제5인자결핍이란?

제5인자결핍(Factor V deficiency)은 드문 출혈 장애로, 유전되거나 후천적으로 발생할 수 있습니다. Dr. Paul Owren이 1943년 노르웨이에서 처음으로 이 질환을 확인했습니다. 이 질환은 다른 응고 인자 결핍증과 유사하게 나타나며, 경미한 점막 출혈에서부터 심각하고 생명을 위협하는 출혈까지 다양한 증상을 보입니다. 출혈의 심각성은 일반적으로 인자 Va 수준과 관련이 있습니다. 그러나 문헌에 따르면 인자 Va 수준이 1% 이하인 경우에도 일부 개인에서는 경미한 출혈 증상만 나타날 수 있습니다. 제5인자결핍은 인자 V 혈장 활동 수준에 따라 경미, 중등도, 심각으로 분류될 수 있습니다. 경미한 결핍은 혈장 내 정상 활동 수준의 10%를 초과합니다. 중등도 결핍은 1%에서 10% 사이입니다. 심각한 결핍은 1% 미만입니다. 초기 실험실 값은 정상적인 트롬빈 시간(TT)과 함께 연장된 프로트롬빈 시간(PT) 및 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT)을 보여줍니다. 낮은 혈장 인자 V 수준은 진단을 확인할 수 있습니다. 혈장 혼합 연구는 유전된 인자 V 결핍과 후천적 인자 V 결핍을 구별하는 데 도움이 됩니다. 이러한 테스트는 연장된 응고 연구가 인자 결핍 또는 억제제로 인한 것인지 평가합니다. 정상 혈장을 환자의 혈장과 혼합하여 연장된 PT와 aPTT를 보입니다. 혼합 후 이러한 매개변수의 개선은 정상 혈장이 결핍된 인자를 대체하는 유전적 형태를 시사합니다. 혼합 후 PT와 aPTT의 지속적인 연장은 환자의 혈장에 있는 억제제가 정상화를 방해하는 후천적 형태를 나타냅니다. 이 테스트는 인자 V 결핍에 특이적이지 않습니다. 치료는 인자 V 결핍이 유전된 것인지 후천적인 것인지에 따라 다릅니다. 유전된 경우, 치료는 일반적으로 인자 V를 포함하는 신선 동결 혈장(FFP)을 수혈하는 것을 포함합니다. 경미한 경우에는 지혈을 달성하기 위해 항섬유소 용해제를 필요로 할 수 있습니다. 반면, 후천적 인자 V 결핍 관리에는 출혈 증상 조절과 항인자 V 자가항체 제거가 필요합니다. 출혈 조절은 FFP, 혈소판, 프로트롬빈 복합 농축제, 항섬유소 용해제 또는 재조합 활성화 인자 VII의 수혈로 달성됩니다. 인자 V 억제제 제거는 면역 억제로 이루어집니다. 응고 생리학 응고 연쇄 반응은 내인성, 외인성 및 공통 경로를 통해 지혈을 조절합니다 (참조 이미지 . 응고 연쇄 반응 다이어그램). 내인성 경로에서는 내피 손상이 콜라겐을 노출시켜 인자 XII를 활성화합니다. 이 응고 인자는 인자 XI, IX 및 X의 후속 활성화를 촉진하여 트롬빈 생성과 섬유소 형성을 완료합니다. 외인성 경로는 내피 세포가 조직 인자를 방출하여 인자 VII을 활성화하고 내인성 경로와 결합하여 인자 X 활성화를 시작할 때 시작됩니다. 인자 Xa는 이후 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환시키고, 이는 섬유소 중합을 촉진하고 혈소판 플러그를 안정화합니다. 인자 V는 프로악셀레린 또는 불안정 인자로도 알려져 있으며, 응고 연쇄 반응에서 중요한 비효소 단백질입니다. 간은 이 당단백질의 약 80%를 생산하며, 나머지 20%는 혈소판과 거대핵세포의 α 과립 내에서 합성됩니다. 인자 V는 혈장에서 12~36시간의 반감기를 가집니다. 트롬빈 또는 인자 Xa는 인자 V를 프로트롬비나제 복합체의 혈장 보조 인자로 전환합니다. 이 복합체는 칼슘, 인지질, 인자 Va 및 인자 Xa로 구성되며, 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환하는 데 중요합니다. 트롬빈은 이후 인자 XIII과 섬유소를 활성화하여 혈전을 형성합니다. 인자 Va는 지혈이 달성되면 단백질 C에 의해 비활성화됩니다. 부정적 피드백 메커니즘은 과도한 혈전 형성을 방지하기 위해 응고 연쇄 반응을 조절합니다. 트롬빈의 혈전 형성 역할에도 불구하고, 이 인자는 플라스미노겐을 플라스민으로 활성화하여 섬유소 용해를 돕습니다. 트롬빈은 또한 트롬빈과 인자 Xa 활동을 억제하는 항트롬빈 생성을 유도합니다. 특히, 인자 V는 항응고 경로에서도 중요합니다. 인자 V는 단백질 C와 협력하여 인자 VIII을 비활성화하여 프로트롬비나제 활동을 감소시키고, 궁극적으로 트롬빈과 섬유소 생성을 감소시킵니다. 이 메커니즘은 혈전 생성을 줄입니다. 활성화된 단백질 C (APC)는 응고 억제 쪽으로 균형을 이동시킵니다.

