프리드라이히운동실조란?

프리드라이히운동실조(Friedreich’s ataxia)는 모든 운동실조증 사례의 약 50%를 차지하는 가장 흔한 유전성 운동실조증입니다.  이 질환은 1863년 독일 의사 니콜라우스 프리드라이히에 의해 처음 보고되었습니다. 이 질환은 신경퇴행을 일으키며 보행 곤란, 근육 약화, 감각 및 고유감각 상실, 언어 장애 등의 증상으로 나타납니다.  이 질환은 상염색체 열성 유전 패턴을 가지며, 증상 발현은 보통 어린 시기에 시작됩니다. 불행히도, 시간이 지남에 따라 증상이 악화되어 대부분의 환자들은 휠체어와 같은 이동 보조기구가 필요하게 되고, 시력과 청력을 잃으며, 당뇨병 및 척추측만증과 같은 다른 의학적 합병증을 겪게 됩니다. 프리드라이히운동실조 환자의 가장 흔한 사망 원인은 비대성 심근병증입니다.  프리드라이히운동실조 환자들은 9번 염색체의 프라탁신(FXN) 유전자에 비정상적인 삼핵산 반복을 가지고 있습니다.  프라탁신 유전자는 미토콘드리아 아데노신 삼인산(ATP) 생산과 철 저장 관리에 필요한 효소를 형성하는 단백질인 프라탁신을 생산하는 역할을 합니다. 프리드라이히운동실조에서는 병리학적 삼핵산 반복이 유전자 침묵과 프라탁신 감소를 초래합니다.  ATP 생산에 의존하는 고활성 세포들, 예를 들어 뉴런, 심근세포, 췌장 베타 세포 등이 악영향을 받습니다.

프리드라이히운동실조의 원인

프리드라이히운동실조은 9번 염색체의 중심부 영역(9q13-21.1)에 위치한 프라탁신 유전자의 기능 상실 돌연변이로 인해 발생합니다.  이 유전자는 프라탁신 단백질에 대한 정보를 암호화합니다. 이 단백질은 철 항상성과 ATP 생산의 미토콘드리아 조절에 관여합니다.  이 단백질은 모든 조직에서 발견되지만 신경계, 심장, 췌장 베타 세포에서 더 높은 농도로 생산됩니다. 연구에 따르면 프라탁신은 ATP 생산에 필수적인 미토콘드리아 단백질로, 철 저장을 조절하고 산화적 인산화를 방지하는 역할을 합니다.   프라탁신이 없으면 철이 미토콘드리아 내에 축적되어 산소와 반응하여 자유 라디칼을 생성하고 동시에 미토콘드리아 항산화 능력을 감소시킵니다. 프라탁신을 가장 많이 생산하는 세포가 프리드라이히운동실조에 가장 민감합니다. 프라탁신의 결핍은 궁극적으로 신경세포, 심근세포, 췌장 베타 세포의 세포 사멸을 초래합니다. 이 질환의 주요 원인은 유전자의 첫 번째 인트론에 있는 삼핵산 GAA(구아닌-아데닌-아데닌)의 반복 확장입니다.  정상 유전자는 7-34번의 반복을 가지지만, 프리드라이히운동실조에서는 66-1700번의 삼핵산 반복이 있을 수 있습니다. 이러한 반복은 프라탁신 유전자의 전사를 감소시켜 유전자를 침묵시키고 프라탁신 생산을 줄입니다. 더 큰 GAA 확장, 특히 작은 대립 유전자에서의 확장은 질병의 조기 발병, 근육 약화의 빠른 진행, 심근병증의 높은 빈도, 상지의 무반사를 동반합니다.  34에서 100 사이의 반복은 질병을 거의 일으키지 않으며, 특히 비-GAA 반복에 의해 중단된 경우 더욱 그렇습니다. 중단은 확장에 대한 반복을 안정화시킵니다. 그러나 중단되지 않은 반복은 전돌연변이로 간주되며 한 세대 내에 300번 이상의 반복으로 확장될 수 있습니다. 프리드라이히운동실조 환자의 대다수는 GAA 확장 돌연변이에 대해 동형접합입니다.  프리드라이히운동실조 환자의 4%만이 복합 이형접합입니다. 이 환자들은 한 대립 유전자에 GAA 반복 확장과 다른 대립 유전자에 점 돌연변이(미스센스, 넌센스, 인트론 또는 엑손)를 가지고 있습니다.  미스센스 돌연변이를 가진 환자는 경증에서 중등도의 증상을 보이는 반면, 나머지 유형은 모두 심각한 증상을 초래합니다. 아미노 말단을 포함하는 점 돌연변이는 프라탁신 유전자의 카복시 말단에 영향을 미치는 것보다 경미한 증상을 나타낼 가능성이 높습니다. 현재까지 문헌에서 17가지 다른 점 돌연변이가 설명되었습니다. 가장 흔한 세 가지는 남부 이탈리아인에서 발견되는 II54F 돌연변이, 시작 코돈에서 ATG>ATT 돌연변이, 질병 진행이 느리고 과반사 및 최소한의 발음 장애를 특징으로 하는 G130V 돌연변이입니다. 복합 이형접합자는 25세 이상의 발병 연령, 정상 반사 또는 과반사, 그리고 운동 실조 없이 고립된 경직성 하반신 마비와 같은 비정형적인 증상을 가질 수 있습니다.  프리드라이히운동실조의 유전적 이질성을 가진 몇몇 가족 사례가 문서화되었지만, 이는 드뭅니다.

