펠리제우스-메르츠바하병이란?

펠리제우스-메르츠바하병(Pelizaeus-Merzbacher disease)은 중추신경계의 탈수초성 질환으로, 저수초성 백질이영양증 그룹에 속합니다. 이 질환은 독일의 의사 프리드리히 펠리자우스와 독일의 병리학자 루드비히 메르츠바허를 기리기 위해 명명되었습니다. 펠리자우스는 1885년에 안구진탕, 경직성 마비, 운동실조, 발달 지연을 가진 여러 남성 가족 구성원을 발견하면서 펠리제우스-메르츠바하병을 발견했습니다. 25년 후, 메르츠바허는 펠리제우스-메르츠바하병의 유전 방식이 X 연관 열성임을 증명했습니다. 펠리제우스-메르츠바하병은 프로테올리피드 단백질 1 (PLP1) 유전자 수준에서 여러 유형의 돌연변이로 인해 발생하며, 심각도에 따라 다양한 임상 양상을 보입니다. 다양한 돌연변이로 인해 발생하는 펠리제우스-메르츠바하병의 여러 형태는 가장 심각한 형태인 선천형과 가장 경미한 형태인 경직성 하반신 마비 2형 (SPG2) 사이의 임상 스펙트럼에 존재하며, 고전형은 그 중간에 위치합니다. SPG2는 복합형과 순수형으로 추가 분류되며, 이에 대한 자세한 내용은 리뷰를 통해 설명될 것입니다. PLP-1 결핍 증후군은 말초 신경계 탈수초화를 유발하는 돌연변이로 인해 전형적인 펠리제우스-메르츠바하병과는 다른 별개의 질환으로 설명됩니다. 펠리제우스-메르츠바하병 외에도 여러 유형의 저수초성 백질이영양증 (HLD)이 있기 때문에, 펠리제우스-메르츠바하병은 HLD1형으로 분류되어 유사한 임상 양상을 보일 수 있는 다른 질환들과 구별됩니다. 또 다른 질환인 펠리제우스-메르츠바하병-유사 질환 (PMLD)은 HLD2형으로 분류됩니다. 이는 다른 유전자 GJC2 수준에서의 돌연변이로 인해 펠리제우스-메르츠바하병과는 별개의 질환으로 설명됩니다. 이 리뷰는 펠리제우스-메르츠바하병에 대해 조명할 것이지만, 임상 양상의 유사성으로 인해 구별되는 점들도 언급될 것입니다.

펠리제우스-메르츠바하병의 원인

펠리제우스-메르츠바하병은 X 연관 열성 질환으로, X 염색체의 긴 팔 (Xq22)에 위치한 PLP1 유전자 수준에서의 돌연변이로 인해 발생합니다. 돌연변이는 중복, 미스센스, 결실 등 다양한 유형이 있을 수 있으며, 이에 대한 자세한 내용과 임상적 영향은 병태생리학 섹션에서 설명될 것입니다. 일반적으로 이러한 돌연변이는 수초 생산의 감소 또는 결여를 초래합니다.

펠리제우스-메르츠바하병의 발생 빈도

펠리제우스-메르츠바하병의 발생률은 다른 백질이영양증에 비해 상대적으로 드문 상태입니다. 전 세계 발생률은 90,000명당 1명에서 750,000명당 1명 사이입니다. 미국에서는 발생률이 더 높아 남성 출생아 100,000명당 1.9명입니다. 펠리제우스-메르츠바하병은 X 연관 열성 질환이므로 주로 남성에게 영향을 미칩니다. 여성은 보인자일 수 있으며, 이형접합 여성은 신경학적 증상을 나타내지 않습니다. 그러나 남성들이 경미한 형태의 펠리제우스-메르츠바하병, SPG2를 보이는 가족에서는 일부 여성들이 성인이 되었을 때 펠리제우스-메르츠바하병의 증상을 나타내는 경향이 있습니다.