제5인자결핍의 원인

제5인자결핍은 유전적이거나 후천적으로 발생할 수 있습니다. 두 가지 형태는 아래에 설명된 다른 원인에서 발생합니다. 유전적 제5인자결핍 이 질환의 유전은 상염색체 열성 패턴을 따르며, F5 유전자(1q23) 돌연변이가 동형접합 또는 이형접합으로 전달됩니다. 이형접합 보인자는 일반적으로 무증상입니다. 반면, 동형접합자와 복합 이형접합자(특정 유전자 좌위에서 두 가지 다른 돌연변이의 생식세포 변이를 가진 사람)는 경증에서 중증 출혈까지 다양한 징후와 증상을 보일 수 있습니다. 제5인자결핍은 1형과 2형으로 분류됩니다. 1형은 제5인자결핍 활동과 항원 수준의 양적 감소를 포함합니다. 2형은 제5인자결핍 항원 수준이 정상 또는 낮더라도 응고 활동이 감소하는 질적 기능 장애를 포함합니다. 190개 이상의 돌연변이가 확인되었으며, 주로 미스센스와 넌센스 돌연변이, 그 다음으로 작은 결실, 스플라이싱 돌연변이, 드물게 작은 및 큰 삽입, 큰 결실, 복잡한 재배열이 있습니다. 증상은 일반적으로 6세 이전에 나타납니다. 드물게, 제5인자결핍은 제5인자결핍 VIII 결핍과 함께 유전됩니다. 후천적 제5인자결핍 후천적 제5인자결핍은 유전적 형태보다 덜 흔합니다. 이 상태는 제5인자결핍 억제제 생산에서 발생합니다. 위험 요인으로는 소의 트롬빈을 포함한 수술, 특정 항생제(특히 β-락탐), 악성 종양, 감염, 간 질환, 자가면역 질환이 있습니다. 만성 골수성 백혈병 사례에서 특히 극단적인 백혈구 증가증 단계에서 제5인자결핍이 감지되었습니다. 이 질환을 가진 환자의 출혈 에피소드를 예측하는 것은 어려울 수 있으며, 증상은 제5인자결핍 억제제 수준, 억제제 존재 기간, aPTT 및 PT 연장, 또는 제5인자결핍 활동과 일관되게 상관관계가 없을 수 있습니다.

