개요

관절구축(arthrogryposis), 신 세뇨관 기능이상(renal tubular dysfunction), 담즙 정체(cholestasis)를 3대 증상으로 나타내는 ARC 증후군은 상염색체 열성으로 유전되는 드문 질환이다. 그 외에도 뇌 교량 형성 부전, 간비대, 성장 부진, 선천성 심기형 등 다른 증상들도 있을 수 있다. 1,000,000명당 1명 발생하는 매우 드문 질환으로 대부분 1세 이전에 사망하며, 특별한 치료 방법이 없기 때문에 가계 분석이나 유전자 검사를 통한 조기 진단이 필요하다.

원인

A현재까지 알려진 ARC 증후군은을 일으키는 유전자는 2가지 다.               

ARC 증후군1 (80%): VPS33B 유전자 (염색체 15번 장완(15q26.1)에 위치)

ARC 증후군2: VIPAS39 유전자 (염색체 12번 장완 (14q24.3)에 위치)

증상

신생아기부터 관절구축, 신 세뇨관 이상, 담즙정체에 의한 황달을 나타낸다. 출생 시 몸무게가 적고, 양수과소증이 동반된다. 관절구축은 신경병에 의해 이차적으로 발생하지만 심한 정도는 태아의 자세와 양수과소증의 정도에 따라 달라진다.

근 긴장이 저하되어 늘어져 있으며 손목, 무릎, 엉덩이 관절 등의 굴곡 구축, 내반족(club foot)이나 고관절 탈구가 종종 관찰된다. 신 세뇨관 이상에 의해 아미노산, 인산, 포도당, 중탄산염 등이 소변으로 빠져나가 근위 신 세뇨관 산증, 신성 요붕증(diabetes insipidus)이 생길 수 있다. 다낭성 이형성, 신석회화, 간질성 신염 등 다양한 신장이상이 동반될 수 있다. 담도의 저형성과 담즙 정체에 의해 황달, 간염이 생기고, 드물게는 간 부전이 생긴다. 담즙 정체에도 불구하고, 담 세관의 gamma GT 결핍 때문에 낮은 혈중 gamma GT치를 보인다. 세 가지 기본적 증상이 모든 환자에게서 나타나는 것은 아니며 그 중중도도 다양하다. 음식물의 위장관 흡수가 잘 되지 않아 모든 환자에서 심한 성장부진을 보인다.

 일부에서 비늘증(ichthyosis; 피부장벽을 구성하는 층판체(lamellar body)의 분비장애로, 수분소실에 의해 건조증이 발생), 경한 안면 이형성증(dysmorphism), 뇌량(corpus callosum) 무형성, 반복되는 감염으로 인한 대사성 산증, 난청 등이 관찰된다. 10%에서 이차성 심방 중격 결손 같은 심장 기형이 동반되며, 거대 혈소판 등의 혈소판 기능 이상으로 인해 심한 출혈이 발생할 수 있다. 낮은 변형 귀, 높은 구개궁, 근위쪽에 부착된 엄지손가락, 잠복 고환 등을 포함한 얼굴 이형성 등도 같이 동반될 수 있다.

진단

관절구축(굽음증), 신 세뇨관 기능이상과 담즙정체를 보이는 환아에서 임상적으로 진단할 수 있으며 유전자 검사로 확진한다. 담즙정체에 의해  직접 빌리루빈이 상승되고 간효소가 상승되나 gamma GT는 낮아져 있는 것이 특징이다. 간 생검에서 간세포가 거대 다핵 세포로 변형되고,담도는 거의 없으며, lipofuscin 침착이 보인다. CEA나 CD13 항원을 이용한 면역염색에서 담 세관(bile canaliculi)이 염색되지 않는다. 신장 초음파와 생검에서 신장의 피질과 수질의 분화가 잘 되어 있지 않고, 칼슘 침착, 세뇨관의 위축이 발견된다.

혈소판 수와 형태가 정상이더라도 혈소판 기능이상에 의해 생명을 위협하는 출혈을 야기할 수 있으므로, 생검보다는 유전자 진단을 하는 것이 안전하다.  

치료

특별한 치료방법은 없고, 사망률이 높은 질환이다.

신세뇨관 기능부전으로 지속적인 전해질 보충과 산증 교정 치료가 필요하며, 급성신부전의 경우 복막투석을 실시할 수 있다. 증상의 완화를 목표로 하는 대증요법과 각종 부작용과 합병증을 조절하고 완화시키기 위해 지지요법을 시도할 수 있다.

ARC 증후군 환자들은 Fanconi 증후군과 연하곤란, 위식도 역류로 인한 심각한 성장부진, 잦은 패혈증이나 폐렴으로 인해 대부분 영아기를 넘기지 못하고 사망한다.

참고문헌

1. Gissen P, Tee L, Johnson CA, Genin E, Caliebe A, Chitayat D, et al. Clinical and molecular genetic features of ARC syndrome. Hum Genet 2006;120:396-409.
2. Choi HJ, Lee MW, Choi JH, Moon KC, and Koh JK. Ichthyosis associated with ARC syndrome: ARC syndrome is one of the differential diagnoses of ichthyosis. Pediatr Dermatol 2005;22:539-42.
3. Gissen P, Johnson CA, Morgan NV, Stapelbroek JM, Forshew T, Cooper WN, et al. Mutations in VPS33B, encoding a regulator of SNARE-dependent membrane fusion, cause arthrogryposis-renal dysfunction-cholestasis(ARC) syndrome. Nat Genet 2004;36:400-4.
4. Bull LN, Mahmoodi V, Baker AJ, Jones R, Strautnieks S, and Thompsom RJ. VPS33B mutation with ichthyosis, cholestasis, and renal dysfunction but without arthrogryposis: incomplete ARC syndrome phenotype. J pediatr 2006;148:269-71.
5. Jae Sung Ko and Jeong Kee Seo. The etiologies of neonatal cholestasis. Korean J Pediatr 2007;50:835-840
6. Jang JY, Kim KM, Kim GH, Yu E, Lee JJ, Park YS, Yoo HW. Clinical characteristics and VPS33B mutations in patients with ARC syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009;Mar:48(3):348-54.
7. Cullinane, A. R., Straatman-Iwanowska, A., Zaucker, A., Wakabayashi, Y., Bruce, C. K., Luo, G., Rahman, F., Gurakan, F., Utine, E., Ozkan, T. B., Denecke, J., Vukovic, J., and 13 others. Mutations in VIPAR cause an arthrogryposis, renal dysfunction and cholestasis syndrome phenotype with defects in epithelial polarization. Nature Genet. 2010;Apr:42(4):303-312.
8. Lee SM, Kim JH, Lee JS, Han SJ. Clinical Characteristics of Arthrogryposis, Renal Tubular Dysfunction, Cholestasis(ARC) Syndrome in Korea. J Korean Soc Pediatr Nephrol. 2005;Oct;9(2):222-230. Korean.