펠리제우스-메르츠바하병의 발생과 진행 과정

PLP1은 이황화 결합으로 접혀 있는 막 단백질입니다. PLP1의 점 돌연변이는 단백질의 오접힘을 초래하여 골지체를 통한 수송을 방해합니다. 그 결과, 단백질은 소포체(ER) 내에 축적됩니다. 이는 기능성 단백질의 감소와 희소돌기아교세포에 대한 독성을 초래하여 미엘린 합성을 감소시킵니다. 반면, 잘린 유전자 사본을 생성하는 null 돌연변이를 가진 환자는 ER에 축적되지 않습니다. 희소돌기아교세포에 대한 독성은 현저히 적으며, 따라서 PLP1 null 돌연변이를 가진 환자는 경미한 표현형을 보입니다. PLP1의 중복 돌연변이는 PLP1과 그 동반 단백질인 DM 20의 과발현을 초래합니다. 이는 미엘린 형성의 부재 또는 감소와 희소돌기아교세포 기능 장애를 초래하여 고전적인 PMD 표현형을 나타냅니다. 미스센스 돌연변이는 희소돌기아교세포의 세포자멸사와 축삭 손상을 초래하여 connatal PMD를 초래하며, 이는 이 표현형의 심각성을 설명합니다. 결실 또는 null 돌연변이는 SPG2 및 PLP-1 null 증후군과 같은 경미한 표현형을 초래합니다. 여기서 희소돌기아교세포는 경미하게 감소된 미엘린 합성과 축삭 손상으로 생존합니다.

병력 및 신체검사

앞서 언급한 바와 같이, 다양한 Pelizaeus-Merzbacher 질환 형태는 다양한 심각도의 임상 스펙트럼에 걸쳐 있습니다. 그러나 모든 형태에서 발견되는 일반적인 임상 특징으로는 안구진탕, 발달 지연, 경직이 있습니다. 콜롬비아에서 6개월에서 16세 사이의 PMD 남성 환자를 대상으로 한 사례 연구에 따르면, 57%가 수평 안구진탕을, 43%가 회전 안구진탕을 보였습니다. 또한, 71.4%가 소뇌 징후를, 85.7%가 경직을 보였습니다. 다음 줄에서는 각 PMD 형태의 임상 특징을 자세히 설명합니다. Seitelberger는 PMD 형태를 심각한 스펙트럼의 끝에서 세 가지 유형으로 분류했으며, 유형 I 또는 connatal 형태가 가장 심각하고 유형 III 또는 고전적인 형태가 상대적으로 가장 경미합니다. 유형 II 또는 전이형은 다른 두 유형 사이에 위치합니다. connatal 및 고전적인 PMD는 모두 진동과 초기 저긴장증을 나타내며, 이는 나중에 경직으로 변합니다. 또한, 두 유형의 환자는 운동 실조증과 안구진탕을 보이며, 이는 수평 또는 수직으로 빠르고 불규칙한 진동을 보일 수 있습니다. 고전적인 PMD를 가진 환자는 약 1세에 질병을 나타내며, 결국 경직이 되지만 부분적으로 보행할 수 있는 능력을 유지하며, 인지 기능은 손상되었지만 어느 정도 보존되어 말하기를 할 수 있습니다. 반면, connatal 환자는 태어날 때부터 질병을 나타내며, 보행이나 말하기를 할 수 없고 인지 기능이 심각하게 손상됩니다. 이들은 또한 후두 협착과 인두 약화를 나타내며, 일부는 어린 나이에 이로 인해 사망합니다. 적절한 관리가 이루어지면 생존은 세 번째 10년까지 연장될 수 있습니다. 체코 공화국의 사례 보고서에 따르면, connatal PMD를 가진 소년이 호흡 부전으로 13세에 사망했습니다. 고전적인 PMD를 가진 환자는 무도병을 나타낼 수 있으며 최대 70년까지 생존할 수 있습니다. PMD의 경미한 스펙트럼의 끝으로 가면, 경직성 하반신 마비 유형 2(SPG2)는 위에서 설명한 유형 I, II, III PMD보다 나중에 나타납니다. 이는 복잡한 형태와 단순한 형태 또는 순수한 형태로 분류됩니다. 복잡한 SPG2는 방광 경직, 운동 실조증, 경직성 하반신 마비, 안구진탕, 어느 정도의 인지 장애를 포함한 자율 신경 장애를 나타냅니다. 이는 초기 미엘린화 구조의 저미엘린화(HEMS)와 관련이 있습니다. 반면, 단순한 SPG2는 방광 경직과 경직성 하반신 마비를 나타냅니다. 두 유형의 SPG2 환자는 정상적인 기대 수명을 가지고 있습니다. PLP1 null 증후군은 다른 PMD 질환과 구별되는 말초 신경병증이라는 독특한 특징을 나타냅니다. 환자는 정상적인 기대 수명을 가지고 있으며 경미한 경직성 하반신 마비와 인지 장애를 가집니다. 시간이 지남에 따라 이들의 운동 기능은 계속해서 감소합니다.