프리드라이히운동실조의 발생 빈도

프리드라이히운동실조는 가장 흔한 유전성 운동실조증으로, 전체 운동실조증 사례의 약 50%를 차지하며, 25세 미만 환자에서는 약 75%를 차지합니다. 미국에서는 프리드라이히운동실조가 50,000명 중 1명에게 영향을 미치며, 서유럽 혈통의 사람들에게 가장 흔합니다. 프리드라이히운동실조의 전 세계 유병률은 40,000명 중 1명입니다. 이 질환은 유럽, 중동, 남아시아, 북아프리카에서 자주 발생합니다. 프리드라이히운동실조는 다른 인종보다 백인 인구에서 더 많이 발생하며, 이는 돌연변이가 공통의 유럽 조상에서 유래한 것으로 생각됩니다. 프리드라이히운동실조의 보인자 비율은 75명 중 1명으로 추정됩니다. 상염색체 열성 질환으로, 남성과 여성에게 동일하게 영향을 미칩니다. 발병 연령은 보통 청소년 초기에 나타나며, 가장 흔한 발병 연령은 8세에서 15세 사이입니다.

프리드라이히운동실조의 발생과 진행 과정

프라탁신은 많은 중요한 미토콘드리아 기능의 필수적인 부분입니다. 철을 운반하고 해독하며 철 저장을 관리하여 철 항상성을 조절합니다.  프라탁신은 ATP 생산에 필요한 철-황 클러스터를 생성하는 데 작용합니다.  프라탁신 유전자의 돌연변이는 유전자의 침묵을 초래하여 프라탁신 단백질 생산을 감소시킵니다.  프라탁신의 부재는 아코니타제와 같은 항산화 방어 기작의 활성화를 방해하여 손상이 방해받지 않고 발생합니다.  철이 미토콘드리아 내에 축적되어 자유 라디칼을 생성합니다.  자유 라디칼 손상과 ATP 생산의 손실은 세포 사멸을 초래합니다. 프라탁신을 가장 많이 생산하는 세포는 주로 뉴런과 심근세포로, 이들이 손상에 가장 취약합니다. 프리드리히 운동실조증(FA) 환자에서는 말초 신경의 축삭 손실과 척수 및 척수 뿌리의 이차성 교질증이 진행되는 "뒤로 죽는 현상"이 있습니다. 후주, 피질척수로, 복측/배측 척수소뇌로는 탈수초화가 나타납니다. 이는 큰 수초화 신경 섬유의 손실로 인한 것입니다. 손실된 뉴런은 섬유증으로 대체되며 척수는 얇아집니다. 이는 흉추 척수의 전후 및 횡단 직경의 감소로 입증됩니다. 배측 척수 신경절도 영향을 받습니다.   결국 이 영역의 뉴런, 특히 요천추와 클라크 기둥의 신경 세포가 손실되고 피막 세포로 대체됩니다. 주목할 점은 피질척수로가 경수-연수 접합부 수준까지 상대적으로 보존된다는 것입니다. 후주의 퇴화는 고유 감각 상실 및 감각 운동실조와 관련이 있습니다. 마찬가지로 감각 신경절의 손실은 건반사 상실의 원인입니다. 척추 근육 불균형으로 인한 척추측만증의 합병증이 발생합니다. 다른 영향을 받는 영역으로는 일반적으로 경미에서 중등도의 신경 세포 손실이 있는 치아핵과 위축이 나타나는 중간 및 상부 소뇌 다리가 있습니다. 소뇌의 상부 벌레에서 푸르킨예 세포의 부분적인 손실과 하부 올리브, 교뇌 및 연수 핵, 시신경로에서 신경 세포 손실이 있습니다. 소뇌 운동실조는 측면 및 복측 척수소뇌로, 클라크 기둥, 치아핵, 상부 벌레 및 치아-적색핵 경로의 손실로 인해 발생합니다. 뇌신경 VII, X, XII도 흔히 영향을 받습니다. 