유전성 혈관부종의 급성 발작은 환자마다 발생 요인이 다릅니다.

주로 가벼운 외상이나 스트레스 상황, ACE 억제제*의 영향을 받거나 여성은 월경이나 임신, 경구 피임약 등의 호르몬 변화가 요인이 될 수도 있고, 아무런 이유 없이 급성 발작이 생기기도 합니다.

그러나 급성 발작은 숨쉬기를 어렵게 만들고 복통과 구토를 동반하기 때문에 생명을 위협할 수 있습니다. 이러한 위급한 상황에 대비하고 발작의 정도를 최소화하기 위한 예방요법 치료제를 살펴보겠습니다.

ACE 억제제
앤지오텐신 전환 효소ACE; Angiotensin-converting enzyme를 억제하는 치료제로, 고혈압, 심혈관계 질환, 관상동맥 질환, 만성신부전, 당뇨병성 신증 등에 사용됩니다. ACE는 혈관을 확장하는 브래디키닌을 분해하므로 ACE 억제제를 복용하면 브래디키닌이 분해되지 않습니다. 따라서 과다하게 쌓인 브래디키닌은 급성 발작을 유발할 수 있습니다.

급성 발작의 예방요법 치료제는 단기요법 치료제와 장기요법 치료제로 나뉩니다.

단기요법 치료제

국제 지침은 유전성 혈관부종 환자가 급성 발작을 일으킬 가능성이 있는 시술을 받기 1~2시간 전에 혈장 유래 C1 억제제를 투여하도록 권고하고 있습니다.

또는 급성 발작을 일으킬 수 있는 사건 5일 전부터 사건 후 2~3일까지 남성 호르몬제를 투여하는 것도 가능하다고 덧붙였습니다.

1. 혈장 유래 C1 억제제

신라이즈Cinryze

신라이즈는 유럽 EMA에서 유전성 혈관부종 환자의 급성 발작 단기 및 장기요법 치료제로 승인되었으나 미국 FDA에서는 장기요법 치료제로만 승인되었습니다. 국내에서는 승인된 바가 없습니다. 

베리너트Berinert

베리너트는 미국 FDA에서 유전성 혈관부종 환자의 급성 발작 치료제로 승인되었습니다. 그러나 유럽 EMA에서는 단기요법 치료제로 승인되었습니다. 국내에서는 급성 발작 치료제로 승인되었으나, 단기요법 치료제로는 승인되지 않았습니다.

남성 호르몬제는 여러 부작용이 있고, 소아와 임산부에게는 금기이므로 혈장 유래 C1 억제제 다음으로 고려됩니다. 하지만 국내에는 단기요법 치료제로 승인된 C1 억제제가 없어 남성 호르몬제를 차선책으로 사용합니다.

 

2. 남성 호르몬제Androgens

국내에는 단기요법 치료제로 승인된 C1 억제제가 없기 때문에 차선책인 남성 호르몬제를 사용합니다.

다나졸, 스타노졸롤Danazol, Stanozolol 

다나졸과 스타노졸롤은 미국 FDA에서 급성 발작의 단기 및 장기요법 치료제로 승인되었습니다. 국내에서는 다나졸만 승인되었으며, 두 치료제 모두 경구로 복용합니다. 복용 후 효과가 나타나기까지 약 3~5일이 소요되므로 급성 발작 치료제로는 사용되지 않습니다.

남성호르몬제는 간세포가 더 많은 양의 C1 억제제를 생산하도록 자극하는 동시에 C1 억제제의 분해 또한 감소시키는 것으로 추정됩니다. 

남성 호르몬제의 부작용으로는 체중 증가, 여성의 남성화, 월경 불순, 다모증, 두통, 근육통, 우울증, 여드름, 고콜레스테롤혈증 등이 있습니다. 따라서 여성 환자에게 투여 시 용량을 최소화해야 하고, 장기간 복용할 경우 주의가 필요합니다. 또한, 사춘기 전 어린이와 청소년, 임산부에게는 금기입니다.

그 밖에 다른 약물과의 상호 작용도 다양하기 때문에 복용 전 담당 의료진과의 충분한 상담이 필요합니다. 복용 중에도 혈액 검사와 소변검사, 간 초음파 검사 등을  주기적으로 받아야 합니다.

장기 요법 치료제

급성 발작이 바로 후두 부종으로 시작해 중증도가 높거나 증상이 자주 발생하는 환자는 장기요법 치료제를 고려해야 합니다. 장기요법 치료제는 급성 발작 빈도, 중증도, 삶의 질 등을 고려해서 투여 용량과 치료 주기 등이 정해집니다.

