 신장입니다. 혈소판 감소증은 혈전 형성 중 혈소판 소비로 인해 발생합니다. 빈혈은 혈전으로 부분적으로 막힌 작은 혈관을 통과할 때 적혈구의 용혈성 파괴로 인해 발생합니다. 적혈구의 파괴는 구조적 파괴로 가장 잘 설명되며, 이는 "분열적혈구"라는 용어로 이어집니다.

병력 및 신체검사

TTP에서 신장 관련 증상은 다른 주요 혈전성 미세혈관병증(TMA)과 비교할 때 상대적으로 드뭅니다. 신경학적 증상이 TTP의 임상 양상을 지배하며, 두통, 국소 신경학적 결손, 발작, 혼란, 현기증 등이 포함됩니다. 초기 증상으로는 피로, 호흡곤란, 점상출혈 또는 출혈이 있습니다. 특발성 TTP 환자에서 신경학적 불만이 가장 흔하게 나타났으며(44%), 가장 흔한 증상은 복통(23.5%)으로 보고되었습니다. 10% 미만의 환자가 혈소판 감소증으로 인한 출혈을 초기 증상으로 보고했습니다. 위에서 언급한 바와 같이, 신장 관련 증상은 드물며 보통 생검에서만 관찰됩니다. 폐 관련 증상도 드뭅니다. TTP 환자는 심장 관련 증상도 나타날 수 있으며, TTP로 내원한 환자에서 혈청 트로포닌의 상승은 나쁜 예후 징후로 간주됩니다. 이는 TTP로 내원한 환자에서 사망 또는 치료 저항성 위험이 세 배 증가하는 독립적인 요인으로 나타났습니다. TTP 환자는 다양한 정도의 여러 징후와 증상을 나타내며, 질병을 나타내는 환자들 사이에 일관성이 거의 없는 것으로 보입니다. 환자를 적절히 진단하기 위해서는 높은 임상적 의심이 필요합니다. 여러 역학 연구가 TTP의 초기 징후와 증상을 정의하는 데 사용되며, 오클라호마 레지스트리가 가장 자주 인용되는 연구입니다. 오클라호마 레지스트리에 따른 임상 증상 위장관 증상 69% 무력감 63% 출혈 또는 자반 54% 주요 신경학적 소견(혼수, 뇌졸중, 발작, 일시적 국소 이상) 41% 경미한 신경학적 소견(두통, 혼란) 26% 발열 및 오한 10% 고전적 오행성(용혈성 빈혈, 혈소판 감소증, 발열, 급성 신장 손상, 심각한 신경학적 소견) 5% 미만

혈전성 미세혈관병증의 진단

실험실 평가는 TTP 진단에 매우 중요한 역할을 합니다. 징후와 증상이 다양하고 주요 장기 손상이 지연될 수 있기 때문입니다. 진단을 위해 실험실 데이터는 빈혈과 혈소판 감소증을 보여야 하며, 활성 용혈의 징후, 예를 들어 분열적혈구의 존재, 증가된 비결합 빌리루빈, 증가된 망상적혈구 수 및 증가된 젖산 탈수소효소를 포함해야 합니다. 일반적인 용혈과 마찬가지로, 혈청 하프토글로빈은 파괴된 적혈구에서 방출된 자유 헤모글로빈과 결합하면서 감소합니다. PLASMIC 점수 PLASMIC 점수는 초기 증상에서 발견된 내용을 사용하여 계산되며, 적절한 임상 환경에서 TTP의 잠정적 진단을 돕기 위해 ADAMTS13 활동이 10% 이하일 가능성을 예측합니다. 말초 분열적혈구의 존재가 이 점수를 적용하는 데 필요합니다. 다음 특징 중 각 하나에 대해 1점을 부여합니다: 혈소판 수가 30,000/microL 미만 용혈의 존재(망상적혈구 수가 2.5% 이상, 검출되지 않는 하프토글로빈, 또는 간접 빌리루빈이 2 mg/dL 이상) 평균 적혈구 용적(MCV)이 90 fL 미만 국제 표준화 비율(INR)이 1.5 미만 크레아티닌이 2.0 mg/dL 미만 암의 부재 고형 장기 또는 줄기 세포 이식의 부재 점수가 높을수록 TTP의 가능성이 높으며, 5점 이상은 TTP의 높은 가능성을 시사하고 5점 미만은 TTP의 낮은 가능성을 시사합니다. 이 점수는 99%의 민감도와 57%의 특이도로 검증되었습니다. 높은 음성 예측값으로 인해, TTP 가능성이 낮은 환자를 선별하는 도구로 권장됩니다. ADAMTS13 활동 측정은 프로테아제의 활동을 정상의 백분율로 보고합니다. 활동 수준이 10% 미만이면 용혈과 혈소판 감소증 증거가 있는 환자에서 TTP 진단을 확인합니다. 그러나 이 측정은 TTP에 특이적이지 않으며, 심각한 패혈증 및 전신 암의 경우 10% 미만의 수준이 보고되었습니다. 급성 에피소드에서 초기 회복 후 ADAMTS13 활동이 20% 미만으로 감소하면 혈소판 감소증과 용혈이 없어도 재발로 간주됩니다. 주요 장기 손상의 평가는 혈청 트로포닌 수치를 측정하고 뇌 자기공명영상(MRI) 연구를 통해 완료됩니다.

