폰 히펠-린다우 증후군이란?
Von Hippel-Lindau (VHL) 증후군은 여러 장기 시스템에 영향을 미치는 유전성 상염색체 우성 질환입니다. 이 질환은 낭종 및/또는 종양의 성장을 특징으로 합니다. 종양은 양성 또는 악성일 수 있습니다. VHL에서 가장 특징적인 종양 유형은 혈관모세포종으로, 새로 형성된 혈관으로 이루어진 양성 종양입니다. 혈관모세포종은 중추신경계(CNS)와 망막에서 발생하며, 운동 실조 및 시력 상실을 포함한 합병증을 유발할 수 있습니다. 낭종도 VHL의 매우 흔한 증상으로, 신장, 췌장 및 생식기에서 발생합니다. 신세포암(RCC) 및 췌장 신경내분비 종양도 VHL과 함께 나타납니다. 내이에서 발견되는 내림프낭 종양도 VHL 환자에서 볼 수 있습니다. 혈관종은 VHL 환자의 약 50%에서 발견되며 망막의 어느 부분에서나 발생할 수 있습니다. 이러한 혈관종은 혈청을 누출하여 섬유아교 밴드를 형성할 수 있으며, 이는 망막 박리 및 유리체 출혈을 초래할 수 있습니다. 그 결과 녹내장 및/또는 영구적인 시력 상실이 발생할 수 있습니다. VHL은 다음과 같이 분류될 수 있습니다: 유형 1 (크롬친화세포종 없음) 유형 2 (크롬친화세포종 있음). 유형 2는 다시 다음과 같이 분류됩니다: 유형 2A: 크롬친화세포종이 CNS 혈관모세포종과 함께 존재하지만 RCC는 없음. 유형 2B: 크롬친화세포종이 CNS 혈관모세포종 및 RCC와 함께 존재. 유형 2C: 크롬친화세포종이 혈관모세포종 또는 RCC 없이 존재.
폰 히펠-린다우 증후군의 원인
3번 염색체에 위치한 VHL 종양 억제 유전자의 돌연변이가 VHL을 유발합니다. 이러한 돌연변이는 VHL 단백질(pVHL)의 생산을 방해하거나 비정상적인 생산을 초래합니다. pVHL은 주로 세포 내 산소 조절을 담당하는 단백질인 저산소 유도 인자(HIF)의 분해를 담당합니다. 비정상적이거나 결핍된 pVHL은 HIF와 여러 하위 성장 인자의 억제되지 않은 상향 조절을 초래하여 VHL의 특징적인 낭종 및 고혈관성 종양의 형성을 유발합니다.
폰 히펠-린다우 증후군의 발생 빈도
VHL은 상염색체 우성으로 유전되며 높은 침투성을 가지고 있어 조기 발병 및 높은 빈도의 임상 증상을 초래합니다. 이는 가장 흔한 유전성 신장암 증후군입니다. VHL의 추정 유병률은 30,000명당 1명에서 50,000명당 1명으로, 미국에서는 6000명에서 7000명의 환자가 영향을 받습니다. 남성과 여성이 동일하게 영향을 받습니다. 평균 발병 연령은 26세이며, 유아기부터 70대까지의 연령 범위를 가지지만 대부분 18세에서 30세 사이에 발생합니다. 신장 낭종은 환자의 59%에서 63%에서 발생합니다. RCC는 25%에서 45%에서 발생합니다. CNS 혈관모세포종은 13%에서 72%에서 발생합니다. 망막 혈관모세포종은 45%에서 59%에서 발생합니다. 내림프낭 종양은 2%에서 11%에서 발생합니다. 췌장 병변은 17%에서 56%에서 발생하며, 크롬친화세포종은 0%에서 60%에서 발생합니다.
폰 히펠-린다우 증후군의 발생과 진행 과정
Von Hippel-Lindau는 3번 염색체에 위치한 von Hippel–Lindau 종양 억제 유전자의 상염색체 우성 돌연변이에 의해 발생하며, 이로 인해 비정상적인 pVHL이 생성됩니다. pVHL은 저산소증에 대한 세포 반응을 담당하는 HIF-1-alpha라는 단백질을 조절합니다. VHL 유전자의 돌연변이는 HIF-1-alpha 결합 부위에서 pVHL의 변화를 초래합니다. 그 결과, pVHL은 HIF-1-alpha에 효과적으로 결합하지 못하게 되며, 이는 여러 유전자의 전사와 적혈구 생성소, 혈관 내피 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자 B 및 포도당 흡수와 대사에 관여하는 다른 유전자들의 상향 조절을 초래합니다.