제5인자결핍의 발생 빈도

Factor V 결핍증은 출생아 100만 명당 1명꼴로 발생하는 드문 출혈 질환입니다. 이 질환은 자주 상염색체 열성 패턴으로 유전되며, 남녀 모두에게 동일하게 영향을 미치며 약 200개의 확인된 돌연변이가 있습니다. 특정 민족이 이 질환에 더 취약하다는 증거는 없지만, 근친 결혼이 흔한 지역에서 발생률이 증가하는 경향을 보입니다.  최근 유전 연구에서 대만의 한 가족에서 엑손 16-Met1736Val의 동형 접합 돌연변이가 발견되었습니다.

제5인자결핍의 발생과 진행 과정

선천성 제5인자 결핍증은 드물지만, 자발적인 출혈의 원인이 알려지지 않은 상태에서 통제되지 않은 출혈을 초래할 수 있습니다. 반면, 후천성 제5인자 억제제는 소의 트롬빈에 노출되었을 때 자주 유발된다고 보고되었습니다. 이러한 노출은 소의 제5인자에 대한 항체의 생성을 초래할 수 있으며, 교차 반응에 의해 인간 제5인자에 대한 자가항체 생산으로 이어질 수 있습니다. 유전성 출혈 질환에서는 가족력이 중요하지만, 환자의 가족에서 유사한 불만이 없는 경우 비유전성 제5인자 결핍증의 가능성을 시사할 수 있으며, 추가적인 증거가 필요합니다. 제5인자 결핍증은 더 흔한 제5인자 라이덴 돌연변이와 다릅니다. 제5인자 라이덴 돌연변이는 APC에 대한 저항성을 초래하여 제5인자의 항응고 효과를 차단할 수 없습니다. 제5인자 라이덴 돌연변이를 가진 개인은 정맥 혈전색전증 사건의 위험이 증가합니다.

병력 및 신체검사

병력 및 신체검사 병력 제5인자결핍은 다양한 출혈 증상으로 나타날 수 있습니다. 유전형은 영아기에 나타날 수 있으며, 후천형은 어느 연령에서나 나타날 수 있고 진단이 더 어려울 수 있습니다. 유전형의 경우, 증상은 보통 6세 이전에 나타나지만, 일부 경미한 선천형은 성인기까지 나타나지 않을 수 있습니다. 유전형 제5인자결핍으로 인한 출혈은 다른 응고 장애와 구별할 수 없습니다. 가족력이 있는 환자의 경우, 출생 시 제대혈 샘플링을 통해 조기 진단과 개입이 가능합니다. 문헌에 보고된 신생아 징후와 증상으로는 제대 출혈, 유두 출혈, 코피, 잇몸 출혈, 피하 혈종 등이 있습니다. 생명을 위협하는 두개내 출혈도 발생할 수 있으며, 종종 영아에서 수두증과 발작으로 처음 나타나며, 이는 중대한 이환율과 사망률을 예방하기 위해 즉각적인 검사가 필요합니다.   나이든 어린이와 성인에서 제5인자결핍의 증상은 종종 점막 및 연조직 출혈로 나타나며, 멍, 쉽게 멍이 드는 증상, 점상출혈, 코피, 객혈, 토혈, 흑변, 관절 출혈, 혈뇨, 여성의 경우 월경과다, 수술 또는 외상 후 출혈이 오래 지속되는 증상 등이 포함됩니다. 심각한 내부 출혈도 발생할 수 있으며, 조기에 인식되지 않으면 사망률이 15%에서 20%에 이를 수 있습니다. 선천형의 경우, 출혈 경향에 대한 정확한 가족력을 얻는 것이 조기 진단의 열쇠가 될 수 있습니다. 가족 내 근친혼 여부를 확인하는 것도 도움이 될 수 있습니다. 후천형의 경우, 중요한 정보로는 최근의 수술 절차에서 소의 트롬빈 노출, 악성 종양, 감염, 간 질환, 항생제 사용(특히 β-락탐 계열), 또는 자가면역 질환 등이 포함됩니다. 신체검사 제5인자결핍 환자의 출혈은 외부 또는 내부일 수 있습니다. 따라서 철저한 신체검사가 진단과 관리에 중요합니다. 혈역학적 상태를 평가하기 위해 활력 징후를 확인해야 합니다. 빈맥과 저혈압은 출혈 환자에서 혈역학적 손상의 가능한 징후입니다. 구강 및 비강을 점막 출혈의 증거를 찾기 위해 검사해야 합니다. 객혈을 호소하는 환자는 흉부 청진이 필수입니다. 사지와 같은 외상에 취약한 부위를 멍, 점상출혈, 피하 혈종이 있는지 검사해야 합니다. 특히 혈뇨나 월경과다를 가진 사람의 경우 생식기도 검사해야 합니다. 토혈이나 흑변을 호소하는 사람은 디지털 직장 검사를 포함한 상세한 복부 검사가 필요합니다. 복부 압통이나 팽만이 있을 수 있습니다. 발작, 정신 상태 변화, 국소 신경학적 결손과 같은 신경학적 증상을 가진 환자는 상세한 신경학적 평가가 필요합니다. 영아에서 전방 천문이 부풀어 오르는 것은 두개내 압력 증가의 징후입니다. 무반응, 무호흡, 맥박 없음은 심폐 정지의 징후입니다. 이러한 증상을 보이는 환자에게는 원인에 관계없이 즉각적인 소생 조치를 시작해야 합니다.