혈전성 미세혈관병증의 치료 및 관리

치료 / 관리 TTP의 주요 치료법은 고용량 코르티코스테로이드 요법과 함께 혈장 교환(PEX)입니다. 코르티코스테로이드는 망상내피계의 활동을 감소시키고 자가항체 생성을 줄이는 역할을 합니다. 이는 원인 불명의 용혈성 빈혈과 정상적인 응고 프로파일을 가진 혈소판 감소증 환자에게 가능한 한 빨리 시작해야 합니다. 초대형 VWF 멀티머와 ADAMTS13 자가항체는 혈장 교환 요법에 의해 효과적으로 제거됩니다. 권장 교환량은 각 치료마다 추정 혈장량(보통 체중 1kg당 40mL)입니다. 치료 중에는 ADAMTS13을 보충하기 위해 혈장이 선호되는 유체 대체물로 사용됩니다. 치료는 하루에 한 번 제공되어야 합니다. 관해가 달성되면, PEX는 점진적으로 줄일 필요 없이 갑자기 중단할 수 있습니다. 신경학적으로 정상인 환자에게 일반적으로 권장되는 코르티코스테로이드 용량은 하루에 1mg/kg의 프레드니손입니다. 심각한 환자의 경우, 하루에 1000mg의 메틸프레드니솔론을 단일 용량으로 3일간 투여하거나 하루에 125mg을 2~4회 투여하는 것이 더 적절할 수 있습니다. 코르티코스테로이드는 PEX가 계속되는 동안 계속되며, 이후 임상 반응에 따라 점진적으로 줄입니다. 다른 치료법으로는 비장 절제술, 사이클로스포린, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 리툭시맙이 있습니다. 이들은 일반적으로 1차 치료(PEX 및 코르티코스테로이드)가 실패할 때 보조제로 사용됩니다. PEX에 글루코코르티코이드와 리툭시맙을 추가하면 치료적 혈장 교환의 필요 기간이 감소하는 것으로 나타났습니다. 비장 절제술은 항체 생산과 복합체 동화를 제거하는 주요 부위를 제거합니다. 이는 효능 면에서 "변동적"으로 인용된 주요 개입입니다. 리툭시맙은 PEX에 반응하지 않는 TTP를 치료하는 데 도움이 되는 항-CD20 단클론 항체입니다. 이는 B-림프구를 표적으로 하며, 반응률이 좋습니다. 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린은 효능이 낮은 면역억제제입니다. 이 때문에, 이들은 보통 1차 치료가 실패한 경우나 난치성 사례에서 다른 2차 치료와 함께 투여됩니다. 새로운 약제인 카플라시주맙은 TTP 치료에 높은 잠재력을 가지고 있습니다. 이는 인간화된 단클론 항체 조각으로, VWF의 A1 부분을 공격하여 혈소판 부착을 방지합니다. 최근 임상 연구에서, 카플라시주맙은 대부분의 약제보다 더 빠른 작용 시작을 보였습니다. 이 약제를 사용하면 사망률이 크게 감소했으며, 일부 전문가들은 이를 1차 치료로 권장합니다. 이는 TTP에서 미세혈전 형성을 빠르게 중단시킵니다. 그러나 ADAMTS13에 대한 자가항체 생성을 줄이지는 않습니다. 카플라시주맙은 초기 정맥 주사 후 PEX가 중단된 후 30일 동안 피하 주사로 투여됩니다. 이는 ADAMTS13 활동이 20% 이상 증가하는 것과 일치해야 합니다. 카플라시주맙은 출혈 위험을 증가시킬 수 있으며, 카플라시주맙에 기인한 임상적으로 중요한 출혈은 치료 중단 및/또는 VWF 농축액 주입을 필요로 합니다. 혈장 교환 없이 혈장 주입은 TTP에 대한 적절한 치료법이 아닙니다. 이는 PEX를 즉시 받을 수 없는 환자에게 일시적인 조치로 사용할 수 있습니다. 혈장 주입이 동등한 양의 혈장이 투여될 경우 PEX와 유사한 효능을 가진다는 데이터에 의해 뒷받침됩니다. 그러나 대부분의 경우, 필요한 주입량이 많아 실현 가능하지 않습니다. 임상적 적응증이 있는 경우, 농축 적혈구(PRBC) 수혈을 할 수 있습니다. 혈소판 수혈은 논란의 여지가 있지만, 주요 출혈이 있는 경우를 제외하고는 금기시됩니다. 반응을 모니터링하는 것은 혈장 교환의 지속 기간을 결정하는 데 필수적입니다. 일반적으로 용혈 마커는 매일 확인됩니다. 혈장 교환은 혈소판 수치가 48시간 이상 150,000/microL 이상으로 안정되면 중단됩니다. 2020년 국제 혈전 및 지혈 학회 치료 지침 TTP의 초기 치료를 위해, 그들은 PEX 단독보다 치료적 혈장 교환(PEX)에 코르티코스테로이드를 추가하는 것을 강력히 권장했습니다. 그러나 특정 용량이나 코르티코스테로이드 유형에 대한 구체적인 권장 사항은 제시하지 않았습니다. 첫 번째 급성 사건이 있는 환자의 경우, 패널은 코르티코스테로이드와 PEX에 리툭시맙을 추가할 것을 제안했습니다. TTP 환자에서 리툭시맙의 주요 문서화된 효과는 재발을 방지하는 것이지만, 그들은 리툭시맙이 심각한 사례에서만 사용되었기 때문에 진정한 이점이 가려질 수 있다고 언급했습니다. 그들은 특히 동반 자가면역 질환이 있는 경우, 실무자의 판단에 따라 이 치료법을 사용할 것을 조건부로 권장합니다. 재발성 TTP 환자의 경우, 패널은 초기 치료를 위해 권장된 대로 PEX, 코르티코스테로이드, 리툭시맙을 권장했으며, 카플라시주맙을 추가했습니다. 임상 징후/증상이 없는 상태에서 여전히 낮은 혈장 ADAMTS13 활동을 보이는 TTP 환자의 경우, 그들은 예방을 위해 리툭시맙을 사용할 것을 권장했습니다. 임신 중이고 임상 징후/증상이 없는 상태에서 혈장 ADAMTS13 활동이 감소한 환자의 경우, 패널은 혈장 주입 제품으로 예방 치료를 권장했습니다.