펠리제우스-메르츠바하병의 진단

Pelizaeus-Merzbacher 질환의 진단을 지원하는 데 있어 영상 검사는 매우 중요합니다. 저미엘린화 질환인 PMD의 미엘린 형성에 대한 해로운 영향은 컴퓨터 단층촬영(CT)과 자기공명영상(MRI)으로 확인할 수 있으며, MRI가 더 정확합니다. CT는 백질의 감쇠와 다른 백질이영양증과 유사한 진행성 위축을 보여줍니다. MRI는 중요한 저미엘린화를 보여주며, connatal과 SPG2 형태의 PMD를 구별할 수 있습니다. 일반적으로, 미엘린 성숙은 T1 MRI 신호의 증가와 T2 신호의 감소로 나타납니다. 그러나 PMD 환자에서는 성숙이 실패하여 T2에서 고강도가 나타납니다. 고강도는 connatal PMD 환자에서는 확산적으로 나타나고, SPG2 환자에서는 내부 캡슐의 후방 다리, 시각 방사선, 코로나 라디아타를 포함한 뇌의 다양한 영역에서 패치 형태로 나타납니다. connatal PMD 환자는 또한 소뇌 형성 부전을 가질 수 있습니다. Sumida 등은 19명의 환자를 대상으로 한 코호트 연구에 따르면, T2 고강도의 확산적 특성이 PMD의 심각성과 상관관계가 있다고 보고했습니다. 브라질의 사례 보고서에 따르면, PMD의 임상 특징을 나타내는 환자에서 MRI가 교뇌 탈수초화를 보여준다면, 다른 진단을 고려해야 합니다: Pelizaeus-Merzbacher 유사 질환(PMLD). PMLD는 PMD와 유사한 질환이지만 다른 병인을 가지고 있으며, 이는 감별 진단 섹션에서 설명될 것입니다. 분자 분석은 PMD 진단을 확인하는 데 있어 주요 방법입니다. 여기에는 형광 제자리 하이브리드화(FISH) 및 다중 연결 의존 프로브 증폭(MLPA) 방법과 염색체 마이크로어레이 검사가 포함되며, 후자가 중복 돌연변이와 그 범위를 감지하는 데 가장 효율적입니다. 폴란드에서 68명의 환자를 대상으로 한 분자 분석 연구에 따르면, PLP1 유전자와 그 동반 단백질 DM20의 생산 증가를 초래하는 중복이 발견되었으며, PLP1 합성의 조기 종료를 초래하는 다른 미스센스 및 넌센스 돌연변이도 발견되었습니다. 일본의 최근 연구는 PLP1 돌연변이를 감지하는 데 있어 드롭릿-디지털 중합효소 연쇄 반응(dd-PCR)의 효능을 입증했으며, 이를 기존 방법의 대안으로 일상적인 임상 실습에서 사용할 수 있다고 제안했습니다. 마지막으로, 신경생리학은 PMD 진단을 지원하는 데 있어 작은 역할을 합니다. 뇌 청각 유발 반응 및 체성 감각 유발 전위는 PMD에서 비정상적이며, PLP1 null 증후군의 경우 말초 신경병증의 증거를 보여주는 신경 전도 연구도 포함됩니다.