제5인자결핍의 진단

임상 소견이 출혈 장애를 시사할 때 실험실 평가를 시작해야 합니다. 적절한 진단을 내릴 수 있는 연구에는 응고 검사, 인자 분석, 억제제 스크리닝 및 분자 유전학이 포함됩니다. 응고 검사 인자 V 결핍은 PT와 aPTT를 연장시키지만 TT에는 영향을 미치지 않습니다. 이러한 연장된 응고 시간은 인자 V 결핍에 특이적이지 않지만 공통 경로 내의 결함을 시사합니다. 문제를 구체화하기 위해 피브리노겐, 인자 II, 인자 X와 같은 다른 공통 경로 인자에 대한 추가 검사가 필요합니다. 간 질환도 응고 인자 합성 감소로 인해 PT와 aPTT를 연장시킬 수 있습니다. 인자 V 결핍이 확인된 후, 혼합 연구는 인자 V의 부족과 항-인자 V 억제제의 존재를 구별하는 데 도움이 됩니다. 혼합 후 정상적인 응고 시간은 인자 V 결핍을 나타내며, 교정 실패는 억제제의 존재를 시사합니다. 인자 분석 인자 V 분석은 활동 수준이 감소한 것을 나타내며, 결핍은 경증(>10%), 중등도(1-10%), 중증(<1%)으로 분류됩니다. 모든 인자 활동 수준을 측정하여 인자 V와 VIII 결핍이 결합된 경우와 같이 공존하는 결핍이 있는지 확인해야 합니다. 억제제 스크리닝 비특이적 억제제로는 루푸스 항응고제와 β-2 글리코프로테인 및 카디오리핀 항체에 대한 ELISA 검사가 있으며, 이는 획득된 인자 V 결핍에서 상승할 수 있습니다. 혈액 내 특정 인자에 대한 억제제를 측정하는 베데스타 검사는 이 진단을 확인합니다. 분자 유전 분석 F5 유전자는 염색체 1q24.2에 위치하며 25개의 엑솜을 포함하고 6개의 도메인(A1, A2, A3, B, C1, C2)으로 구성됩니다. 말초 혈액 백혈구에서 DNA를 시퀀싱하여 이 유전자 내의 돌연변이를 식별하여 유전성 인자 V 결핍을 진단합니다. 미스센스 돌연변이는 주로 도메인 A2와 C2에서 발견되며(61.5%), 추가 20%는 B 도메인에서 발생합니다. 단일 이형 접합 돌연변이는 일반적으로 인자 V 활동 수준을 약 50%로 만들며, 동형 접합 또는 복합 이형 접합 돌연변이는 종종 10% 이하로 감소시킵니다. MCFD2 및 LMAN1 유전자 돌연변이는 이 응고 인자의 운반과 관련이 있어 인자 V와 VIII 결핍을 결합시킵니다.