혈전성 미세혈관병증의 감별 진단

암 관련 TMA; 대부분은 특히 위, 유방 및 전립선의 선암종에 기인합니다. 파종성 혈관 내 응고; 분열 적혈구는 상대적으로 드물며, 응고 연구가 비정상적이고, DIC에서는 TTP보다 섬유소 용해가 더 흔합니다. 조혈 이식 관련 TMA; 이식 요법(예: TBI, 타크로리무스), 이식편 대 숙주 질환 및 감염으로 인해 발생할 수 있습니다. 일반적인 질병도 드물게 TTP를 유발하는 것으로 알려져 있습니다. 고혈압(악성), 임신(HEELP), 자가면역 질환(예: SLE), 혈관염(예: 경피증). 면역성 혈소판 감소증 감염; CMV, 폐렴구균, HIV. 약물 유발 TMA. 이것은 화학 요법(예: 미토마이신 C, 인터페론, 젬시타빈), 항생제(예: 트리메토프림, 페니실린, 리팜핀) 및 심혈관 약물, 특히 클로피도그렐을 포함한 광범위한 약물을 다룹니다. 클로피도그렐 획득 TTP의 정확한 메커니즘은 알려져 있지 않습니다. 임상 데이터에 따르면 클로피도그렐-TTP 환자의 최대 75%가 정상 ADAMTS13 수치를 가지고 있습니다. 이 발견은 내피 손상이 직접적으로 발생한 후 TMA가 가능한 원인이라는 믿음에 어느 정도 신빙성을 부여합니다. 이는 이 약물로 치료받은 20,000명 중 1명꼴로 비교적 드뭅니다. 클로피도그렐은 심근경색 후 카테터 삽입 후 항혈소판 효과를 위해 사용됩니다. 이는 혈소판의 ADP 결합 부위(P2Y12 구성 요소)를 방해하여 혈소판 IIb/IIIa 수용체와의 대형 멀티머 결합을 방해합니다. TTP는 치료 첫 2주 이내에 발생하며, 피부 반응이 이 반응의 유일한 전조일 수 있습니다. 약물 중단만으로는 과정을 중단하기에 충분하지 않으며, 환자는 리툭시맙을 2차 치료로 사용하여 혈장 교환(PEX)과 동시에 스테로이드를 투여받아야 합니다. PEX로 생존율은 100% 이상이지만, 진단이 지연되면 27%로 떨어집니다.