펠리제우스-메르츠바하병의 치료 및 관리

치료 / 관리 펠리제우스-메르츠바하병에 대한 확실한 치료법은 없으며, 주로 증상 완화와 완화 치료에 중점을 둡니다. 그러나 PMD의 분자 기전을 목표로 하는 치료법을 조사하는 연구가 진행 중입니다. 선천성 PMD 환자는 항간질제(AED)에 반응하는 발작을 겪습니다. 현재 PMD로 인한 발작을 치료하기 위해 특별히 사용되는 AED는 없습니다. 경직은 PMD의 주요 증상이며, 바클로펜, 티자니딘 또는 디아제팜과 같은 중추 작용 골격근 이완제가 효과적입니다. 일부 PMD 환자가 겪는 인두 약화로 인해 위루술을 시행하고 경장 영양을 시작합니다. 많은 PMD 환자는 척추 측만증을 경험하며, 이는 물리 치료 및/또는 수술이 필요합니다. 일부 약물에 대한 연구는 PMD의 분자적 원인을 목표로 하는 유망한 결과를 보였습니다. 그러나 이들은 주로 유전자 변형된 쥐(변이된 PLP1)에서 테스트되었으며 인간에서는 테스트되지 않았습니다. 프로게스테론 수용체 길항제인 로나프리산은 돌연변이에 의해 발생한 PLP1 과발현을 감소시켜 수초화를 증가시킵니다. Epplen 등은 강황 추출물인 커큐민이 PLP1 과발현 쥐에서 운동 개선과 희소돌기아교세포 손실 감소와 관련이 있다고 보고했습니다. 이는 축삭 생존을 촉진하고 PMD에서 발생하는 염증 과정을 줄이는 항산화 효과를 발휘합니다. 식이 변화도 질병의 병태생리에 영향을 미칠 수 있습니다. Rudolphi 등이 수행한 연구에 따르면 콜레스테롤이 풍부한 식단은 희소돌기아교세포의 수명을 연장하고 축삭 직경을 증가시킬 수 있습니다. Stumpf 등은 지방이 많고 탄수화물이 적은 케톤 생성 식단이 희소돌기아교세포를 복원할 수 있으며, 따라서 PLP1 과발현 돌연변이 쥐에서 중추신경계 수초화를 증가시킨다고 입증했습니다. 이 식단으로 인해 생성된 케톤체는 혈뇌장벽을 쉽게 통과하여 중추신경계 지질 합성의 빌딩 블록을 제공합니다.

펠리제우스-메르츠바하병의 감별 진단

펠리제우스-메르츠바하병은 임상 소견이 겹치는 백질이영양증에 속합니다. 따라서 PMD 진단을 확정하기 전에 대부분의 백질이영양증을 고려하고 배제해야 합니다. 일반적으로 모든 백질이영양증은 운동 및 인지 기능을 포함한 진행성 신경학적 저하를 나타냅니다. 이들은 대사성 이상(예: 메타크로마틱 백질이영양증), 퍼옥시좀 결함(예: 부신백질이영양증), 미토콘드리아 질환, 수초 합성 장애(예: PMD 및 PMLD)로 분류될 수 있습니다. 백질이영양증은 유전 방식, 유전적 기초 및 임상적 표현에서 다릅니다. PMD와 상당히 유사한 PMLD를 자세히 설명하는 것이 중요합니다. 처음에는 PMD로 생각되었던 PMLD는 GJC2 유전자 수준의 돌연변이로 인해 발생합니다. 이는 상염색체 열성 질환이므로 성별에 관계없이 영향을 받을 수 있습니다. 또한, PMD와 PMLD 모두 MRI에서 저수초화를 나타내지만, 특히 교뇌의 뇌간 침범은 PMLD에서 더 자주 관찰됩니다. PMD 질환 스펙트럼의 경미한 측면에는 위에서 논의한 SPG2가 포함됩니다. 따라서 경직성 하반신 마비 목록을 감별 진단으로 고려해야 합니다. Finsterer 등의 임상 리뷰에 따르면 52가지 유형의 SPG가 있습니다. 모든 SPG는 경직과 여러 다른 중복 특징을 나타냅니다. 그러나 각각은 독특한 특징을 가지고 있습니다. 예를 들어, SPG1 또는 MASA 증후군은 정신 지체, 수두증 및 실어증을 나타내며 L1CAM 유전자 수준의 돌연변이로 인해 발생합니다. PMD의 하위 유형인 SPG2는 PLP1 유전자 수준의 돌연변이를 나타내는 분자 분석을 통해 다른 SPG와 구별됩니다.