얼굴 약화, 발음 장애, 삼킴 곤란도 앞서 언급한 뇌신경의 영향을 받아 나타납니다. 상대적으로 높은 프라탁신 생산을 가진 또 다른 주요 세포 그룹은 심근세포입니다.  심장에서 근육 섬유는 대식세포와 섬유아세포로 대체되어 염증과 간질 섬유증을 유발합니다. 영향을 받은 심근세포는 과염색성 핵, 공포화, 그리고 세포질이 과립상으로 보이며 빈번한 리포푸신 침착이 나타납니다. 이러한 변화는 비대성 심근병증을 초래합니다.

병력 및 신체검사

병력 및 신체검사 운동실조증 젊은 환자에서 대칭적인 보행 운동실조증이 보통 첫 번째 증상으로 나타납니다. 운동실조증의 발달은 서서히 진행되며 보통 서기와 달리기에 어려움을 겪는 것으로 시작됩니다. 이는 정상적인 신체 발달을 보인 아동/청소년에게 발생합니다. 일부 환자는 반측 운동실조증을 경험할 수 있지만, 이는 결국 일반화됩니다. 발열성 질환이 보행 운동실조증을 유발할 수 있습니다.   환자들은 균형을 유지하기 위해 끊임없이 이동하는 넓은 보행을 채택합니다. 불균형을 교정하려는 시도는 보통 격렬하거나 통제되지 않은 움직임을 초래합니다. 환자들은 감각 상실로 인해 발바닥이 바닥에 불규칙하게 닿는 스테피지 보행을 가질 수 있습니다. 질병이 진행됨에 따라 운동실조증은 몸통과 팔에 영향을 미치게 됩니다. 앉거나 서 있을 때 몸통을 포함한 진동이 관찰됩니다. 운동실조증이 팔에 영향을 미치게 되면 환자들은 동작 및 의도 떨림을 개발하고 심지어 무도병성 움직임을 보일 수 있습니다. 얼굴과 입 주위의 떨림도 나타날 수 있습니다. 결국 환자들은 이동성을 잃게 되어 보행 보조기구, 휠체어, 그리고 결국에는 침대에 누워야 합니다. 기타 증상 전신 증상으로는 쉽게 피로해지고, 약해지며, 주간 졸음이 포함됩니다. 소뇌의 영향을 받아 구음장애가 발생합니다. 말이 느리고 불분명해지며 결국 이해할 수 없게 됩니다. 삼키는 근육이 약해지면서 연하곤란이 발생합니다. 연하곤란과 말하기 및 삼키기의 조정 부족이 결합되어 질식 사건을 초래할 수 있습니다. 시력 상실은 시신경 섬유의 손실로 인해 발생합니다. 신경심리학적 검사에서는 실행 기능 장애와 측두두정 기능 장애가 나타납니다. 이는 뇌소뇌 회로의 중단으로 인한 것으로 보입니다. FA의 가족력이 진단에 중요한 역할을 합니다. 근골격계 검사 청소년기에 진행성 사지 및 보행 운동실조증이 발달합니다 몸통 운동실조증 운동 약화 근육 긴장도 상실 근육 위축 높은 발바닥 아치, 발 뒤집힘, 망치발가락과 같은 발 변형 고족 척추후만증 신경학적 검사 저반사 또는 무반사 신전 발바닥 반응 굴곡 경련 감각 신경병증 두 점 식별 상실 고유 감각 및 진동 상실 통증 및 온도 감각 상실 구음장애 운동 실조증 요절박 또는 요실금 시력 저하 특히 측면 시선에서 수평 안진 사각파 동작, 단속 추적, 고정 불량과 같은 비정상적인 안구 운동 감소된 진폭과 지연된 잠복기를 가진 비정상적인 시각 유발 전위 손상된 전정안 반사 청각 상실 현기증 심리학적 검사 경미한 실행 기능 장애 감정 기복 심혈관 검사 말초 청색증 심비대 빈맥 심방세동 수축기 박출 잡음 및 추가 심음