혈전성 미세혈관병증의 예후

치료하지 않으면 혈전성 혈소판 감소성 자반증의 사망률은 90%입니다. 초기 치료(혈장 교환 및 코르티코스테로이드)로 사망률은 15%로 감소합니다. 환자가 치료를 기다릴수록 부정적인 결과를 가질 가능성이 높아집니다. 질병에 대한 초기 의심과 혈장 교환/코르티코스테로이드의 투여는 사망률을 크게 줄입니다. 주요 사망 원인은 관상 동맥 혈전증으로 인한 급성 심근경색, 울혈성 심부전 및 돌연사입니다.

혈전성 미세혈관병증의 합병증

혈장 교환이 즉시 가능하지 않은 경우 혈장 주입을 사용해야 합니다. 혈장을 엄격하게 주입하면 울혈성 심부전이 발생할 수 있지만, 일단 혈장 교환이 확립되면 이 문제는 해결되고 역전될 수 있습니다. PEX의 합병증은 중심 정맥 카테터 삽입과 기증자 혈장 노출과 관련이 있을 수 있습니다. 수혈 관련 급성 폐 손상(TRALI)이 발생할 수 있습니다. 한 연구에 따르면, PEX 합병증으로 인한 TTP 환자의 사망률은 4.4%로 보고되었습니다. 이러한 합병증에는 폐 출혈과 중심 정맥 카테터 관련 혈류 감염이 포함되었습니다. 연구에서 보고된 다른 비치명적인 PEX 합병증에는 균혈증, 전신 항응고 치료가 필요한 카테터 관련 정맥 혈전증, 아나필락시스가 포함되었습니다. 그러나 15년간의 관찰 기간 동안 PEX와 관련된 합병증의 현저한 감소가 관찰되었습니다. 이는 PEX의 빈도와 지속 시간을 줄이는 다중 모달 보조 요법의 사용 때문인 것으로 생각됩니다.

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

TTP는 간호사, 혈액학자, 응급실 의사, 신장학자, 신경과 의사, 내과 의사를 포함한 다학제 팀이 관리하는 것이 가장 좋은 심각한 생명을 위협하는 질환입니다. ADAMTS13와 같은 진단 검사 결과가 지연될 수 있으므로 환자의 생존 여부를 결정할 수 있는 것은 의료 팀의 임상적 통찰력입니다. TTP를 의심하지 못하면 치료가 지연되고 환자가 위독해질 수 있습니다. TTP 환자는 처음에 중환자실에 입원하여 중환자 간호사의 면밀한 모니터링과 중환자 전문의의 관리, 혈액학자의 공동 관리가 이상적입니다. 코르티코스테로이드 외에도 이러한 환자는 주로 혈장 교환(PEX)으로부터 혜택을 받습니다. PEX를 적시에 시작할 수 없는 경우 혈장 주입을 수행해야 합니다. 따라서 간호사와 아페레시스 팀의 역할은 과소평가될 수 없습니다. 반응을 모니터링하는 것은 혈장 교환의 지속 시간을 결정하는 데 필수적입니다. 일반적으로 용혈 마커는 매일 확인됩니다. 혈장 교환은 일반적으로 혈소판 수치가 150,000/microL 이상으로 48시간 이상 안정될 때 중단됩니다. TTP 환자의 예후는 나이, 신경학적 결손, 신장 기능 장애, 치료 반응 및 기타 동반 질환에 따라 다릅니다. 대부분의 환자는 회복이 점진적이기 때문에 병원에 장기간 머물러야 합니다. 아페레시스 팀과 임상 간호사는 치료 중 환자를 모니터링하여 체액 과부하 및 심장 부정맥이 발생하지 않도록 하는 데 필수적입니다. 임상 약사는 치료 부작용을 모니터링하고 부작용을 방지하기 위해 약물을 조정하는 중요한 역할을 합니다. 잘 조정된 다학제 팀은 이 잠재적으로 치명적인 질병에 영향을 받은 환자의 결과를 크게 개선할 수 있습니다.[레벨 5] 혈전 형성으로 인한 잔여 장기 손상이 있는 환자는 재활 센터에 머물러야 합니다.