제5인자결핍의 치료 및 관리

치료는 질환의 원인과 중증도에 따라 다릅니다. 경미한 유전성 제5인자 결핍증은 항섬유소용해제로 관리할 수 있으며, 더 심한 표현형은 제5인자 수치를 보충하기 위해 FFP(신선동결혈장) 수혈이 필요합니다. 제5인자 결핍증은 드물기 때문에, 치료를 위한 특정 제5인자 농축액은 상업적으로 이용할 수 없습니다. 다른 혈액 제품(예: 혈소판, 프로트롬빈 복합체, 또는 냉동침전물)은 최소한의 제5인자를 포함하고 있습니다. 따라서, FFP는 중등도에서 중증 사례의 주요 치료법입니다. FFP 치료는 출혈 에피소드나 침습적 절차 동안 제5인자 수치를 25%에서 30% 이상 유지하며, 심각하거나 생명을 위협하는 출혈에서는 높은 수치가 필요합니다. 증상이 없는 후천성 제5인자 결핍증 환자는 혈액 내 억제제가 일시적이기 때문에 치료가 필요하지 않습니다. 수술을 받는 환자나 심각한 출혈을 경험하는 환자에게는 다요인 접근법이 종종 필요합니다. 이 집단에서 출혈을 조절하는 방법에는 FFP, 혈소판, 프로트롬빈 복합체 농축액, 그리고 재조합 활성화 제7인자 수혈이 포함됩니다. 혈소판 α-과립에는 최소한의 제5인자가 포함되어 있지만, 혈소판 수혈만으로도 후천성 제5인자 결핍증 치료에 71%의 성공률을 보였습니다. 이는 억제제에 대한 보호와 지혈 촉진 덕분입니다. 재조합 활성화 제7인자는 A형 또는 B형 혈우병의 억제제 치료에 일반적으로 사용되며, 출혈 관리에도 효과적입니다. 이 치료는 제5인자나 응고 연쇄 반응의 다른 인자 없이 직접적으로 제10인자를 활성화합니다.   그러나, 면역억제는 제5인자 억제제를 제거하는 표준 치료법입니다. 선택지로는 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 리툭시맙이 있습니다. 이 약제들은 단독으로 또는 조합하여 사용될 때 항-제5인자 자가항체 생산을 억제하는 데 63%의 성공률을 보였습니다. 고용량 정맥 면역글로불린(60% 성공률)과 혈장교환술(53% 성공률)도 혈액 내 제5인자 억제제를 감소시킵니다.

