<html><head></head><body><h1 class="v3-editor-heading-1">개요</h1><div class="v3-editor-content-paragraph-helpline">중증복합면역결핍(Severe Combined Immunodeficiency, SCID)은 여러 유전자의 변형에 의한 질환으로 모든 획득 면역기능이 없는 희귀한 면역결핍질환입니다. T세포의 수 및 기능이 저하되어 있으며, 유형에 따라 B세포 및 NK세포도 영향을 받을 수 있습니다. 이러한 면역 기능 저하에 따라 바이러스, 세균, 진균 감염에 취약합니다. 환자는 출생 후 수개월 내에 설사, 폐렴, 중이염, 피부 감염 등이 나타나고 초기에 성장이 정상이더라도 반복되는 감염과 설사에 의해 성장이 저하됩니다. 혈액검사에서 림프구 수가 부족하며, 항원, 유사분열촉진 물질 등에 대한 림프구 증식반응과 지연 피부 반응도 결여되어 있습니다. 모든 종류의 T 림프구 수가 현저히 감소되거나 결여되어있고, 흉선은 매우 작은 소견을 보입니다. 면역재건을 위한 치료를 받지 않으면 1-2년 이내에 대개 사망합니다. 면역재건을 위한 치료로는 조혈모세포 이식, 유전자 치료 등이 있습니다.&nbsp; ▶ 중증복합면역결핍의 종류 (1) X 염색체 연관 열성 중증 복합성 면역결핍 (X-SCID) (2) 상염색체 열성 중증 복합성 면역결핍 (Autosomal Recessive SCID) &nbsp; &nbsp;최소 12종류 SCID를 포함 &nbsp; &nbsp;- 아데노신 디아미나아제 결핍증 (Adenosine Deaminase Deficiency) &nbsp; &nbsp;- JAK3 결핍증 &nbsp; &nbsp;- IL-7 Receptor-α chain (IL-7α) 결핍증 &nbsp; &nbsp;- Recombinase-activating gene 1 (RAG-1) 결핍증&nbsp; &nbsp; &nbsp;- RAG-2 결핍증 &nbsp; &nbsp;- Artemis 결핍증 &nbsp; &nbsp;- Ligase 4 결핍증&nbsp; &nbsp; &nbsp;- DNA-protein kinase catalytic subunit (DNA-PKcs) 결핍증&nbsp; &nbsp; &nbsp;- CD3δ 결핍증&nbsp; &nbsp; &nbsp;- CD3ε 결핍증 &nbsp; &nbsp;- CD3ζ 결핍증&nbsp; &nbsp; &nbsp;- CD45 결핍증 &nbsp; &nbsp; &nbsp; (3) 세망세포 발생이상 (Reticular dysgenesis)&nbsp; (4) 그 밖의 경우 (NOS, not otherwise specified)<img alt="중증복합면역결필의 분류" src="https://helpline.kdca.go.kr/cdchelp/img/dis_dtl/2022109001.jpg" class="v3-editor-content-image-paragraph-helpline-zoomable">각각의 중증복합면역결핍은 각기 다른 유전적 결손에 의해 나타나며 상기와 같이 분류할 수 있으며, 최근에는 T cell, B cell, NK cell의 수와 기능 여부에 따라 그림과 같이 분류하기도 합니다. 이 질병의 전반적인 발생빈도는 100,000∼500,000명당 1명입니다.&nbsp; X 연관 중증 복합 면역결핍은 SCID중 가장 흔한 형태로 주로 남성에게서 발생하고 여성에게서 발병할 경우 이 질환의 보인자가 되며 증상은 경미합니다. 미국의 경우 X 연관 중증 복합성 면역결핍은 100,000명당 1명꼴로 발생하며, T세포와 NK세포의 비율이 낮고 B세포의 비율이 높습니다(T-, B+, NK-). 아데노신 디아미나아제 결핍(Adenosine Deaminase Deficiency)에 의한 중증 복합성 면역결핍을 포함한 상염색체 열성 형태의 중증 복합성 면역결핍은 남녀에게서 같은 비율로 발생합니다.&nbsp; 세망세포 발생이상을 동반한 SCID는 가장 심한 증상을 나타내는 희귀한 유형이며, 면역결핍과 함께 양측 감각신경성 난청을 특징적으로 보입니다. 중증 복합 면역결핍 중 2% 미만을 차지하며, 연간 발생률은 1/3,000,000-1/5,000,000으로 추정되며 남녀 같은 비율로 발생합니다.&nbsp; 이외에도 최근에는 유전자 진단법이 발달하면서 상염색체 우성으로 유전하는 중증복합면역결핍병이 밝혀지고 있고, 유전적 진단이 밝혀지지 않은 경우에는 NOS(그 밖의 경우)에 해당합니다.