병력 및 신체검사
환자의 병력은 종양의 크기와 위치에 따라 다릅니다. VHL의 유전적 특성 때문에 가족력이 중요합니다. 중추신경계의 혈관모세포종은 두통, 구토, 감각 또는 운동 결핍, 운동 실조를 유발할 수 있습니다. 망막의 혈관모세포종, 즉 망막 혈관종은 시력 상실을 초래할 수 있습니다. 부신에 영향을 미치는 갈색세포종은 무증상일 수 있지만 두통, 공황 발작, 과도한 발한, 고혈압 등의 다양한 증상을 유발할 수 있습니다. 내이에서 발생하는 내림프낭 종양을 가진 VHL 환자는 이명, 현기증 또는 청력 상실을 호소할 수 있습니다. 신체검사 소견은 일반적으로 제한적이며, 진단은 주로 실험실 및 방사선학적 연구를 기반으로 합니다. 그러나 중추신경계 혈관모세포종의 경우 근육 약화, 감각 결핍, 운동 실조와 같은 신경학적 양성 소견을 보일 수 있습니다.
폰 히펠-린다우 증후군의 진단
분자 유전학 검사를 통해 pVHL의 이형성 병원성 변이를 확인하면 임상 및 방사선학적 소견이 불확실하더라도 VHL 진단이 확립됩니다. 여러 임상 기준이 진단을 확립할 수 있으며, 예를 들어 두 개 이상의 중추신경계 혈관모세포종, 하나의 중추신경계 혈관모세포종, VHL의 내장 증상, 또는 VHL의 가족력이 있는 경우 어떤 증상이라도 포함됩니다. 안저 검사를 통해 망막 혈관모세포종 및 망막 박리, 황반 부종, 백내장과 같은 관련 소견을 감지할 수 있습니다. 안압 측정을 통해 녹내장을 감지할 수 있습니다. 내림프낭 종양으로 인한 청력 상실을 평가하기 위해 청력 검사를 실시해야 합니다. 실험실 연구에는 갈색세포종 진단에 도움이 되는 혈청 및 소변 카테콜아민 검사가 포함됩니다. 영상 연구는 VHL 병변을 식별하는 데 중요한 역할을 합니다. 중추신경계 혈관모세포종은 뇌와 척수의 MRI에서 감지할 수 있습니다. 이들의 전형적인 모습은 벽 결절이 있는 낭성 병변입니다. 약 80%는 뇌에서, 20%는 척수에서 발생합니다. 신장 낭종은 초음파, MRI 또는 CT에서 감지할 수 있으며, 일반적으로 양측성, 다발성, 다양한 크기를 가집니다. 신장 종양 프로토콜을 사용한 CT는 일반적으로 양측성으로 발생하며 다발성 병변 및 고형 또는 낭성으로 나타날 수 있는 신장 세포암(RCC)에 선호되는 영상 도구입니다. CT 또는 MRI는 갈색세포종을 식별할 수 있습니다. 일반적으로 췌장 낭종 및 종양은 CT에서 감지됩니다. 췌장 낭종은 초음파에서도 시각화할 수 있습니다. 중이의 MR 및 CT를 통해 내림프낭 종양을 감지할 수 있습니다.