제5인자결핍의 감별 진단

응고 연쇄와 혈소판 기능에 영향을 미치는 질환은 임상 증상만으로는 구별할 수 없습니다. 정확한 진단을 위해 추가적인 진단 검사가 필요합니다. 응고 연쇄 이상 응고 검사는 다양한 단백질 및 인자 결핍을 구별할 수 있습니다. 가장 흔한 출혈 질환인 혈우병 A와 B는 항상 감별 진단에 고려됩니다. 혈우병 A(인자 VIII 결핍), B(인자 IX 결핍), C(인자 XI 결핍)는 일반적으로 고립된 aPTT 연장을 나타냅니다. 이러한 상태는 인자 V 결핍과는 달리 인자 VIII, IX 또는 XI 수준을 평가하여 정상 PT와 함께 구별할 수 있습니다. 공통 경로 인자(II 또는 X) 결핍, 인자 V와 VIII의 복합 결핍, 비타민 K 의존 응고 인자(II, VII, IX, X) 결핍 또는 간 질환과 같은 다른 질환은 정상 TT와 함께 PT와 aPTT 연장을 초래합니다. 무피브리노겐혈증, 저피브리노겐혈증, 이형피브리노겐혈증도 PT와 aPTT 연장을 초래하지만, 이러한 경우 TT도 연장됩니다. 이러한 상태를 가진 환자는 혈전성 또는 출혈성 사건을 경험할 수 있지만, 많은 경우 무증상으로 남아 있습니다. 혈소판 기능 장애 폰 빌레브란트 병은 가장 흔한 유전 출혈 질환으로, 또한 배제되어야 합니다. 이 질환은 유형 1의 경미한 점막 출혈에서 유형 3의 혈우병과 유사한 심각한 출혈까지 다양하게 나타납니다. 폰 빌레브란트 병을 가진 환자는 연장되거나 정상인 aPTT, 정상 PT, 정상에서 낮은 혈소판 수, 정상에서 낮은 인자 VIII 수준을 보일 수 있습니다. 드물지만, 글란츠만 혈소판 무력증과 베르나르-술리에 증후군과 같은 혈소판 기능 결함도 고려해야 합니다. 이러한 질환은 정상 PT와 aPTT를 특징으로 하며, 이는 응고 연쇄와 독립적인 혈소판 부착 및 응집 기능 장애를 나타냅니다.

제5인자결핍의 예후

선천적 및 후천적 제5인자 결핍증은 모두 매우 드뭅니다. 영향을 받은 개인의 장기적인 예후를 결정하기에는 데이터가 충분하지 않습니다. 그러나 심각한 출혈 증상을 보이는 환자들 중 최대 21%의 사망률이 기록되었습니다.

제5인자결핍의 합병증

Factor V 결핍증의 합병증은 신생아기만큼 일찍 발생할 수 있습니다. 드물지만, 두개내 출혈은 신생아에서 진단상의 어려움을 초래하며 높은 사망률을 동반합니다. 혈전성 사건은 덜 빈번하지만, Factor V의 혈전 형성 효과로 인해 발생할 수 있으며, 보고된 사례로는 심부정맥 혈전증, 뇌경색, 사지 괴저 등이 포함됩니다. Factor V 결핍증에 대한 조기 의심은 잠재적으로 생명을 위협하는 결과를 예방하기 위해 즉각적인 치료가 필요합니다.

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

의료 팀 성과 향상 희귀 질환인 제5인자결핍을 다룰 때 전문가 간의 협력이 중요합니다. 이 질환을 가진 환자는 혈액학 전문의와의 정기적인 추적 검사가 필요합니다. 선택적 수술의 경우, 예방 및 출혈 조절에 대한 논의는 혈액학 전문의와 외과 팀 간의 협력을 포함합니다. 출혈 관련 응급 상황에서는 적절한 제품 가용성을 보장하기 위해 혈액학 전문의와 수혈 의학 의사가 신속하게 참여해야 합니다. 긴급 제품 요청을 위해 약국에 신속히 통보하는 것이 필요합니다. 효과적인 의사소통과 의료 팀 간의 협력은 환자 안전과 더 나은 결과를 위해 필수적입니다. 임신한 환자는 제5인자결핍의 잠재적 합병증으로 인해 고위험 산과 클리닉에서 면밀히 모니터링해야 합니다. 부모에게 이 질환의 유전적 특성에 대해 상담하고 유전 상담을 고려하는 것이 유익할 수 있습니다. 신생아 전문의와 소아과 의사는 진단되지 않은 소아 사례에서 가족력과 질병 증상에 대해 경계해야 합니다. 두개내 출혈의 신속한 진단이 중요합니다. 원인이 알려지지 않은 경우, 이 질환은 치료하지 않으면 치명적일 수 있습니다.