펠리제우스-메르츠바하병의 예후

펠리제우스-메르츠바하병 질환 환자의 예후는 스펙트럼에 따라 다릅니다. 선천성 형태의 환자는 일반적으로 어린 시절까지 생존합니다. 일부는 호흡기 합병증으로 매우 일찍 사망합니다. 적절한 관리는 그들의 생명을 30대까지 연장할 수 있습니다. 고전적 PMD 환자는 70대까지 더 오래 생존합니다. 반면, 스펙트럼의 경미한 끝에 있는 환자(SPG2 및 null 증후군)는 거의 정상적인 기대 수명을 가집니다.

펠리제우스-메르츠바하병의 합병증

Pelizaeus-Merzbacher 병을 가진 환자, 특히 심각한 유형의 환자들은 이환율과 사망률을 증가시키는 상당한 수의 합병증을 가지고 있습니다. Golomb 등 연구에 따르면, PMD 증상을 가진 약 11명의 환자에서 태변 흡입 및 기흉과 같은 출생 전후 합병증이 발생하여 10개월 나이에 기관절개술과 압박 기계 형태의 재활이 필요했습니다. 또한, 위루술이 필요한 먹이기 문제도 있었습니다. 다른 합병증으로는 척추측만증과 멜라토닌에 반응하는 수면 장애가 있습니다. PMD 환자에 대한 조기 개입은 합병증과 추가적인 신경학적 악화를 예방할 수 있습니다. Jang 등 연구에 따르면, 한 환자가 균형과 발달 지연을 개선하기 위해 신경 발달 훈련을 받았습니다. 결과는 유망했으며, 아이의 운동 기능이 향상되었습니다. 이는 장기적으로 합병증을 예방하기 위한 훈련의 중요성을 강조합니다.

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

Pelizaeus-Merzbacher 병이 다면적인 질환이라는 점을 고려할 때, PMD 환자에게 최상의 치료를 제공하기 위해 다양한 전문 팀 구성원의 협력이 필요합니다. 여기에는 PMD의 주요 표적인 중추신경계를 다루는 신경과 전문의, PMD 환자에서 발생할 수 있는 천명과 호흡 곤란을 다루는 폐과 전문의, 인두 약화로 인한 먹이기 어려움을 다루는 소화기과 전문의, 수축과 척추측만증의 경우 호흡을 완화하는 물리치료사, PMD를 가진 가족을 상담하는 유전학자가 포함됩니다. PMD에 대한 치료 옵션은 조사 중입니다. Gruenenfelder 등 연구는 PMD에서 줄기세포 이식의 역할을 탐구합니다. 이 연구는 PLP1에서 중복 돌연변이를 가진 유전적으로 변형된 쥐를 사용했으며, 신경 줄기세포의 주사가 미엘린 생산을 회복하고 축삭을 보호할 가능성이 있음을 결론지었습니다. Wishnew 등 연구에 따르면 제대혈 이식(UCBT)은 PMD 환자 치료에 유익한 것으로 나타났습니다. 보고서에서 PMD 진단을 받은 두 명의 어린 소년이 잠재적 치료로서 UCBT 상담에 회부되었습니다. UCBT의 결과는 유망했으며, 1년 및 7년 추적 관찰에서 두 소년의 MRI는 미엘린화를 보여주었습니다. 소년들은 인지 능력의 현저한 향상과 운동 기술의 약간의 개선을 보였습니다. Gupta 등 임상 시험은 PMD 환자 2명에게 신경 줄기세포의 뇌내 주사의 좋은 결과를 보여주었습니다. 결과는 재미엘린화와 일치했습니다. 첫 번째 환자는 신경학적 개선은 없었지만, 지속적인 양압 지원이 개선되었습니다(심각한 PMD 환자는 천명을 겪습니다). 두 번째 환자는 몸통 지지, 보행, 언어에서 개선을 보였습니다. 잠재적 치료 외에도, Cloake 등 최근 연구는 PLP1 돌연변이가 다발성 경화증(MS) 환자의 병리 생리학과 관련이 있을 수 있음을 보여줍니다. 42명의 여성 MS 환자의 유전자를 시퀀싱한 결과, PLP1 돌연변이가 발견되었습니다. 이는 미엘린 생산 유전자가 MS 병리학에 기여할 수 있음을 결론지으며, 돌연변이로 인해 발생하는 희소돌기아교세포의 파괴를 초래합니다.