&nbsp;&nbsp;</div><h1 class="v3-editor-heading-1">원인</h1><div class="v3-editor-content-paragraph-helpline">(1) X 염색체 연관 열성 중증 복합 면역결핍 (X-SCID) X-linked SCID의 경우 변이 유전자는 X염색체의 장완(Xq13)에 위치하며, 이는 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 등에 대한 수용체의 common γ chain (γc) 유전자로 밝혀졌다. Common γ chain은 이들 사이토카인에 대한 수용체의 결합력을 증가시키고, 수용체가 세포 내로 신호를 보내는 역할을 합니다. Common γ chain을 만들지 못하면 상기 여러 가지 인터류킨의 기능이 저하되어 T세포뿐만 아니라 B세포, NK세포의 생성과 기능에 장애를 초래하여 심한 면역결핍을 초래합니다.&nbsp; (2) 상염색체 열성 중증 복합 면역결핍 (Autosomal Recessive SCID) 상염색체 열성으로 유전되는 중증 면역결핍장애의 50%에서 아데노신 디아미나아제(Adenosine Deaminase, ADA)의 부족이 나타납니다. ADA 부족 중증 복합 면역결핍병은 ADA의 결핍이 그 원인입니다. 이 효소의 유전자는 20번 유전자의 장완(20q13.12)에 존재합니다. 이외에도 JAK3 결핍증, IL-7 Receptor-α chain (IL-7α) 결핍증, &nbsp;RAG-1(Recombinase-activating gene) 결핍증, RAG-2 결핍증, Artemis 결핍증, Ligase 4 결핍증, DNA-protein kinase catalytic subunit (DNA-PKcs) 결핍증, CD3δ 결핍증, CD3ε 결핍증, CD3ζ 결핍증, CD45 결핍증 등이 각각 다른 유전자변이로 인해 발생합니다.&nbsp; (3) 세망세포 발생이상 (Reticular dysgenesis) &nbsp; 세망세포 발생이상 유형은 AK2 유전자(1p34)의 돌연변이에 의해 유발됩니다. 결과적으로 adenylate kinase 2의 결핍은 골수 및 림프구 전구체의 세포자멸사를 증가시킵니다. 그러나 이 돌연변이가 없는 다른 원인유전자 변이도 망상이형성증 유형 SCID를 일으킬 수 있습니다. Gfi-1 및 Gfi-1b 성장인자의 불균형도 원인으로 보고되었습니다. &nbsp; (4) 그 밖의 경우 (NOS) 유전자진단이 되지 않은 경우 혹은 상기 유전적 결함 이외에도 BCL11B deficiency, RAC2 gain of function 등의 유전적 이상도 SCID를 일으킬 수 있습니다.&nbsp;</div><h1 class="v3-editor-heading-1">증상</h1><div class="v3-editor-content-paragraph-helpline">중증 복합 면역결핍은 가장 심한 면역결핍을 나타내는 질환군으로 증상은 흉선의 기능과 T세포의 결핍 정도, NK 세포의 결핍여부, 그리고 조혈모세포 기능의 저하 여부에 따라 달라질 수 있습니다. &nbsp;&nbsp; 건강한 사람에게는 심한 감염을 일으키지 않는 미생물일지라도 중증 복합 면역결핍 환자들에게는 생명을 위협하는 감염을 일으킬 수 있습니다. 심지어 질병을 일으키지 않는 미생물도 중증 복합 면역결핍장애 환자들에게서는 심한 감염을 일으킬 수 있으며 이러한 현상을 기회감염(機會感染)이라고 합니다. 이 환자들에게는 Candida albicans 등의 진균 감염, 수두, 홍역, 거대세포바이러스(Cytomegalovirus), 생균 백신에 의한 감염, 주폐포자충 폐렴, Parainfluenza virus 3, Epstein-Barr virus에 의한 감염이 잘 일어납니다.&nbsp; 중증 복합 면역결핍 아동에게 면역력을 높여주기 위해 항체를 만들 수 있는(Immunocompetent) 세포를 수혈을 통해서 주입하면 이식편대숙주병(GVHD: Graft-Versus- Host Disease)을 유발시킬 수 있고, 이는 피부, 간, 위장관계와 골수에 영향을 미칠 수 있습니다. 중증 복합 면역결핍 환자들은 혈중 T 림프구와 B 림프구의 수치가 현저히 낮고, 체액 내 면역글로불린의 수치도 아주 낮거나 존재하지 않을 수도 있으며, B 림프구가 있다고 해도 흉선(가슴샘)은 면역 세포의 발달과 성숙에 필요한 장기로 중증 복합성 면역결핍 환자들에게서는 흉선이 미성숙하게 발달되어 있고 작습니다. 