콜만 증후군의 원인, 빈도, 유전

콜만 증후군이란?

콜만 증후군(Kallmann’s syndrome)은 지연되거나 없는 사춘기와 후각 장애를 특징으로 하는 상태입니다.

이 질환은 성 발달을 지시하는 특정 호르몬의 생산 부족으로 인한 상태인 성선자극호르몬 분비 저하성 성선기능저하증의 한 형태입니다. 이 호르몬들은 일반적으로 뇌의 시상하부에서 만들어집니다. 성선자극호르몬 분비 저하성 성선기능저하증을 가진 남성은 종종 비정상적으로 작은 음경(소음경)과 미하강 고환(잠복고환)을 가지고 태어납니다. 사춘기에는 대부분의 영향을 받은 개인이 남성의 경우 얼굴 털의 성장과 목소리의 굵어짐, 여성의 경우 월경 시작과 가슴 발달, 양성 모두에서 성장 급증과 같은 2차 성징을 발달시키지 않습니다. 치료 없이 대부분의 영향을 받은 남성과 여성은 생물학적 자녀를 가질 수 없습니다(불임).

콜만 증후군에서는 후각이 감소(후각감퇴)하거나 완전히 상실(후각상실)됩니다. 이 특징은 후각에 영향을 미치지 않는 대부분의 다른 형태의 성선자극호르몬 분비 저하성 성선기능저하증과 콜만 증후군을 구별합니다. 많은 콜만 증후군 환자들은 후각 장애가 검사로 발견되기 전까지는 자신이 냄새를 감지할 수 없다는 것을 인식하지 못합니다.

콜만 증후군은 다양한 추가적인 징후와 증상을 가질 수 있습니다. 여기에는 한쪽 신장의 발달 실패(편측 신장 무형성), 손가락이나 발가락 뼈의 이상, 입천장에 구멍이 있는 경우와 없는 경우의 구순열, 비정상적인 눈 움직임, 청력 상실, 치아 발달의 이상이 포함됩니다. 일부 영향을 받은 개인은 양손 동시 운동이라는 특징을 가지고 있으며, 이는 한 손의 움직임이 다른 손에 의해 반영되는 현상입니다. 양손 동시 운동은 악기 연주와 같이 손이 따로 움직여야 하는 작업을 어렵게 만들 수 있습니다.

콜만 증후군의 원인

20개 이상의 유전자 변화가 콜만 증후군과 관련이 있습니다. 이 상태의 가장 흔한 원인 중에는 ANOS1, CHD7, FGF8, FGFR1, PROK2, 또는 PROKR2 유전자의 돌연변이가 있습니다. 일부 경우에는 영향을 받은 개인이 이러한 유전자 중 하나 이상의 돌연변이를 가지고 있습니다. 또한 연구자들은 콜만 증후군의 발달과 특징에 기여할 수 있지만 단독으로는 질병을 일으키지 않는 다른 유전자의 돌연변이를 확인했습니다.

콜만 증후군과 관련된 유전자는 출생 전 특정 뇌 영역의 발달에 역할을 합니다. 이 유전자들의 특정 기능은 명확하지 않지만, 이 유전자들은 후각을 처리하는 신경 세포(후각 뉴런)의 형성과 이동(이주)에 관여하는 것으로 보입니다. 이 신경 세포들은 발달 중인 코에서 기원하여 후각을 인식하는 데 중요한 뇌의 앞쪽 구조인 후각구로 함께 이동합니다. 연구에 따르면 콜만 증후군과 관련된 유전자들은 또한 성선자극호르몬 방출 호르몬(GnRH)을 생산하는 뉴런의 이동에 관여합니다. 후각 뉴런과 마찬가지로, GnRH를 생산하는 뉴런은 발달 중인 코에서 뇌의 앞쪽으로 이동합니다. GnRH는 출생 전과 사춘기 동안 성 발달을 지시하는 여러 호르몬의 생산을 조절합니다. 이 호르몬들은 여성의 난소와 남성의 고환의 정상적인 기능에 중요합니다.