프리드라이히운동실조의 진단

프리드라이히운동실조의 진단은 주로 병력과 신체 검진에 크게 의존합니다. 수행된 연구는 대체 진단을 배제하고 질병의 생명을 위협하는 합병증을 평가하기 위한 것입니다. 다른 원인을 배제하기 위한 평가는 다음을 포함합니다: 포도당 수치 비타민 E 수치 근전도 검사 신경 전도 검사 - 감각 신경 활동 전위의 결여 또는 감소된 진폭이 특징적입니다. 프리드라이히운동실조이 의심될 경우 다음 검사를 수행해야 합니다: 유전자 검사 유전자 검사는 프리드라이히운동실조 환자의 평가에 있어 핵심입니다. 삼중 뉴클레오타이드 반복 확장 검사가 가능하며, 프리드라이히운동실조은 병리학적 GAA 반복을 가진 유일한 질환입니다.  직접 돌연변이 검사를 통한 산전 검사가 가능합니다. 영상 검사 자기공명영상   (MRI)는 위축 변화의 범위를 평가하는 데 선호되는 방법입니다. 프리드라이히운동실조이 의심되는 환자는 뇌와 척수의 MRI를 받아야 하며, 이는 경추/흉추 척수와 소뇌의 위축을 보여줍니다. 일반적인 발현 평가에는 다음 연구가 포함됩니다: 심전도는 빈맥 또는 심방세동을 보여줄 수 있습니다. 심초음파는 대개 대칭적인 동심원성 심실 비대를 보여줍니다. 일부 환자는 비대칭적인 중격 비대를 보였습니다. 청력 검사는 III 및 IV 파의 결여를 보여주며, I 파는 보존됩니다. 시력 검사는 p100 파의 결여 또는 지연된 잠복기와 감소된 진폭을 가진 비정상적인 시각 유발 전위를 보여줍니다.