또한 이 질환을 앓는 아이들은 림프절에서 림프구의 생산이 적으며, 편도, 아데노이드 등의 림프 기관들이 제대로 발달되어 있지 않거나 완전히 없습니다. 이로 인해 Mitogen, 항원, 이종 세포에 대한 림프구 증식 반응과 지연 피부 반응도 결여되어 있습니다. &nbsp;&nbsp; 다른 형의 SCID환자보다 ADA 결핍증 환자에서 림프구 결핍증이 더 심하게 나타나서 절대 림프구수가 500/μL 이하이며, T, B, NK 세포의 절대수가 감소합니다. 갈비뼈에 구루병 염주처럼 병변이 생기고 장골이나, 척추뼈에 골격이상을 초래합니다. 세망세포 발생이상을 동반한 SCID는 조혈모세포 분화 장애로 말초혈액이나 골수 내의 림프구와 과립구가 모두 결핍되는 유형입니다. 과립구는 신체에 침범한 세균 등의 미생물을 삼켜 미생물로부터 신체를 방어하는 역할을 하므로 이 유형은 다른 SCID보다도 감염에 매우 취약 합니다.◈ 중증소견 세망세포 발생이상 유형은 다른 유형의 SCID보다 증상이 일찍 시작되는데, 출생 시 혹은 신생아기 초기부터 패혈증, 발육저하, 설사, 발열, 반복적인 상기도감염, 아구창, 항문주위 감염 및 농양 등이 발생할 수 있으며 양측 감각신경성 난청을 동반합니다. 검사소견으로는 심각한 호중구감소증 및 T 및 자연살해(NK) 세포 림프구감소증을 특징으로 합니다.</div><h1 class="v3-editor-heading-1">진단</h1><div class="v3-editor-content-paragraph-helpline">중증 복합 면역결핍병은 생후 초기부터 반복적인 중증 감염을 보이는 환아에서 의심하여 기본적 혈액 검사와 면역검사를 통해 의심하고, 확진은 면역세포검사와 유전자 검사를 통해 확진할 수 있습니다. 중증 복합 면역결핍증 환자들은 혈중 T와 B 림프구 수치가 현저히 낮고, 체액 내 면역글로불린의 수치도 아주 낮을 수도 있으며, 면역 세포의 발달과 성숙에 관여하는 흉선이 작고 미성숙소견을 보입니다. 또한 편도, 아데노이드 등의 림프 기관들이 발달이 매우 미숙합니다. 또한 순환하는 혈액의 과립구가 심하게 감소되는 경우도 있습니다. 또한 알레르기 검사인 항원 피부반응 검사에서 전혀 반응을 보이지 않습니다. 특히 망상이형성증 유형은 T세포, NK세포 수의 현저한 감소와 함께 감각신경성 난청이 중요한 진단의 단서입니다.&nbsp; 분자유전학 검사는 과거에는 ADA 유전자, γc chain에 대한 유전자 검사 등을 각각 시행하였는데, 증상만으로는 많은 면역결핍질환을 구별할 수 없으므로 최근에는 targeted gene panel을 통해 유전자 진단을 하고, 진단이 어려운 경우 whole exome sequencing, 혹은 whole genome sequencing 등 차세대 염기서열분석 방법을 통한 유전진단을 시행합니다.</div><h1 class="v3-editor-heading-1">치료</h1><div class="v3-editor-content-paragraph-helpline">중증 복합 면역결핍 환자는 감염에 매우 취약하므로 적절한 항생제, 항진균제, 항바이러스제를 사용하는 최선의 대증요법 및 지지요법이 치료의 주가 됩니다. 주폐포자충 폐렴, 거대세포바이러스 등의 기회감염이 빈번하게 발생하므로 적절한 예방적 항균요법이 필요합니다.&nbsp; 각종 중증 복합 면역결핍을 초래하는 많은 질환에서 면역기능의 회복을 위해서 조혈모세포이식을 시행할 수 있는데, 중증 면역결핍 환자는 타인의 조직에 대한 거부반응 확률이 낮기 때문에 중증 감염으로 장기가 손상되기 전에 이식을 시행한다면 90% 이상에서 이식 성공이 가능합니다. &nbsp; 예전에는 조직형이 일치하는 형제간 이식만이 가능하였으나, 일치 형제를 찾을 수 있는 확률이 30%도 되지 않아 조직형 일치 비혈연 이식, 제대혈 이식, 부모나 형제로부터 반일치 이식도 가능하게 되었고, 그 성적도 빠르게 개선되고 있습니다. 경우에 따라서는 T세포는 이식되나 B세포는 이식되지 않아 지속적으로 면역글로불린 주사가 필요할 수 있습니다.