폰 히펠-린다우 증후군의 치료 및 관리
치료 / 관리 폰 히펠-린다우 증후군(Von Hippel-Lindau syndrome)의 치료는 병변의 위치와 크기, 질병의 범위에 따라 다릅니다. 중추신경계 혈관모세포종은 외과적으로 절제할 수 있습니다. 감마 나이프 수술은 작은 고형 종양이나 수술이 불가능한 부위에 유용할 수 있습니다. 혈관모세포종이 광범위한 경우, 이 종양의 높은 혈관성으로 인해 출혈 위험을 줄이기 위해 수술 전 색전술을 시행합니다. 망막 혈관종은 시력 손실을 방지하기 위해 보통 치료됩니다. 치료 옵션으로는 지혈, 제논, 레이저, 냉동응고, 외부 방사선 치료가 있습니다. 신세포암에 대한 최선의 치료 옵션은 조기 신절제술입니다. 작은 병변은 냉동절제술과 고주파 절제술로도 치료됩니다. 갈색세포종은 외과적으로 제거됩니다. 소아 환자의 경우 부분 부신절제술이 선택 치료법입니다. 종양 크기가 3cm 이상이거나 500일 이하의 두 배율을 보이거나 병리학적 유전 변이가 있는 경우 전이 위험이 높은 것으로 간주되는 췌장 신경내분비 종양은 외과적으로 제거해야 합니다. 내림프낭 종양은 청력 손실을 방지하기 위해 외과적으로 제거해야 합니다.
폰 히펠-린다우 증후군의 감별 진단
폰 히펠-린다우 증후군의 감별 진단에는 망막 혈관모세포종, 신세포암, 중추신경계 혈관모세포종, 갈색세포종, 췌장 종양, 내림프낭 종양을 포함한 모든 유형의 폰 히펠-린다우 증후군 관련 종양이 포함됩니다.
폰 히펠-린다우 증후군의 예후
많은 폰 히펠-린다우 증후군 환자들이 신세포암을 발병하기 때문에 기대 수명이 줄어듭니다. 이환율은 관련된 장기의 수에 따라 다릅니다. 중추신경계 혈관모세포종의 존재도 이환율에 영향을 미칩니다. 병변은 종종 확장되어 신경학적 손상을 초래합니다. 망막 질환은 백내장, 녹내장, 망막 박리, 황반 삼출, 유리체 출혈과 관련될 수 있습니다. 내림프낭 종양은 종종 양측성으로 이명, 청력 손실, 안면 약화를 유발합니다. 폰 히펠-린다우 증후군 환자는 갈색세포종을 발병할 위험도 있습니다. 췌장 낭성 병변은 드물게 증상을 일으키며 악성으로 변하지 않습니다. 전반적으로, 이러한 환자들의 삶의 질은 좋지 않습니다.
폰 히펠-린다우 증후군의 합병증
치료하지 않으면 폰 히펠-린다우 증후군 환자는 실명 및/또는 영구적인 뇌 손상을 입을 수 있습니다. 사망은 보통 뇌종양이나 신장암의 합병증으로 인해 발생합니다.
치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드
폰 히펠-린다우 증후군 환자의 관리는 최적의 성과를 위해 다학제 의료 팀에 의해 수행됩니다. 이 팀은 임상의(간호사 및 의사 보조 포함), 전문의, 종양 전문 간호사 및 약사 등이 포함되며, 모두 협력하고 소통하여 최상의 환자 결과를 도출합니다. [레벨 5] 이 환자들은 평생 모니터링이 필요합니다. 가족 구성원들은 신경학적 결손, 청력 및 시력 상실, 신장 손상을 포함한 합병증을 최소화하는 데 도움이 되는 감시와 검진이 필요합니다. 알려진 폰 히펠-린다우 증후군 증후군, 알려진 폰 히펠-린다우 증후군 유전자 돌연변이, 또는 폰 히펠-린다우 증후군 환자의 직계 가족의 경우, 시력 및 청력 문제, 신경학적 증상, 혈압 모니터링을 위해 1세부터 매년 평가를 권장합니다. 16세부터는 CNS 병변을 검사하기 위해 2년마다 뇌와 전체 척추의 MRI를 권장합니다. 16세부터는 내장 병변을 검사하기 위해 1~2년마다 복부 초음파 또는 MRI를 권장합니다. 5세부터는 연간 혈액 또는 소변 분획 메타네프린 검사를 통해 크롬친화세포종을 검사합니다. 내림프낭 종양의 경우, 증상이 있는 환자에게 MRI를 권장합니다. 5세부터 2~3년마다 청력 평가를 통해 초기 청력 결손을 감지할 수 있습니다. 위험에 처한 개인에게는 진단을 확인하고 병원성 변이가 없는 개인에게는 검진 검사를 방지하기 위해 유전 상담 및 검사를 제공해야 합니다. 대부분의 폰 히펠-린다우 증후군 환자의 예후는 불확실하며, 이 환자들의 삶의 질은 좋지 않습니다.