프리드라이히운동실조의 치료 및 관리

프리드라이히운동실조이 처음 인식된 지 150년이 넘었지만, 여전히 치료법은 없습니다.  치료는 당뇨병 및 심부전과 같은 증상 및 합병증 관리를 포함합니다. 물리 및 작업 치료 물리 치료(PT)는 질병의 진행을 지연시키고 기능을 유지하기 위한 주요 권장 사항입니다. PT의 목표는 자세를 강화하고 근육 사용을 촉진하는 것입니다. PT 프로그램에는 협응력, 균형, 힘 및 안정성을 향상시키기 위한 저강도 근력 훈련과 같은 운동이 포함됩니다. 이러한 운동은 환자가 사지의 기능적 사용을 유지하고, 운동 실조를 개선하며, 척추 측만증을 관리하는 데 도움이 됩니다. 프렌켈 운동과 고유 수용성 신경근 촉진 스트레칭도 고유 수용성을 개선하기 위해 수행됩니다. 스트레칭 및 근육 이완 운동은 근육 경직을 개선하고 등 및 발 변형을 예방합니다. 호흡 운동도 중요하며, 신체 에너지 소비를 줄이는 기술도 필요합니다. 작업 치료는 이동, "안전한 낙상" 전략 및 이동 보조 기구와 같은 독립성을 유지하는 데 중점을 둡니다. 기기 정형외과 신발, 꽉 끼는 옷 피하기, 올바르게 조정된 보행 보조 기구(지팡이, 휠체어, 보조기 등)를 사용하면 보행, 근육 경직 및 척추 측만증 및 기타 변형 예방에 도움이 됩니다. 기능적 전기 자극 및 경피 신경 자극은 보행 및 경직 증상을 완화할 수 있습니다. 스탠딩 프레임은 휠체어 사용을 줄이는 데 도움이 될 수 있습니다.  약물 약물 치료는 주로 통증 관리, 심부전 및 감염 예방에 중점을 둡니다.   수술 수술은 척추 후만증 및 발 변형이 있을 때 수행될 수 있습니다. 자동 이식형 심장 제세동기 삽입은 필요할 때 수행됩니다. 심근병증이 심각한 환자에게는 심장 이식도 수행되었습니다.

프리드라이히운동실조의 감별 진단

척수소뇌성 운동실조증 1형, 2형, 3형 또는 순수 소뇌성 운동실조증 – 조기 발병 운동실조증, 안구운동마비, 청력 상실, 감각 축삭 신경병증, 간질, 안구운동실조증, 무도무정위증, 얼굴 및 사지 근긴장 이상, 감각운동 다발신경병증, 소뇌 위축 및 인지 장애를 특징으로 하는 상염색체 우성 질환입니다. 이는 소뇌 위축의 특징적인 임상 특징을 나타내는 영상으로 FA와 구별됩니다. 치아-적색핵-창백핵-루이스체 위축 – 근간대성 경련, 간질, 무도무정위증, 행동 변화, 지적 장애 및 운동실조증을 특징으로 합니다. 이는 행동, 정신과 및 지적 증상으로 FA와 구별됩니다. 탈수초성 말초 신경병증 또는 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 – 근위 및 원위 근육의 대칭적 약화와 감각운동 말초 신경병증을 특징으로 하는 자가면역 질환입니다. 이는 요추 천자에서 염증의 증거로 FA와 구별됩니다. Roussy-Levy 변형 샤르코-마리-투스병 – 반사 소실 및 운동실조증을 특징으로 하는 상염색체 우성 질환입니다. 이는 축삭 신경병증 대신 탈수초화 및 유전 양상으로 FA와 구별됩니다. 소뇌 운동실조증, 반사 소실, 높은 아치형 발, 시신경 위축 및 감각신경성 청력 상실 증후군 – 염색체 19q13의 ATP1A3 유전자의 단일 돌연변이 E818K에 의해 발생하는 질환입니다. 이는 유전자 검사로 FA와 구별됩니다.  발작성 운동실조증 – 병력으로 FA와 구별됩니다. 샤를부아-사가네이의 상염색체 열성 경직성 운동실조증 – SACS 유전자의 돌연변이에 의해 발생하는 상염색체 열성 질환으로 조기 경직, 소뇌 운동실조증 및 감각운동 말초 신경병증의 삼합체를 특징으로 합니다. 이는 뇌 MRI에서 교뇌의 관여를 보여 FA와 구별됩니다. 아베타리포프로테인혈증 (바센-콘츠바이그 병) – 미세소체 트리글리세리드 전이 단백질 유전자의 돌연변이에 의해 발생하는 상염색체 열성 질환으로 지방 흡수 장애, 낮은 콜레스테롤/트리글리세리드 수치, 혈청 베타 리포프로테인 결핍, 망막 변성, 말초 신경병증 및 운동실조증을 특징으로 합니다. 이는 비정상적인 지질 수치와 지용성 비타민 보충으로 인한 신경학적 개선으로 FA와 구별됩니다. 약물 유발 운동실조증 – 병력과 원인 물질 제거로 인한 증상 해소로 FA와 구별됩니다. 비타민 E 결핍 운동실조증 – 알파-토코페롤 전이 단백질 유전자의 돌연변이에 의해 발생하는 상염색체 열성 질환으로 신경병증 및 망막색소변성을 동반한 서서히 진행되는 보행 운동실조증을 특징으로 합니다. 이는 낮은 비타민 E 수치와 비타민 E 보충으로 인한 신경학적 개선으로 FA와 구별됩니다. 운동실조-모세혈관확장증 – ATM 유전자의 돌연변이에 의해 발생하는 상염색체 열성 질환으로 진행성 소뇌 운동실조증, 비정상적인 안구 운동, 기타 신경학적 이상, 면역 결핍 및 안구피부 모세혈관확장증을 특징으로 합니다. 합병증으로는 폐 질환, 악성 종양의 위험 증가, 방사선 민감성 및 당뇨병이 포함됩니다. 이는 알파-태아단백의 상승으로 FA와 구별됩니다. 레프숨병 – PHYH 유전자의 돌연변이에 의해 발생하는 상염색체 열성 질환으로 피탄산 수치 상승, 망막색소변성, 비늘증, 감각운동 다발신경병증, 소뇌 운동실조증 및 감각신경성 청력 상실을 특징으로 합니다. 이는 피탄산 수치 상승과 식이 제한으로 인한 개선으로 FA와 구별됩니다.