&nbsp; 아데노신 디아미나아제 결핍에 대한 효소 보충 요법으로 희귀 의약품인 PEG-ADA(Polyethylene glycol-modified adenosine deaminase: Andagen)를 사용할 수 있습니다. PEG-ADA는 인공적으로 합성한 아데노신 디아미나아제로서 아데노신 디아미나아제 결핍에 의한 중증 복합성 면역결핍장애 환자에게 일주일에 한 번씩 주사하여 거의 정상에 가깝게 면역력을 회복시킬 수 있고, 생명을 위협하는 심각한 감염으로부터 회복시킬 수 있습니다. 최근에는 유전자치료를 받은 사람들의 장기간 추적 결과들이 발표되면서 아데노신 디아미나아제 부족에 의한 중증 복합성 면역결핍장애는 유전자 치료법으로 성공적으로 치료가 가능한 몇 안 되는 질환 중 하나가 되고 있습니다. 거대세포바이러스(Cytomergalovirus) 감염 치료에는 Ganciclovir, 면역글로불린, 거대세포바이러스 면역글로불린을, 전신 단순 헤르페스 감염치료에는 Acyclovir를, 심한 칸디다증이나 다른 진균감염에는 암포테리신 B(Amphotericin B) 또는 다른 항진균제를 사용할 수 있습니다. 일부 연구자들은 면역력을 상승시키기 위해 전달인자(면역에 대한 정보를 전달하는 분자)나 타이모신(Thymosin: 흉선에서 분비되는 호르몬)이나 레바미솔(Levamisole)과 같은 약제를 사용하면 세포 면역을 증가시킬 가능성이 있다고 합니다. 전문의들은 면역기능이 심하게 저하된 사람들은 생과일이나 야채 주스를 피하고 멸균된 음식을 섭취도록 권하고 있습니다. 멸균되지 않은 주스들은 세균을 포함하고 있을 가능성이 있고, 이 세균이 면역이 억제된 환자들에게서 감염을 일으킬 수 있기 때문입니다. 추가적으로는 가족과 환자를 위해 유전 양식에 따른 유전상담을 하는 것이 도움이 될 것이며, 증상의 완화를 목표로 하는 대증요법과 각종 부작용과 합병증을 조절하고 완화시키기 위한 지지요법이 필요합니다. *유전상담이란&nbsp; 유전질환을 앓고 있는 환자와 가족에게 해당 유전질환이 무엇인지, 질환의 증상과 경과 과정, 어떻게 유전되는지 등에 대한 정보를 제공하는 과정입니다. 유전상담의 과정을 통해 유전학 전문가로부터 질환과 관련된 정확한 정보를 얻을 수 있고, 충분한 이해를 바탕으로 환자를 위하여 가족들이 가장 적절한 결정을 내릴 수 있게 하는 것을 돕습니다.</div><h1 class="v3-editor-heading-1">참고문헌</h1><div class="v3-editor-content-reference-helpline">. Aiuti A, Cattaneo F, Galimberti S, et al. Gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. New England Journal of Medicine 2009;360:447-58. 2. Sauer AV, Aiuti A. New insights into the pathogenesis of adenosine deaminase-severe combined immunodeficiency and progress in gene therapy. Current opinion in allergy and clinical immunology 2009;9:496-502. 3. Speckmann C, Pannicke U, Wiech E, et al. Clinical and immunologic consequences of a somatic reversion in a patient with X-linked severe combined immunodeficiency. Blood, The Journal of the American Society of Hematology 2008;112:4090-7. 4. https://rarediseases.org/rare-diseases/severe-combined-immunodeficiency/http://www.rarediseases.org 5. Buckley RH. Severe combined immunodeficiency. Chap 126.1, Nelson Textbook of Pediatrics, 20th ed, 2016 6. Bousfiha A, Jeddane L, Picard C, et al. The 2017 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies. Journal of clinical immunology 2018;38:129-43</div></body></html>

중증복합면역결핍장애

Severe combined immunodeficiency disorder, [SCID]