또한, 긴 시간 지속하는 치료인 만큼 환자의 높은 복약 순응도가 중요합니다. 즉, 의료진에게 처방 받은 대로 투여 용량과 투여 간격, 투여 기간을 지켜서 복용하는 것을 의미합니다. 당장에 큰 효과를 느끼기 어려운 예방요법 치료제는 복약 순응도가 낮아질 수 있습니다.

더불어 장기요법 치료제를 투여하며 최소 연 1회 급성 발작 빈도, 부작용 등을 평가해 투여 용량과 투여 간격, 투여 기간 등을 점검해야 합니다.

급성 발작 장기요법 치료제로 미국 FDA에서 승인된 혈장 유래 C1 억제제인 신라이즈와 헤가다가 있으며, 칼리크레인 억제제인 탁자이로와 올라데요가 있습니다. 신라이즈와 헤가다는 주 2회(3~4일에 1회) 환자의 특성에 맞게 계산된 용량을 정맥 주사로 투여합니다. 반면, 탁자이로는 2주 또는 4주 간격으로 투여하고, 올라데요는 경구로 복용합니다.

과거에는 다나졸, 스타노졸롤과 같은 남성 호르몬제도 사용되었으나, 장기 복용 시 부작용에 대한 우려로 최근에는 다른 약제의 사용을 권고하고 있습니다.

1. 혈장 유래 C1 억제제

헤가다Haegarda

헤가다는 미국 FDA에서 6세 이상 유전성 혈관부종 환자의 급성 발작 장기요법 치료제로 승인되었습니다. 헤가다는 정맥으로 주사하는 C1 억제제와 달리, 피하로 주사할 수 있어 비교적 편리합니다.

2. 칼리크레인 길항제

탁자이로Takhzyro

탁자이로는 미국 FDA에서 12세 이상 유전성 혈관부종 환자의 급성 발작 장기요법 치료제로 승인되었으며, 국내에서는 2021년 2월 26일 자로 비급여 약물로 승인되었습니다. 탁자이로는 12세 이상의 환자에게 2주 간격으로 피하 주사하며, 경과가 안정적일 경우 투여 간격을 4주로 늘릴 수 있습니다.

올라데요Orladeyo

올라데요는 미국 FDA에서 2020년 12월 4일, 12세 이상의 유전성 혈관부종 환자의 급성 발작 장기요법 치료제로 승인되었습니다. 기존 예방요법으로 사용되던 헤가다와 탁자이로가 정맥 주사로 투여해야 하는 것과 달리, 올라데요는 하루 한 번 경구로 복용합니다.

과거에는 항섬유소 용해제*가 장기요법 치료제로 사용되었으나, 최근 들어 C1 억제제나 칼리크레인 억제제, 남성 호르몬제보다 효과가 떨어지는 것으로 밝혀졌습니다. 따라서 항섬유소 용해제는 다른 치료제의 사용이 어려울 때 고려되며, 트라넥삼산Tranexamic acid이 대표적인 예입니다.

항섬유소 용해제 Antifibrinolytics 
혈액의 응고 작용을 돕는 치료제로, 과도한 출혈을 치료하거나 예방하는 데 사용됩니다. 부종을 유발하는 브래디키닌의 생성을 억제해 급성 발작을 예방하는 효과가 있습니다. 대표적인 부작용으로는 피로, 두통, 위 불편감, 오한, 몸살 등이 있습니다.

급성 발작의 단기 및 장기요법 치료제는 돌발적인 급성 발작을 100% 예방하기 어렵습니다. 따라서 예방요법을 진행하면서도 세심히 경과를 지켜봐야 하고, 급성 발작이 발생할 경우를 대비해 재조합 C1 억제제인 루코네스트Ruconest나 브래디키닌 B2 수용체 길항제인 피라지르Firazyr와 같은 급성 발작 1차 치료제가 준비되어야 합니다.

참고 문헌
  1. 1. Maurer, M., Magerl, M., Ansotegui, I. et al. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema – the 2017 revision and update. World Allergy Organ J 11, 5 (2018). published 2018. Accessed March 22, 2021.
    2. HOW CAN HAE BE TREATED?, HAE international
    3. Hereditary angioedema FDA-Approved treatment
    4. Timothy Craig, Paula Busse, et al. Long-term prophylaxis therapy in patients with hereditary angioedema with C1 inhibitor deficiency. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 2018, vol.121; p673-679.
    5. 남성 호르몬제, 지식백과 - 약학용어사전
    6. Tranexamic Acid, ANGIOEDEMA NEWS
    7. 탁자이로주Takhzyro, 의약품 상세정보, 약학정보원
    8. Drug Trials Snapshot: Orladeyo, FDA