연구에 따르면 콜만 증후군과 관련된 유전자의 돌연변이는 발달 중인 뇌에서 후각 신경 세포와 GnRH를 생산하는 신경 세포의 이동을 방해합니다. 후각 신경 세포가 후각구로 확장되지 않으면 사람의 후각이 손상되거나 상실됩니다. 뇌에서 GnRH를 생산하는 뉴런의 위치가 잘못되면 다른 성 호르몬의 생산이 방해되어 정상적인 성 발달을 방해하고 성선자극호르몬 분비 저하성 성선기능저하증의 특징적인 특징을 초래합니다. 유전자 돌연변이가 콜만 증후군에서 발생할 수 있는 다른 징후와 증상으로 이어지는 방법은 명확하지 않습니다. 이 상태의 특징이 개인마다 다르기 때문에 추가적인 유전적 및 환경적 요인이 이 질병에 기여할 가능성이 큽니다.

알려진 유전자의 돌연변이는 콜만 증후군의 모든 사례 중 약 30%를 차지합니다. 확인된 유전자 중 하나에 돌연변이가 없는 경우, 상태의 원인은 알려져 있지 않습니다. 연구자들은 이 질환을 일으킬 수 있는 추가적인 유전적 변화를 찾고 있습니다.

• ANOS1
• CHD7
• FGF8
• FGFR1
• PROK2
• PROKR2
• SOX10

NCBI Gene에서 추가 정보:

• AXL
• CCDC141
• DUSP6
• FEZF1
• FGF17
• FLRT3
• HS6ST1
• IL17RD
• NSMF
• SEMA3A
• SEMA7A
• SPRY4
• WDR11

콜만 증후군의 발생 빈도

콜만 증후군은 남성에서 여성보다 더 자주 발생하며, 남성의 경우 약 30,000명 중 1명, 여성의 경우 약 120,000명 중 1명의 유병률을 가집니다.

콜만 증후군의 유전

ANOS1 유전자 돌연변이에 의해 발생하는 콜만 증후군은 X 연관 열성 유전 패턴을 가집니다. ANOS1 유전자는 두 성 염색체 중 하나인 X 염색체에 위치합니다. 남성(하나의 X 염색체만 가진 경우)에서는 각 세포의 유전자 사본 하나에 변형이 있으면 이 상태를 일으키기에 충분합니다. 여성(두 개의 X 염색체를 가진 경우)에서는 유전자 사본 두 개 모두에 변형이 있어야 질환을 일으킵니다. 두 개의 ANOS1 유전자 돌연변이를 가진 여성은 의학 문헌에 보고된 바 없습니다. X 연관 유전의 특징은 아버지가 X 연관 특성을 아들에게 전달할 수 없다는 것입니다.

대부분의 경우, ANOS1 유전자 돌연변이로 인한 콜만 증후군을 가진 사람들은 각 세포에 변형된 유전자 사본 하나를 가지고 있는 어머니로부터 돌연변이를 유전받습니다(일반적으로 이 상태의 징후나 증상이 없습니다). 다른 사람들은 ANOS1 유전자의 새로운 돌연변이로 인해 콜만 증후군을 가집니다.

다른 유전자 돌연변이로 인한 콜만 증후군은 종종 상염색체 우성 유전 패턴을 가지며, 이는 각 세포의 변형된 유전자 사본 하나가 질환을 일으키기에 충분함을 의미합니다. 일부 경우에는 영향을 받은 사람이 영향을 받은 어머니나 아버지로부터 돌연변이를 유전받습니다. 다른 경우에는 유전자의 새로운 돌연변이로 인해 가족력 없이 발생합니다.

여러 가족에서 콜만 증후군은 상염색체 열성 유전 패턴을 보였습니다. 상염색체 열성 유전은 각 세포의 유전자 사본 두 개 모두에 돌연변이가 있어야 함을 의미합니다. 상염색체 열성 상태를 가진 개인의 부모는 각 세포에 변형된 유전자 사본 하나를 가지고 있지만, 일반적으로 상태의 징후와 증상을 보이지 않습니다.