프리드라이히운동실조의 예후

전반적으로, 프리드라이히운동실조의 예후는 좋지 않습니다. 대부분의 환자들은 45세가 되면 휠체어를 사용하게 되며, 질병의 평균 지속 기간은 15년에서 20년입니다. 주요 사망 원인은 심장 기능 장애, 특히 울혈성 심부전 또는 부정맥입니다. 평균 사망 연령은 36.5세이며, 범위는 12세에서 87세입니다. 심장 기능 장애는 가장 빈번한 사망 원인입니다.  환자의 3분의 2는 울혈성 심부전 또는 부정맥으로 사망합니다.

프리드라이히운동실조의 합병증

심장 심근염 심근 섬유화 심비대 대칭적 비대 확장성 또는 비대성 심근병증에 의한 울혈성 심부전 빈맥 심방세동 심장 차단 근골격계 후만측만증 - 제한된 호흡 기능으로 인해 심폐 질환을 유발할 수 있음 요족 내분비 당뇨병

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

의료 팀 성과 향상 신경과 전문의가 항상 환자 치료에 관여하지만, 심장 전문의, 정형외과 의사, 언어 병리학자, 재활의학과 의사 등 여러 전문 분야의 팀과 상담하는 것이 중요합니다. 환자들은 결국 보행 능력을 잃게 되며, 의족, 보행 보조기구, 휠체어 및 물리 치료가 필요하여 활동적인 생활을 유지해야 합니다. 물리 치료와 작업 치료는 환자의 신체 기능을 향상시키고 작업 환경과 가정에서 도움을 줍니다. 재활의학과 의사나 운동 전문가는 경직을 개선하기 위해 약물을 제공할 수 있습니다. 비뇨기과 의사는 방광 기능 장애에 대한 평가와 치료를 제공할 수 있습니다. 환자는 발 변형 및 척추 측만증에 대해 정형외과 의사의 비수술적 및 수술적 중재가 필요할 수 있습니다. 언어 병리학자는 연하 장애 및 의사소통 기술이 있는 환자에게 필수적이며, 일부 환자는 위장관 영양이 필요할 수 있습니다. 부정맥 및 심부전 치료를 위해 엄격한 심장 모니터링이 필요하며, 이는 이환율과 사망률을 개선할 수 있습니다. 심리 평가와 상담은 영향을 받은 환자와 가족을 돕기 위해 매우 중요합니다. 환자는 식이 섭취를 면밀히 모니터링해야 하며, 수정하면 연하 장애 및 당뇨병 합병증을 개선할 수 있습니다. 복잡한 경우에는 내분비 전문의의 평가가 필요할 수 있습니다. 프리드리히 운동실조증 연구 연합은 환자와 가족에게 정보, 자원 및 연구를 제공하는 조직입니다.